孟玲玲　邸玉鵬　杜樂輝　蔡博寧　劉曉亮　王金媛　解傳濱　馬 林　馮林春　李 玉　曲寶林*

隨著影像診斷技術(shù)的進(jìn)步及人們健康意識的提高，早期肺癌的檢出率逐年升高，早期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)約占所有NSCLC的30%左右，手術(shù)仍然是標(biāo)準(zhǔn)治療手段，局控率可達(dá)90%，5年總生存率(overall survival，OS)可達(dá)50%～70%[1-2]。但對于不接受手術(shù)治療或因醫(yī)學(xué)原因不能耐受手術(shù)治療的患者，立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)則顯示出良好的治療效果，完全緩解率可達(dá)33%～61%，局部控制率可達(dá)85%～98%，3年OS可達(dá)48%～65%[3-5]。對于常常合并多種基礎(chǔ)內(nèi)科疾病的老年人，放射治療則發(fā)揮著更為重要的作用。

既往有關(guān)早期NSCLC的SBRT研究納入人群并無界定年齡，鮮有分析患者治療前后生活質(zhì)量(quality of life，QOL)的變化，相關(guān)文獻(xiàn)亦少提及。老年人常伴有多種基礎(chǔ)內(nèi)科疾病，而老年肺癌患者的治療效果與治療后生活質(zhì)量同樣重要[6-7]。本研究回顧性分析接受SBRT的老年早期周圍型NSCLC患者的臨床資料，將療效和生活質(zhì)量加以分析，為老年早期肺癌患者的治療提供臨床依據(jù)。

1　資料與方法

1.1　一般資料

回顧性分析2011年10月至2015年6月在解放軍總醫(yī)院接受SBRT的43例70歲以上老年早期周圍型NSCLC患者，其中男性34例，女性9例；年齡70～90歲，平均年齡(79±8)歲；按照腫瘤、淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(tumor node metastasis，TNM)分期標(biāo)準(zhǔn)為I期31例，Ⅱ期12例。

1.2　納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)性肺部腫瘤≤7 cm；②經(jīng)外科會診無手術(shù)適應(yīng)癥或拒絕手術(shù)的患者；③常規(guī)行全身檢查以除外區(qū)域淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；④體力卡氏評分(Karnofsky performance status，KPS)≥50分；⑤預(yù)期生存期＞3個月；⑥愿意接受問卷調(diào)查。

(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重心肺疾病不能耐受放射治療患者；②既往精神病史患者；③既往接受抗焦慮或抑郁治療患者；④不愿意接受問卷調(diào)查或不能理解問卷條目內(nèi)容患者。

1.3　治療方法

所有患者均接受射波刀治療，在治療時采用金標(biāo)加呼吸同步追蹤技術(shù)(Xsight-Fiducial+Synchrony)、椎體追蹤技術(shù)(Xsight-Spine)或肺追蹤技術(shù)(Xsight-Lung)，其中Synchrony需要在定位前1周在CT引導(dǎo)下將1～2枚金標(biāo)植入腫瘤內(nèi)或周邊：腫瘤＜2 cm時金標(biāo)植在腫瘤旁＜2 cm范圍內(nèi)；腫瘤≥2 cm時金標(biāo)植入腫瘤內(nèi)或腫瘤旁＜2 cm范圍內(nèi)。采用Synchrony追蹤的患者，計劃靶區(qū)(planning target volume，PTV)為大體腫瘤體積(gross tumor volume，GTV)在X軸、Y軸及Z軸方向各外擴(kuò)5 mm；采用Xsight-Spine或Xsight-lung追蹤的患者，若腫瘤位于上肺或中肺，PTV為GTV在Y軸外擴(kuò)6 mm，若腫瘤位于下肺，PTV為GTV在Y軸外擴(kuò)8～10 mm，在X軸及Z軸方向均各外擴(kuò)5 mm。同時勾畫出雙肺、氣管、脊髓及食管等鄰近危及器官(organs at risk，OAR)，腫瘤鄰近胸壁者勾畫相鄰胸壁范圍，OAR劑量限制參照美國腫瘤放射治療協(xié)助組織(Radiation Therapy Oncoclogy Group，RTOG)0236標(biāo)準(zhǔn)[8]。處方劑量為54～64 Gy，分為3～7次給予，1次/d，5次/周。生物等效劑量(biologically effective dose，BED)均＞100 cGy。

