黃 祥　徐 偉　陳高翔　曲寶林*　杜樂輝　馬 娜

小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)是常見的肺癌類型，初治患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為15%～20%，存活2年以上患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率＞80%[1]。腦預(yù)防放射治療(prophylactic cranial irradiation，PCI)可以推遲腦轉(zhuǎn)移時(shí)間，提高總生存率(overall survival，OS)，尤其是對(duì)于放化療后達(dá)完全緩解(complete remission，CR)患者[2-3]。然而，PCI后多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)不同程度的記憶力和認(rèn)知功能損害[4]。

目前，越來越多的研究表明，海馬區(qū)損傷是全腦放射治療(whole brain radiotherapy，WBRT)后神經(jīng)認(rèn)知功能障礙的主要原因[5-6]。隨著放射治療技術(shù)的進(jìn)展，PCI同時(shí)避讓海馬區(qū)成為可能[7]。本研究探討螺旋斷層(TOMO)和旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)(RapidArc)技術(shù)在SCLC的PCI海馬保護(hù)的劑量學(xué)特點(diǎn)，為臨床選擇理想的放射治療技術(shù)提供依據(jù)。

1　資料與方法

1.1　一般資料

選取2017年1-12月解放軍總醫(yī)院放射治療科收治的8例局限期SCLC患者，其中男性7例、女性1例；年齡51～71歲，中位年齡60歲。所有患者進(jìn)行了至少4周期的化療及胸部放射治療，其中5例CR，3例部分緩解(partial remission，PR)，增強(qiáng)磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)掃描排除腦轉(zhuǎn)移，見表1。

1.2　儀器設(shè)備

采用大孔徑螺旋CT(德國西門子公司)掃描，采用Discovery 750W(3.0T)型MRI(美國GE公司)定位。

1.3　定位方法

患者取仰臥位，熱塑頭頸肩膜固定，大孔徑螺旋CT掃描。掃描范圍：上界為頭頂，下界為第3頸椎下緣，掃描層厚1 mm。同時(shí)行MRI定位，頭頸肩膜固定掃描，序列選擇BRAVO和CUBE，層厚1 mm。將獲得的三維CT及MRI圖像傳至MIM融合軟件。

1.4　靶區(qū)和危及器官的界定

參照國際放射輻射單位和計(jì)量測(cè)量委員會(huì)(international commission on radiation units and measurements，ICRU)發(fā)布的50號(hào)及62號(hào)文件勾畫靶區(qū)：全腦臨床靶區(qū)(clinical target volume，CTV)，外擴(kuò)3 mm，避開海馬區(qū)形成計(jì)劃靶區(qū)(planing target volume，PTV)。

常規(guī)勾畫危及器官(organ at risk，OAR)，包括腦干、內(nèi)耳、眼球、晶體、視神經(jīng)及視交叉。

MIM軟件融合定位CT及MRI的BRAVO序列。勾畫雙側(cè)海馬，以側(cè)腦室下角首先出現(xiàn)的層面開始，勾畫內(nèi)側(cè)的T1低信號(hào)灰質(zhì)區(qū)，沿側(cè)腦室內(nèi)下側(cè)走行，杏仁核在其前上方至四疊體池外側(cè)，向上延伸至側(cè)腦室下角內(nèi)側(cè)中部，在側(cè)腦室底部繞脈絡(luò)膜裂形成一弓形隆起，最后形成“半月形”圖形，分別命名為Hip-L及Hip-R，外擴(kuò)5 mm形成海馬減量區(qū)，命名為Hip-L-0.5及Hip-R-0.5，如圖1所示。

圖1　CT及MRI定位及融合圖像

1.5　處方劑量及OAR限量

(1)兩種放射治療計(jì)劃處方劑量均設(shè)定為25 Gy/10 F，要求至少95%的PTV接受處方劑量。

(2)OAR限量：晶體最大劑量(Dmax)＜9 Gy，越小越好；海馬受量盡可能低，滿足Hip-L的Dmax＜17 Gy，Hip-L的平均劑量Dmean＜10 Gy；Hip-R的Dmax＜17 Gy，Hip-R的Dmean＜10 Gy。

