張晶 馬強(qiáng) 陳榮

摘要 目的：觀察益氣固本祛瘀湯聯(lián)合血管緊張素受體阻滯劑（ARB）類藥物防治糖尿病心肌病（DCM）患者心室重構(gòu)的療效及對(duì)血液流變學(xué)、血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的影響。方法：選取140例DCM患者，按照隨機(jī)數(shù)字表分為觀察組和對(duì)照組，每組70例，2組均給予常規(guī)基礎(chǔ)治療，對(duì)照組在以上常規(guī)基礎(chǔ)治療上給予替米沙坦片（80 mg/次，1次/d），觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予自擬益氣固本祛瘀湯治療，2組療程為6個(gè)月；觀察2組治療前、治療后3個(gè)月、6個(gè)月心臟超聲學(xué)檢查、心電學(xué)檢查相關(guān)指標(biāo)；記錄2組治療前、治療后3個(gè)月、6個(gè)月不同性別的心室重構(gòu)的發(fā)生率。檢測(cè)不同時(shí)間點(diǎn)血液流變學(xué)、血清TGF-β、TNF-α、VEGF水平的變化。結(jié)果：觀察組治療后3個(gè)月、6個(gè)月LVEF、LVEDD、LVESD、LVMI、SDNN、SDANN、SDNN5、rMSSD均顯著改善，觀察組上述指標(biāo)的改善情況均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）；2組治療后3個(gè)月、6個(gè)月的心室重構(gòu)發(fā)生率均顯著降低（P均<0.05），觀察組改善情況均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）；2組治療后全血黏度（高切、低切）、血漿黏度、纖維蛋白原、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、血清TGF-β、TNF-α、VEGF水平均顯著降低，觀察組上述指標(biāo)均低于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論：益氣固本祛瘀湯聯(lián)合ARB類藥物能夠顯著改善DCM患者心室重構(gòu)和電重構(gòu)，提高心肌功能，其機(jī)制可能與其改善血液流變學(xué)，抑制血清TGF-β、TNF-α、VEGF水平表達(dá)有關(guān)。

關(guān)鍵詞 益氣固本祛瘀湯；血管緊張素受體阻滯劑；糖尿病心肌病；心室重構(gòu)；血液流變學(xué)

Abstract Objective：To observe the effects of Yiqi Guben Quyu Decoction combined with angiotensin receptor blocker （ARB） on prophylaxis and treatment of ventricular remodeling in patients with diabetic cardiomyopathy （DCM） and its effects on hemorheology， serum transforming growth factor-β （TGF-β）， tumor necrosis factor-α （TNF-α） and vascular endothelial growth factor （VEGF）. Methods：A total of 140 patients with DCM were divided into observation group （70 cases） and control group （70 cases） according to the random number table admitted and treated in Yan′an Hospital of TCM from November 2014 to November 2016. Both groups of patients were given conventional basic therapy. The control group patients were treated with telmisartan tablets （80 mg / time， 1 time /day） on the basis of conventional basic therapy， and the observation group patients were treated on the basis of the control group by self-made Yiqi Guben Quyu Decoction. Patients of both groups were treated for 6 months； cardiac ultrasonography and electrocardiography related indexes of the two groups before treatment， 3 months and 6 months after treatment were observed； The incidence rate of ventricular remodeling of different sexes of the two groups before treatment， 3 months and 6 months after treatment was caculated. Blood rheology， serum TGF-β， TNF-α and VEGF levels were measured at the above time points. Results：The levels of LVEF， LVEDD， LVESD， LVMI， SDNN， SDANN， SDNN5 and rMSSD were significantly improved in the observation group after 3 months′ and 6 months′ treatment. The improvement of the above indexes was better than those of the control group （P<0.05）； The incidence rates of ventricular remodeling were significantly lower in the two groups after 3 months′ and 6 months′ treatment （P<0.05）； The improvement of patients in the observation group was better than that in the control group （P<0.05）； Whole blood viscosity， plasma viscosity， fibrinogen， erythrocyte aggregation index， serum TGF-β， TNF-α and VEGF levels were significantly lower in the two groups after treatment. The above indexes were lower than those in the control group （P<0.05）. Conclusion：Yiqi Guben Quyu Decoction combined with ARB can significantly improve ventricular remodeling and electrical remodeling and improve myocardial function in DCM patients. The mechanism may be related to the improvement of hemorheology and the inhibition of serum TGF-β， TNF-α and VEGF expression.