1.4　問卷調(diào)查

應(yīng)用歐洲癌癥研究與治療組織(European Organisation for Research and Treatment of Cancer，EORTC)開發(fā)的QLQ-LC13量表對患者進(jìn)行問卷調(diào)查，包括生活質(zhì)量核心量表EORTC QLQ-C30和腫瘤特異模塊量表EORTC QLQ-LC13[9]。其中，EORTC QLQ-C30量表共30個條目，包括1個整體生存質(zhì)量領(lǐng)域，5個功能領(lǐng)域(生理功能、角色功能、情緒功能、認(rèn)知功能和社會功能)，3個癥狀領(lǐng)域(疲乏感、惡心嘔吐和疼痛)，6個單一癥狀條目(氣促、睡眠困難、食欲下降、便秘、腹瀉和經(jīng)濟(jì)困難)。功能領(lǐng)域和總體健康狀況得分(標(biāo)化分)越高表明功能狀況和生存質(zhì)量越好，癥狀領(lǐng)域得分越高表明癥狀或問題越多。EORTC QLQ-LC13包括13個單一癥狀條目(咳嗽、咳血、休息時氣短、散步時氣短、爬樓時氣短、口腔潰瘍、吞咽困難、周圍神經(jīng)炎、脫發(fā)、胸痛、手臂或肩膀疼、其他部位疼以及服用止痛藥)。問卷調(diào)查采取自填方式或問答方式，分別于放射治療前和放射治療后1個月進(jìn)行。

1.5　評價指標(biāo)

放射治療結(jié)束后1個月進(jìn)行第1次復(fù)查隨訪，第1年每3個月復(fù)查一次，以后每半年復(fù)查一次。早期和晚期損傷參照RTOG分級標(biāo)準(zhǔn)。腫瘤評價按照RECIST(1.1版)標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解(complete response，CR)指所有目標(biāo)病灶均消失，至少維持4周；部分緩解(partial response，PR)指目標(biāo)病灶的直徑總和縮小≥30%，至少維持4周；疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)指目標(biāo)病灶的直徑總和縮小未達(dá)PR或增加未到PD；疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)指目標(biāo)病灶的直徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶[10]。放射治療不良反應(yīng)評價參考RTOG和(或)EORTC標(biāo)準(zhǔn)。

觀察指標(biāo)包括OS和無進(jìn)展生存率(progressfree survival，PFS)；次要觀察指標(biāo)包括客觀緩解率(objective response rate，ORR)，疾病控制率(disease control rate，DCR)，無局部失敗生存率(local failure-free survival，LFFS)，無區(qū)域失敗生存率(regional failure-free survival，RFFS)，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率(distant metastasis-free survival，DMFS)，安全性和不良反應(yīng)。

1.6　統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，生存分析采用Kaplan-Meier法計算，運用Log-rank檢測統(tǒng)計學(xué)意義；生活質(zhì)量量表得分如符合正態(tài)分布，用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，方差分析和SNK兩兩比較采用t檢驗；如不符合正態(tài)分布，用中位數(shù)表示，采用Kruskal-Wallis秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1　患者資料及劑量學(xué)調(diào)查結(jié)果

此次調(diào)查發(fā)出43份調(diào)查問卷，收回43份問卷，其中3份問卷內(nèi)容經(jīng)電話回訪補充完善，收回比例100%(43/43)。納入研究的43例患者中KPS評分為50～90分，中位評分70分。按照第八版國際抗癌聯(lián)盟(International Union Against Cancer，UICC)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期，其中分期T1 N0 M0為31例，T2 N0 M0為12例。有病理學(xué)診斷結(jié)果的為31例，其中鱗癌17例，腺癌12例，腺鱗癌1例，細(xì)支氣管肺泡癌1例。其余12例因無法穿刺或拒絕行穿刺活檢取病理，以正電子發(fā)射計算機斷層顯像-CT(positronemission tomography-CT，PET-CT)作為診斷依據(jù)，其中既往患有膀胱癌和食管癌1例，既往對側(cè)肺鱗癌術(shù)后1例，既往膀胱癌1例，有3例均經(jīng)胸外科、放射科、腫瘤科及放療科聯(lián)合會診診斷為原發(fā)肺腫瘤，排除轉(zhuǎn)移。43患者均接受了射波刀技術(shù)立體定向放射治療，并完成問卷調(diào)查，患者資料及劑量學(xué)相關(guān)參數(shù)見表1。

2.2　生存分析

患者1年、2年和3年OS分別為97.6%、86.4%和86.4%(如圖1A所示)。1年、2年和3年P(guān)FS分別為88.4%、77.7%和77.7%(如圖1B所示)。有5例(占11.6%)局部未控；1年、2年和3年LFFS分別為92.3%、84.6%和84.6%(如圖1C所示)。有1例區(qū)域未控(占2.3%)；1年、2年和3年RFFS分別為97.6%、97.6%和97.6%(如圖1D所示)。有3例患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(占7.0%)；1年、2年和3年DMFS分別為92.9%、92.9%和92.9%(如圖1E所示)。