表1　局限期SCLC患者一般資料

1.6　放射治療計(jì)劃設(shè)計(jì)

(1)由2名物理師對(duì)每例患者的同一套CT圖像分別設(shè)計(jì)TOMO和RapidArc兩種計(jì)劃，并反復(fù)校準(zhǔn)優(yōu)化，在滿足最佳劑量分布的同時(shí)盡可能壓低周圍正常組織的受量。

(2)RapidArc計(jì)劃：采用4弧調(diào)強(qiáng)。

(3)TOMO計(jì)劃：鉛門寬度(field width)為2.5 cm，螺距(helical pitch)為0.35 cm，束流強(qiáng)度調(diào)制因子(modulation factor)為2.4，采用360°旋轉(zhuǎn)照射方式。

1.7　物理學(xué)參數(shù)和劑量學(xué)評(píng)估

(1)靶區(qū)適形指數(shù)(conformity index，CI)。CI值在0～1之間，CI值越小表明等劑量線包括的靶區(qū)體積越少；當(dāng)CI值越接近1時(shí)，表明劑量線與靶區(qū)體積越貼合；當(dāng)CI值為1時(shí)，等劑量線所包括的區(qū)域和靶區(qū)體積完全重合[8]。CI的計(jì)算為公式1：

式中Vt，ref為參考等劑量曲面所包繞靶區(qū)的體積；Vt為靶區(qū)體積；Vref為參考等劑量曲面包繞的所有區(qū)域的體積。

(2)靶區(qū)均勻指數(shù)(homogeneity index，HI)。HI值越小，靶區(qū)均勻性越好[9]。HI的計(jì)算為公式2：

式中D2%、D98%和D50%分別為2%、98%和50%的靶區(qū)體積受到的照射劑量。

(3)比較海馬及海馬減量區(qū)Dmax、Dmean；比較腦干、內(nèi)耳、眼球、晶體、視神經(jīng)及視交叉的Dmax。

(4)統(tǒng)計(jì)并分析兩種計(jì)劃的機(jī)器跳數(shù)和治療時(shí)間，評(píng)估其臨床治療效率。

1.8　統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行分析，數(shù)據(jù)使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩種計(jì)劃劑量學(xué)結(jié)果的比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)分析方法，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1　靶區(qū)劑量分布和參數(shù)

RapidArc和TOMO技術(shù)均能滿足95%的靶區(qū)體積接受處方劑量的照射，兩者的靶區(qū)覆蓋率分別為(95.00±0.54)%和(94.63±0.52)%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.426，P＞0.05)；TOMO的靶區(qū)Dmean優(yōu)于RapidArc，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.512，P＜0.05)；TOMO的HI值優(yōu)于RapidArc，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.594，P＜0.05)；兩者的CI值相差無幾，其TOMO的靶區(qū)分布具有一定優(yōu)勢(shì)，見表2。

表2　PTV劑量參數(shù)比較

表2　PTV劑量參數(shù)比較

注：表中Dmean為PTV的平均劑量；HI為靶區(qū)均勻指數(shù)，CI為靶區(qū)適形指數(shù)。

治療技術(shù)　Dmean(Gy)　靶區(qū)覆蓋率(%)　HI值　CI值RapidArc 26.46±0.24　95.00±0.54　0.22±0.03 0.89±0.02 TOMO　25.94±0.31　94.63±0.52　0.17±0.04 0.90±0.02 t值　3.512　1.426　3.594　-1.821 P值　0.010　0.197　0.009　0.111

2.2　海馬及海馬減量區(qū)劑量學(xué)參數(shù)

海馬的平均體積為4.75 cm3，占PTV靶體積的0.27%。海馬減量區(qū)平均體積為31.67 cm3，占PTV靶體積的1.80%。TOMO的左右海馬Dmax、Dmean及左右海馬減量區(qū)的Dmax、Dmean均明顯低于RapidArc，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=13.254，t=4.545，t=19.656，t=4.533，t=9.965，t=9.149，t=8.402，t=8.212；P＜0.05)，見表3。