Key Words Yiqi Guben Quyu decoction； Angiotensin receptor blockers； Diabetic cardiomyopathy； Ventricular remodeling； Hemorheology

中圖分類號(hào)：R289.5；R541文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.04.021

糖尿病心肌?。―iabetic Cardiomyopathy，DCM）是由糖尿病引起的心肌微血管和間質(zhì)性病變，亦是糖尿病患者較為常見的慢性并發(fā)癥之一[1]。DCM主要病理改變表現(xiàn)為心肌細(xì)胞變形水腫和肥厚、微血管病變，同時(shí)伴有心肌間質(zhì)纖維化，如不及時(shí)治療則可發(fā)生心力衰竭、心律失常等各種心血管事件。目前，心室重構(gòu)（包括心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)、電重構(gòu)）被認(rèn)為是DCM發(fā)生的重要關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是影響患者預(yù)后轉(zhuǎn)歸最重要的因素[2-3]。如何早期防治心室重構(gòu)的發(fā)生，逆轉(zhuǎn)患者心肌組織的病理惡化，從而改善患者預(yù)后就成為臨床醫(yī)師關(guān)注的重點(diǎn)。目前針對(duì)此類患者發(fā)病機(jī)制，臨床多采用西醫(yī)循證醫(yī)學(xué)的原則治療，血管緊張素受體阻滯劑（ARB）是臨床常用的神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑，能夠阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS），從而發(fā)揮抗心室重構(gòu)的功效[4]。雖然西藥治療能夠起到一定的效果，但近些年，隨著中醫(yī)藥理論的發(fā)展以及中醫(yī)辨證施治的理念不斷普及，采用中西醫(yī)結(jié)合治療模式逐漸應(yīng)用在了臨床當(dāng)中，且取得了事半功倍的療效。本研究觀察了益氣固本祛瘀湯聯(lián)合血管緊張素受體阻滯劑（ARB）類藥物防治DCM患者心室重構(gòu)的療效及對(duì)血液流變學(xué)、血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年11月至2016年11月我院收治的DMC患者140例為研究對(duì)象，入選的患者糖尿病類型均為2型糖尿病。將140例納入研究的患者按照隨機(jī)數(shù)字表分為觀察組和對(duì)照組，每組70例，觀察組男39例，女31例，體重指數(shù)（23.1±2.3）kg/m ，病程（9.2±1.6）年，SBP（134.6±15.6）mmHg，DBP（71.9±8.7）mmHg，空腹血糖（8.82±1.45）mmol/L，糖化血紅蛋白（7.76±1.13）%；對(duì)照組男37例，女33例，體重指數(shù)（23.4±2.5）kg/m ，病程（10.3±1.7）年，SBP（135.2±16.8）mmHg，DBP（3.5±7.4）mmHg，空腹血糖（8.90±1.53）mmol/L，糖化血紅蛋白（7.79±1.22）%；2組一般臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。患者簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013年版）》[5]和人民軍醫(yī)出版社出版的《糖尿病性心臟病》[6]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)辨證分型按照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[7]屬于“氣陰兩虛兼血瘀證”。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

1型糖尿病，糖尿病急性并發(fā)癥、嚴(yán)重的肝、腎功能障礙，感染性疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病、凝血功能障礙，精神障礙和認(rèn)知功能障礙，對(duì)試驗(yàn)藥物及其輔料等過敏者。

1.4 治療方法

2組均給予西醫(yī)基礎(chǔ)治療，包括對(duì)患者進(jìn)行健康教育講座，糖尿病飲食（低鹽低糖），控制血脂、血壓；戒煙戒酒；藥物治療：鹽酸二甲雙胍（中美上海施貴寶制藥有限公司，批號(hào)：140524）治療，0.5 g/次，3次/d，如果單純口服藥物血糖控制不佳者，給予胰島素皮下注射處理，血糖控制目標(biāo)：空腹血糖<6.11 mmol/L，糖化血紅蛋白蛋白<7.0%；對(duì)照組在基礎(chǔ)上給予替米沙坦片（威特藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041741），80 mg/次，1次/d；觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予自擬益氣固本祛瘀湯治療，方劑組成為：黃芪30 g、丹參20 g、人參20 g、葛根15 g、五味子8 g，牡丹皮15 g。1劑/d，水煎500 mL，分2次早晚服用，療程6個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo) 1）心臟超聲學(xué)和心電學(xué)檢查：2組治療前、治療后3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)行心臟超聲多普勒檢查（飛利浦彩超EPIQ 7心臟四維彩超儀實(shí)施），記錄參數(shù)包括左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）。采用24 h動(dòng)態(tài)心電圖（美國(guó)MORTARA動(dòng)態(tài)心電圖分析儀）檢測(cè)患者心率變異率（HRV），記錄參數(shù)包括SDNN、SDANN、SDNN5、rMSSD。2）心室重構(gòu)的評(píng)估：按照2003歐洲高血壓協(xié)會(huì)指南建議[8]和文獻(xiàn)[9]相關(guān)的心室重構(gòu)（或肥厚）標(biāo)準(zhǔn)：男性患者LVMI≥125 g/m ，女性患者LVMI≥110 g/m 則診斷為心室重構(gòu)（或肥厚），依據(jù)此標(biāo)準(zhǔn)記錄2組治療前、治療后3個(gè)月、6個(gè)月不同性別心室重構(gòu)的發(fā)生率。3）記錄2組治療前、治療后3個(gè)月、6個(gè)月血液流變學(xué)指標(biāo)：包括全血黏度（高切、低切）、血漿黏度、纖維蛋白原、紅細(xì)胞聚集指數(shù)；3）記錄2組治療前、治療后3個(gè)月、6個(gè)月血清TGF-β、TNF-α、VEGF水平，檢測(cè)方法：抽取清晨空腹靜脈血5 mL，分離血清后放置于-70 ℃冰箱中保存待測(cè)，均采用免疫酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布數(shù)據(jù)的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本的成組t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ 檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治心臟超聲學(xué)檢查、心電學(xué)檢查比較 觀察組治療后3個(gè)月、6個(gè)月LVEF、LVEDD、LVESD、LVMI、SDNN、SDANN、SDNN5、rMSSD均顯著改善，觀察組上述指標(biāo)的改善情況均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。見表1。