2.3　治療效果

截至到2016年6月30日，隨訪時間為12～56個月，中位隨訪時間為35個月。43例患者中CR為24例(占55.8%)，PR為11例(占25.6%)，SD為4例(占9.3%)，PD為4例(占9.3%)。腫瘤ORR為81.4%(35/43)，DCR為90.7%(39/43)。患者中位失敗時間為10個月，常見失敗原因是原位復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。7例患者治療失敗，中位失敗時間為10個月(4～16個月)，常見失敗原因是原位復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中3例為原位復(fù)發(fā)，2例為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，1例原位復(fù)發(fā)+遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，1例為原位復(fù)發(fā)+區(qū)域轉(zhuǎn)移。

表1　43例老年早期NSCLC患者臨床資料及相關(guān)參數(shù)

圖1　43例NSCLC患者射波刀治療后生存曲線圖

2.4　生活質(zhì)量

患者的EORTC QLQ-LC43量表各領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)化評分在治療前后相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示患者的生活質(zhì)量和腫瘤特異癥狀在治療前后變化不大，見表2。

2.5　不良反應(yīng)

所有患者均順利完成射波刀立體定向放射治療，主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為乏力、咳嗽及咳痰，其中10例(占23.3%)發(fā)生I級放射性肺損傷，2例(占4.7%)發(fā)生Ⅱ級放射性肺損傷，14例(占32.6%)發(fā)生I級疲乏，1例(占2.9%)出現(xiàn)Ⅱ級血紅蛋白下降，1例(占2.9%)出現(xiàn)I級胸壁損傷，無Ⅲ級及以上的不良反應(yīng)。1例(占2.9%)金標(biāo)植入患者發(fā)生輕微血氣胸，經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn)。所有患者無骨髓抑制、胸壁疼痛或肋骨骨折及放射性皮炎發(fā)生。

3　討論

SBRT作為不能手術(shù)的早期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)療法已經(jīng)被多項研究所證實，與常規(guī)放射治療相比，其單次劑量高、治療次數(shù)少的分割特點，提高了患者治療獲益且不良反應(yīng)可耐受。越來越多的證據(jù)提示，SBRT在部分可手術(shù)的患者中能夠取得不遜于根治性手術(shù)的效果。Change等[11]匯總分析了兩項可手術(shù)的I期NSCLC患者SBRT和手術(shù)療效對比的Ⅲ期隨機對照研究結(jié)果，27例患者采用肺葉切除+縱隔淋巴結(jié)清掃，31例患者采用SBRT[周圍型18 Gy×3(次)，中央型12.5 Gy×4或5(次)]，結(jié)果3年P(guān)FS兩組相似(80%與86%，P=0.5379)，但SBRT組3年OS明顯占優(yōu)勢(79%與95%，P=0.037)，且治療相關(guān)損傷明顯少于手術(shù)組。但此研究樣本量少、隨訪時間較短，SBRT治療早期NSCLC療效與手術(shù)相似的結(jié)論仍需要大樣本的隨機研究結(jié)果來驗證。

表2　EORTC QLQ-C30和EORTC QLQ-LC13量表各領(lǐng)域治療前后得分比較

表2　EORTC QLQ-C30和EORTC QLQ-LC13量表各領(lǐng)域治療前后得分比較

注：因QLQ-LC13條目中“咳血”、“口腔潰瘍”、“吞咽困難”、“周圍神經(jīng)炎”、“脫發(fā)”、“臂膀疼痛”等量表積分在治療前后均為“0”，故表內(nèi)略。

領(lǐng)域　治療前　治療后　t值　P值軀體功能　70.42±11.11　69.65±9.35　1.507　0.139角色功能　66.78±13.28　65.62±13.49　1.354　0.183情緒功能　73.06±10.58　73.06±10.58　0　1.000認(rèn)知功能　64.73±13.22　63.57±13.24　1.355　0.183社會功能　66.28±11.78　66.28±11.78　0　1.000總健康狀況　85.46±10.67　68.80±8.55　1.024　0.312疲倦　15.50±21.29　17.31±21.73　-1.557　0.127惡心嘔吐　4.65±17.19　9.30±23.37　-1.775　0.083疼痛　10.85±24.90　13.95±27.44　-1.431　0.160氣促　12.19±16.25　14.63±16.75　-1.777　0.083失眠　10.85±15.80　10.85±15.80　0　1.000食欲下降　12.40±19.28　15.50±21.01　-1.666　0.103便秘　4.65±11.69　6.98±13.72　-1.138　0.262腹瀉　3.10±9.80　4.65±11.69　-0.813　0.421經(jīng)濟(jì)困難　8.52±14.71　10.07±15.49　-1.431　0.160咳嗽　11.90±16.16　14.28±16.69　-2.354　0.183胸痛　2.33±8.59　1.55±7.10　1.000　0.323氣短　12.19±16.25　14.63±16.75　-2.357　0.183其他部位痛　2.33±8.59　1.55±7.10　1.000　0.323止痛藥　1.55±7.10　1.55±7.10　0　1.000