表3　海馬及海馬減量區(qū)劑量參數(shù)比較

表3　海馬及海馬減量區(qū)劑量參數(shù)比較

注：表中Dmax為最大劑量；Dmean為平均劑量。

RapidArc　TOMO　t值　P值左海馬Dmax　16.74±0.48　12.38±0.6713.254　0.000左海馬Dmean　10.02±0.49　9.03±0.63　4.545　0.003右海馬Dmax　17.28±0.51　12.34±0.5019.656　0.000右海馬Dmean　10.05±0.49　9.03±0.67　4.533　0.003左海馬減量區(qū)Dmax　25.00±0.53　20.04±1.30　9.965　0.000左海馬減量區(qū)Dmean15.11±0.92　12.00±0.95　9.149　0.000右海馬減量區(qū)Dmax　25.29±0.28　20.44±1.54　8.402　0.000右海馬減量區(qū)Dmean15.13±0.92　12.07±0.95　8.212　0.000

2.3　OAR劑量參數(shù)

TOMO的左右晶體Dmax、左右視神經(jīng)Dmax、視交叉Dmax、腦干Dmax及左內(nèi)耳Dmax均低于RapidArc，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=16.912，t=26.043，t=4.495，t=3.451，t=4.495，t=3.378，t=3.444；P＜0.05)；左右眼球Dmax和右內(nèi)耳Dmax差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.256，t=0.496，t=1.289；P＞0.05)，見表4。

2.4　治療時(shí)間和機(jī)器跳數(shù)比較

治療時(shí)間和機(jī)器跳數(shù)主要用來評(píng)價(jià)加速器執(zhí)行效率和射線利用率，其中治療時(shí)間包括出束時(shí)間和機(jī)架旋轉(zhuǎn)時(shí)間。RapidArc在治療時(shí)間和機(jī)器跳數(shù)上具有明顯的優(yōu)勢(shì)，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-14.364，t=-50.644；P＜0.05)，見表5。

表4　OAR劑量參數(shù)比較

表4　OAR劑量參數(shù)比較

注：表中Dmax為最大劑量；Dmean為平均劑量。

RapidArc　TOMO　t值　P值左眼球Dmax　19.91±1.29　19.68±2.13　0.256　0.805右眼球Dmax　20.11±0.61　20.33±1.77　0.496　0.635左晶體Dmax　5.58±0.30　2.92±0.38　16.912　0.000右晶體Dmax　5.51±0.25　2.84±0.30　26.043　0.000左視神經(jīng)Dmax　26.98±0.77　25.41±0.41　4.495　0.003右視神經(jīng)Dmax　26.92±0.97　25.42±0.35　3.451　0.011視交叉Dmax　27.61±0.64　26.85±0.46　4.495　0.003腦干Dmax　28.21±0.57　27.32±0.47　3.378　0.012左內(nèi)耳Dmax　27.29±0.41　26.64±0.35　3.444　0.011右內(nèi)耳Dmax　26.93±0.56　26.56±0.73　1.289　0.238

表5　治療時(shí)間和機(jī)器跳數(shù)比較

表5　治療時(shí)間和機(jī)器跳數(shù)比較

治療技術(shù)　治療時(shí)間(s)　機(jī)器跳數(shù)(MU)RapidArc　320.3±3.0　626±46 TOMO　424.0±21.3　5944±292 t值　-14.364　-50.644 P值　0.000　0.000

3　討論

隨著腫瘤綜合治療的進(jìn)展，SCLC患者生存期逐漸延長，WBRT導(dǎo)致的神經(jīng)認(rèn)知功能損傷日益凸顯。海馬在機(jī)體的記憶儲(chǔ)存、學(xué)習(xí)、認(rèn)知及情感方面有著重要的作用，降低海馬區(qū)受量理論上可以減輕神經(jīng)功能損傷。