2.2 2組心室重構(gòu)發(fā)生率比較 2組治療后3個(gè)月、6個(gè)月的心室重構(gòu)發(fā)生率均顯著降低（P<0.05），觀察組中改善情況均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。見表2。

2.3 2組血液流變學(xué)比較 2組治療后全血黏度（高切、低切）、血漿黏度、纖維蛋白原、紅細(xì)胞聚集指數(shù)，觀察組上述指標(biāo)均低于對(duì)照組（P<0.05）。見表3。

2.4 2組血清TGF-β、TNF-α、VEGF比較 2組治療后血清TGF-β、TNF-α、VEGF水平均顯著降低，觀察組上述指標(biāo)均低于對(duì)照組（P<0.05）。見表4。

3 討論

糖尿病患者由于長(zhǎng)期的糖代謝紊亂，引起心肌細(xì)胞水腫變性肥厚，心肌間質(zhì)纖維化，可導(dǎo)致DCM的發(fā)生。心室重構(gòu)是DMC患者最常見病理現(xiàn)象，相關(guān)研究顯示，一旦合并心室重構(gòu)，則能夠顯著增加發(fā)生心力衰竭、心律失常甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)。心室重構(gòu)作為一個(gè)整體的概念包含了兩方面的涵義：一方面指的是心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)，包括反映心功能指標(biāo)的LVEF降低、反映心室腔大小的LVEDD和LVESD增大，反映心室質(zhì)量的LVMI的增大，其中以LVMI在評(píng)價(jià)心室重構(gòu)（或肥厚）方面最為重要，相關(guān)指南亦指出了不同性別之間的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8-9]。另一方面包含了電重構(gòu)，由于DCM患者心肌間質(zhì)組織纖維化，心肌細(xì)胞質(zhì)量增大肥厚，改變了心肌細(xì)胞的正常的電生理，引起心肌細(xì)胞去極化不均一性增加，可引起心率變異率（HRV）降低，引起自主神經(jīng)功能損害，顯著增加心律失常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[10-11]。

臨床研究表明，血液流變學(xué)異常和多種炎性細(xì)胞因子異常表達(dá)亦參與了心室重構(gòu)的病理過程以及DCM的發(fā)生發(fā)展。糖尿病患者由于自身存在高血糖狀態(tài)，不僅能夠增加血液黏稠度，還能夠損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)內(nèi)源性凝血系統(tǒng)和血小板激活，導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)高凝狀態(tài)[12]，血漿黏附增大，紅細(xì)胞變形能力減弱，引起心肌微循環(huán)障礙，加重心肌缺血損傷，導(dǎo)致心室重構(gòu)以及DCM的發(fā)生[13]。TGF-β屬于一種調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的炎性細(xì)胞因子，能夠調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞增殖和遷移，相關(guān)研究顯示，TGF-β能夠誘導(dǎo)糖尿病心肌病大鼠心肌纖維化，加重心肌缺血，促進(jìn)心室肥厚或重構(gòu)，加重心功能惡化[14]。TNF-α則是反映一種機(jī)體炎性反應(yīng)的重要指標(biāo)，主要由單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞分泌釋放，有研究顯示，糖尿病患者中由于氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)，TNF-α能夠大量合成，其能夠通過誘發(fā)微血管病變，誘發(fā)各種慢性并發(fā)癥的發(fā)生。亦有研究顯示，2型糖尿病大鼠心肌中TNF-α的表達(dá)顯著增高，其水平與心肌纖維化程度和心室肌重量正相關(guān)[15]。VEGF是一種血管通透因子，主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌合成，亦是一種反映血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的指標(biāo)，該因子能夠誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞遷移，促進(jìn)新生血管形成，還能夠誘導(dǎo)各種炎性因子的激活，加重心肌纖維化和心室重構(gòu)，促進(jìn)DCM的發(fā)生[2，16]。