本研究是分析老年早期NSCLC患者SBRT的療效，3年OS和PFS分別為86.4%和77.7%，雖均稍低于文獻(xiàn)報道，但療效足以滿足臨床需要。早期NSCLC患者SBRT的分割方式有多種，普遍認(rèn)為生物等效劑量(biological effective dose，BED)達(dá)到100 Gy治療效果較好。Davis等[10]分析了723例早期NSCLC患者SBRT療效，中位隨訪12個月，處方劑量為10～80 Gy/1～5次，T2組的局控率(local control rate，LC)與BED劑量成正相關(guān)，17個月的LC在BED＜105 Gy、105～149 Gy和≥150 Gy的3個亞組分別為43%、74%和95%。本研究中位BED為100.0 Gy，1年和3年LC分別為92.3%和84.6%，與文獻(xiàn)報道相似。

射波刀立體定向放射治療設(shè)備帶有同步呼吸追蹤定位系統(tǒng)，定位更加精確，且治療時間短，副作用小，患者耐受性好，明顯提高了早期NSCLC的控制率[12-14]。Shen等[15]報道了50例I期NSCLC患者射波刀治療的療效，中位處方劑量為57 Gy，2年LC和OS分別為96%和74%。對于老年早期NSCLC患者而言，因心肺功能差或合并多種基礎(chǔ)疾病導(dǎo)致常常無法接受有創(chuàng)或周期過長的治療手段；Palma[16]等分析了176例合并慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)的早期肺癌患者SBRT的資料，3年LC和OS分別為89%和47%，COPD分級是OS的獨立預(yù)后因素；宋勇春[17]等回顧性分析了34例不能手術(shù)的老年早期NSCLC患者射波刀治療的資料，中位隨訪29個月，LC為97.1%，3年P(guān)FS和OS分別為70.0%和80.0%，主要治療相關(guān)反應(yīng)為輕度疲乏(91.1%)，I～Ⅱ級放射性肺損傷發(fā)生率為44.1%，無Ⅲ級及以上的不良反應(yīng)。本項研究3年OS、PFS和DMFS分別為86.4%、77.7%和92.9%，14例(占32.6%)發(fā)生I級疲乏，12例(占28.0%)發(fā)生I～Ⅱ級放射性肺損傷，與既往文獻(xiàn)一致，進(jìn)一步表明SBRT治療老年早期NSCLC安全有效。

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，越來越多的患者在注重腫瘤治療療效的同時，越發(fā)重視自身生活質(zhì)量的改善。目前國內(nèi)外最常用于評估肺癌患者生存質(zhì)量的量表為EORTC QLQ-LC13量表[18-19]。本研究顯示，應(yīng)用EORTC QLQ-LC13量表能較為客觀的對患者放射治療前后的生活狀態(tài)進(jìn)行評估，將癥狀的區(qū)別進(jìn)行數(shù)據(jù)化及可視化。在5個功能領(lǐng)域的評分中可見放射治療后患者評分均較放射治療前輕度降低，提示放射治療期間患者的軀體功能、角色功能及情緒、認(rèn)知以及社會功能有所惡化，符合臨床實踐，但無統(tǒng)計學(xué)差異，表明其功能領(lǐng)域評分的下降不足以累計導(dǎo)致生活質(zhì)量的下降。同樣的推理也展現(xiàn)在腫瘤特異癥狀評分上，除胸痛及其他部位疼痛外，其余10個單一癥狀條目評分均較放射治療前輕度升高，提示放射治療期間患者的咳嗽、氣短等不適癥狀的發(fā)生率有所提高，但并無統(tǒng)計學(xué)差異，即放射治療前后的生活質(zhì)量無明顯差異，大部分老年患者可耐受放射治療。值得注意的是，放射治療在緩解胸痛及其他部位疼痛方面效果顯著，與既往文獻(xiàn)報道一致，而本研究評分結(jié)果更加直觀?；颊呖偨】禒顩r評分在治療前后雖有下降趨勢，但統(tǒng)計學(xué)方面無顯著差異，表明雖然采用了高劑量的分割放射治療，但患者的生活質(zhì)量并未受到顯著影響。SBRT的治療安全性再次得到肯定，與既往文獻(xiàn)一致[15-16]。