保護(hù)海馬區(qū)安全性和風(fēng)險(xiǎn)是研究者關(guān)注的問題。Wan等[10]報(bào)道了488例患者2270個(gè)腦轉(zhuǎn)移灶，其中SCLC占9%，海馬轉(zhuǎn)移率只有0.44%。Kundapur等[11]分析了59例SCLC腦轉(zhuǎn)移患者，海馬區(qū)轉(zhuǎn)移率為5%(3/59)，其中20例患者WBRT后顱內(nèi)進(jìn)展，只有1例患者海馬區(qū)轉(zhuǎn)移(1/20)。Gondi等[12]設(shè)計(jì)的RTOG 0933試驗(yàn)證實(shí)，保護(hù)海馬區(qū)全腦放射治療(hippocampalavoidance whole brain radiotherapy，HA-WBRT)可以減輕神經(jīng)認(rèn)知功能障礙，記憶力下降率從歷史對(duì)照30%降至9%，海馬區(qū)轉(zhuǎn)移率4.5%。

2010年，Gondi等[13]對(duì)海馬區(qū)勾畫進(jìn)行了初步嘗試，通過定位CT與顱腦MRI融合，對(duì)海馬回區(qū)進(jìn)行了勾畫，初步定義了海馬回區(qū)的勾畫規(guī)則。本研究中采用了定位核磁，薄掃1 mm的3D Bravo序列，與常規(guī)的3D FSPGR相比，3D BRAVO對(duì)反轉(zhuǎn)過程中K空間的填充順序做了優(yōu)化，腦灰白質(zhì)對(duì)比極佳，海馬區(qū)顯示特別清晰。

海馬毗鄰顱底，位置深在，給限制海馬受量增加了難度，為現(xiàn)代放射治療技術(shù)的進(jìn)展提供了可能。Gondi等[13]對(duì)比了TOMO與IMRT技術(shù)在HA-WBRT中的應(yīng)用，兩者在正常組織受量上相近，海馬Dmean分別為5.5 Gy和7.8 Gy，海馬Dmax分別為12.8 Gy和15.3 Gy，TOMO均有明顯的優(yōu)勢(shì)；Rong等[14]比較了IMRT、TOMO和RapidArc三種技術(shù)在HA-WBRT中的劑量學(xué)差異，TOMO的HI優(yōu)于IMRT和RapidArc(分別是0.15、0.28和0.22)，海馬區(qū)平均劑量TOMO低于IMRT和RapidArc，分別為8.0 Gy、8.7 Gy和8.6 Gy；海馬區(qū)Dmax比較RapidArc低于TOMO和IMRT，分別為13.6 Gy、15.1 Gy和14.9 Gy，TOMO與IMRT相近，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

本研究對(duì)比了TOMO和RapidArc兩種技術(shù)，靶區(qū)覆蓋率均在95%左右，TOMO的海馬Dmax和Dmean均明顯低于RapidArc，很大程度上歸因于TOMO技術(shù)的劑量調(diào)制能力更強(qiáng)，更快速劑量跌落，而RapidArc由于實(shí)現(xiàn)調(diào)強(qiáng)方式以及子野數(shù)限制等因素，與TOMO計(jì)劃相比海馬劑量(包括減量區(qū)劑量)降低的幅度方面有所不及。

TOMO的海馬Dmean在9 Gy，相較于國外研究略高，主要原因可能是鉛門寬度的選擇，國外研究鉛門寬度1.0 cm，而本研究選擇2.5 cm，考慮到臨床治療效率，鉛門1.0 cm治療時(shí)間過長。本研究TOMO治療時(shí)間在420 s，仍高于RapidArc治療時(shí)間320.3 s，治療效率上RapdiArc有明顯優(yōu)勢(shì)。

本研究認(rèn)為，TOMO和RapidArc均能實(shí)現(xiàn)良好的劑量分布，滿足靶區(qū)和OAR劑量限制要求，均可用于SCLC患者HA-WBRT。TOMO技術(shù)劑量調(diào)制能力更強(qiáng)，海馬和正常組織受量具有一定的優(yōu)勢(shì)，對(duì)于有條件的單位建議選用TOMO；而RapidArc技術(shù)具備效率優(yōu)勢(shì)，更適用于無法堅(jiān)持較長時(shí)間治療的患者，并能提高治療效率，降低設(shè)備損耗。