血管緊張素受體阻滯劑（ARB）是臨床常見的心血管系統(tǒng)保護(hù)藥物，在心力衰竭、高血壓、心肌梗死的西醫(yī)循證醫(yī)學(xué)治療中具有重要的作用。本研究采用的替米沙坦作為一種最常見的ARB類藥物，其藥理學(xué)特點(diǎn)有：1）能夠選擇性阻斷血管緊張素受體1（AT1），從而阻斷RAAS系統(tǒng)活性，從而發(fā)揮抑制醛固酮合成，抑制交感神經(jīng)興奮、擴(kuò)張動(dòng)脈血管，降低血壓，促進(jìn)水鈉排泄；2）替米沙坦能夠通過阻斷AT1，抑制血管緊張素（AngⅡ）合成，降低炎性因子IL-6/TNF-α和合成，從而抑制心肌梗死冠脈介入治療后的心室重塑，降低心室腔內(nèi)徑，改善左心室功能[17]；3）替米沙坦能夠抑制膠原纖維的合成，增加血管彈性，擴(kuò)張血管，促進(jìn)組織血供，逆轉(zhuǎn)心室重塑的進(jìn)程[18]。

中醫(yī)學(xué)中并無DCM的專有疾病名稱，但現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)根據(jù)其臨床表現(xiàn)和特點(diǎn)將其歸屬為“消渴”“心悸”“胸痹”的范疇，并認(rèn)為該病發(fā)病病機(jī)為患者消渴病久，日久耗氣傷陰，加之遷延不愈，氣陰虧損、久病入絡(luò)導(dǎo)致心脈失養(yǎng)、血?dú)獠粫场鲅铚l(fā)病，因此，臨床中其中醫(yī)辨證類型多為“氣陰兩虛常兼血瘀”。針對(duì)以上病機(jī)中醫(yī)辨證分型，治療應(yīng)當(dāng)采用益氣固本養(yǎng)陰、活血化瘀為基本的治療策略。本研究采用的益氣固本祛瘀湯治療，方劑中黃芪、人參為君藥。黃芪補(bǔ)中益氣，至治療“氣衰血虛之證”的良藥；人參生津止渴，補(bǔ)脾益肺，復(fù)脈固脫；丹參、葛根為臣藥，其中丹參活血祛瘀；葛根養(yǎng)陰生津；五味子、牡丹皮為佐藥，其中五味子生津止汗、斂肺滋腎；牡丹皮活血化瘀，清熱涼血?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，黃芪能夠有效調(diào)節(jié)血糖血脂、改善胰島素抵抗，抗炎抗氧化，改善重要臟器供血。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明了黃芪能夠通過抑制蛋白激酶C表達(dá)，抑制各類炎性因子的合成，發(fā)揮抑制心肌梗死后大鼠心肌肥大和心肌纖維化，改善心室重塑的功效[19]。葛根能夠降低心肌耗氧量、降低血壓、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈血管，清除氧自由基，改善心肌微循環(huán)和心肌的代謝，具有顯著的心肌保護(hù)效應(yīng)[20]。牡丹皮能夠?qū)⒀?、抗心肌缺血、增?qiáng)機(jī)體免疫力，抗炎等作用。丹參則能夠抑制血小板激活，降低血液黏稠度，改善血液流變學(xué)，抗心肌纖維化，抑制心室重構(gòu)的功能。

觀察組治療后3個(gè)月、6個(gè)月LVEF、LVEDD、LVESD、LVMI、SDNN、SDANN、SDNN5、rMSSD均顯著改善，觀察組上述指標(biāo)的改善情況均優(yōu)于對(duì)照組；2組治療后3個(gè)月、6個(gè)月的心室重構(gòu)發(fā)生率均顯著降低，觀察組中男性、女性患者的改善情況均優(yōu)于對(duì)照組；2組治療后血液流變學(xué)、血清TGF-β、TNF-α、VEGF水平均顯著降低，觀察組上述指標(biāo)均低于對(duì)照組，提示了益氣固本祛瘀湯聯(lián)合ARB類藥物能夠顯著改善DCM患者心室重構(gòu)和電重構(gòu)，提高心肌功能，其機(jī)制可能與其改善血液流變學(xué)，抑制血清TGF-β、TNF-α、VEGF水平表達(dá)有關(guān)。

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