本研究有7例患者出現(xiàn)治療失敗，失敗原因主要為原位復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，中位失敗時間為10個月。其中1例患者近期療效為CR，其余為SD或PR，4例治療時為同步呼吸追蹤，3例為肺追蹤。4例同步呼吸追蹤患者中，1例T1患者2枚金標(biāo)植入腫瘤旁，余3例T2患者均為腫瘤內(nèi)和腫瘤旁各植入1枚金標(biāo)。金標(biāo)位置在治療過程中至關(guān)重要，植入腫瘤內(nèi)可提高治療中腫瘤追蹤的準(zhǔn)確性，但增加了種植轉(zhuǎn)移的概率，植入腫瘤旁可避免種植轉(zhuǎn)移的問題，但若距離腫瘤間距過大，則會造成治療中追蹤不準(zhǔn)，故本研究中對于≥2 cm腫瘤采用腫瘤內(nèi)及腫瘤外(距離腫瘤＜2 cm)各植一枚金標(biāo)的方法可有效解決種植轉(zhuǎn)移及追蹤不準(zhǔn)的問題，且金標(biāo)法植入相對安全，僅在1例合并嚴(yán)重慢性阻塞性肺疾病患者中出現(xiàn)輕微血氣胸現(xiàn)象，經(jīng)對癥治療后好轉(zhuǎn)。7例失敗患者中，腫瘤在近期均未達(dá)到CR，且4例為T2，3例為T1，考慮腫瘤大小及近期療效可能是局部失敗的主要原因。故建議：①治療前盡量金標(biāo)植入，采用同步呼吸追蹤；②靶區(qū)外擴(kuò)范圍一定要夠，避免出現(xiàn)“脫靶”現(xiàn)象；③治療失敗可能與近期療效欠佳有關(guān)，治療后未達(dá)CR患者要加強隨訪觀察，尤其在治療后第1年。

本研究的主要不良反應(yīng)集中表現(xiàn)在乏力及咳嗽咳痰兩方面，表明放射治療作為一種腫瘤局部治療手段，其不良反應(yīng)不僅表現(xiàn)在腫瘤局部，也在全身狀態(tài)上有所體現(xiàn)，同時也對應(yīng)了EORTC QLQ-LC13生活質(zhì)量評分，與之相一致。本研究43例患者中，無Ⅲ級及以上的不良反應(yīng)，僅2例(占4.7%)發(fā)生Ⅱ級放射性肺損傷，1例患者88歲，分期為T2b，腫瘤位于右肺下葉后基底段，在射治療后6個月出現(xiàn)射野區(qū)網(wǎng)格狀炎性改變，伴有咳嗽、發(fā)熱；1例患者85歲，分期為T2a，腫瘤位于左肺下葉外基底段，在放射治療后4個月出現(xiàn)射野區(qū)斑片狀炎性改變，伴有咳嗽、發(fā)熱，2例患者均經(jīng)抗炎、激素等對癥治療后癥狀好轉(zhuǎn)。2例發(fā)生Ⅱ級放射性肺損傷的患者考慮與患者高齡、有長期吸煙史及伴有多年慢性阻塞性肺疾病有關(guān)。僅10例(占23.3%)發(fā)生I級放射性肺損傷，1例(占2.9%)出現(xiàn)I級胸壁損傷，再次提示了SBRT作為不能手術(shù)的早期NSCLC治療手段的安全性。采用射波刀對老年患者進(jìn)行治療較常規(guī)放射治療縮短了治療時間，提高了生活質(zhì)量。高劑量短療程的分割方式導(dǎo)致肺的晚期損傷發(fā)生概率升高，在本研究中放射性肺炎及肺纖維化的發(fā)生率并未明顯升高，大部分老年患者可以耐受治療，但是仍需長期隨訪或大樣本量來進(jìn)一步證實。本研究的不足之處為單中心研究，且樣本量小，研究結(jié)果具有一定局限性，尚需要長期的隨訪、大規(guī)模臨床病例及多中心研究進(jìn)一步證實。

采用射波刀對老年早期NSCLC患者進(jìn)行立體定向放射治療，局控率高，不良反應(yīng)可耐受，治療前后患者生活質(zhì)量無明顯變化，可作為老年早期NSCLC首選的根治性治療手段。