趙津津 ，徐彥貴 ，黃淑萍，張 潔

(1.天津中醫(yī)藥大學，天津 300193； 2.天津市海河醫(yī)院，天津 300350； 3.天津市第一中心醫(yī)院，天津 300192)

結(jié)核病是嚴重危害人類健康的傳染性病，我國是世界上結(jié)核疫情最嚴重的國家之一[1]，同時我國又是病毒性肝炎的高發(fā)區(qū)域。近年來，結(jié)核病的發(fā)病率、病死率均有上升趨勢[2]。全球有約20億人感染結(jié)核，每年新發(fā)結(jié)核患者超過900萬人，其中約130萬死于結(jié)核或其并發(fā)癥。2010年我國15歲以上人群中活動性肺結(jié)核的患病率為459/10萬，涂陽肺結(jié)核患病率為66/10萬[3]?？菇Y(jié)核治療需長時間聯(lián)用多種抗結(jié)核藥物，易產(chǎn)生多種藥品不良反應，其中最為重要且危害較大的是抗結(jié)核藥物所致的肝損害。其高發(fā)生率及嚴重程度常使抗結(jié)核治療中斷，是細菌耐藥和抗結(jié)核治療失敗的主要原因?，F(xiàn)對本院肺結(jié)核患者對抗結(jié)核治療過程中藥物所致肝損害患者的臨床資料進行回顧性分析和總結(jié)，旨在為抗結(jié)核藥在臨床的安全合理應用提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來源 本醫(yī)院2016年10月—2017年9月肺結(jié)核患者進行抗結(jié)核治療的病例，納入病例2618例。其中：男性1922例，女性696例，年齡分布14～94歲。其中14～17歲患者60例，18～60歲1876例，61歲以上病例682例。

1.2肺結(jié)核病例納入和剔除標準 ①納入標準：肺結(jié)核的診斷標準參照2013版《肺結(jié)核診斷和治療指南》[4]。治療方案參照指南同時有變異加減，給藥劑量根據(jù)個體體重的大小決定給藥劑量的多少。在抗結(jié)核治療前，均對患者進行肝功能檢查且結(jié)果顯示正常，抗結(jié)核治療中，至少每2周復查過1次肝功能。記錄患者性別、年齡、原發(fā)疾病、用藥方法與劑量、肝功能情況等資料。②剔除標準：不符合肺結(jié)核診斷標準的，肺結(jié)核診斷不明確的，合并其他結(jié)核，耐多藥結(jié)核，病例資料不齊全的病例。

1.3抗結(jié)核藥物性肝損害的診斷標準、分型標準、程度分級、預后判定標準 ①抗結(jié)核藥物性肝損害診斷參照2015版《藥物性肝損傷診治指南》和2013年《抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議》。②分型標準和程度分級參照《藥物性肝損傷診治指南》2015版。③預后判定標準：治愈，臨床癥狀體征完全消失或明顯改善，TBIL、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)及ALT、ALP等指標恢復至正常范圍； 好轉(zhuǎn)：臨床癥狀體征好轉(zhuǎn)，肝功能指標較治療前下降50%；未愈：臨床癥狀體征無改善，肝功能指標未見明顯改善或病情加重；死亡[5]?？傆行?(治愈病例數(shù)+好轉(zhuǎn)病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.4調(diào)查方法 采用回顧性調(diào)查的方式，調(diào)查研究住院病例，記錄抗結(jié)核藥物肝損害患者的年齡、性別、發(fā)病時間、臨床表現(xiàn)與肝損害分級情況、治療與轉(zhuǎn)歸，分析抗結(jié)核藥所致肝損害的臨床特點和危險因素。

1.5統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0軟件處理數(shù)據(jù)，組間差異計數(shù)資料用χ2檢驗進行統(tǒng)計推斷。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1抗結(jié)核藥致肝損害與患者性別和年齡的關(guān)系 2618例確診為肺結(jié)核的患者中，發(fā)生抗結(jié)核藥致肝損害男性患者發(fā)生率為6.19%(119/1922)，女性為6.61%(46/696)。男性患者與女性患者的肝損害發(fā)生率無差別(P>0.05)，見表1。

表1 不同性別患者出現(xiàn)肝損害情況比較

各年齡組肝損害發(fā)生率可知，老年人結(jié)核藥引起的肝損害發(fā)生率明顯高于未成年組和成年組，見表2。18～60歲組與≧60歲組相比，兩者的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，老年患者肝損害發(fā)生率明顯高于成年患者。<18歲組與18～60歲組相比，<18歲組與>60歲組相比，兩組的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表2 不同年齡患者出現(xiàn)肝損害情況比較

2.2不同抗結(jié)核藥物性肝損害臨床分型，程度分級分布 抗結(jié)核藥所致藥物性肝損害(DILI)中絕大多數(shù)為急性，結(jié)果見表3。發(fā)生輕度肝損害的病例比率明顯高于中、重度肝損害患者。肝細胞損傷型比率明顯高于其他損傷類型的肝損害。

表3 不同類型肝損害程度分級與臨床分型分布

2.3不同臨床分型肝損害的治療方案分布 根據(jù)2014年WHO對MDR-TB治療藥物分組，第1組：一線口服抗結(jié)核藥(異煙肼(H)，利福平(R)，乙胺丁醇(E)，吡嗪酰胺(Z)，利福噴丁(Rpt))；第2組：注射抗結(jié)核藥(鏈霉素(S)，丁胺卡那霉素(Am)，卷曲霉素(Cm))；第3組：氟喹諾酮類左氧氟沙星(Lfx)，莫西沙星(Mfx)，氧氟沙星(Ofx)；第四組口服抑菌二線抗結(jié)核藥物(環(huán)絲氨酸(CS)、對氨基水鹽酸鈉(PAS))；第5組：療效和/或長期耐藥結(jié)核病治療安全性數(shù)據(jù)有限的抗結(jié)核藥。本研究中，繼發(fā)性肺結(jié)核的病例占絕大多數(shù)。一線口服抗結(jié)核藥治療引起的肝損害患者的例數(shù)占95%以上。

不同臨床分型肝損害的治療方案涉及藥物及例數(shù)分布(見表4-7)。含有HRZE、HRE、 HE方案所致的肝損害所占比例較高。

表4 肝細胞損傷型治療方案分布

表5 膽汁淤積型治療方案分布

表6 混合型治療方案分布

表7 符合抗結(jié)核藥所致

2.4不同程度分級肝損害的治療方案分布 中、重度肝損害的治療方案所致肝損害中，含有HRZE、HRE、 HE的抗結(jié)核治療方案所致的肝損害所占比例較高，見表8。 重度肝損害的3例患者均為青壯年且抗結(jié)核方案均為HRZE。其中，兩例患者無基礎肝疾病，一例患者合并脂肪肝，且均無不良個人史，見表9。急性肝衰竭的3例患者，年齡分布不均，且抗結(jié)核方案不一樣。其中，1例為青年患者既往無基礎肝疾病，1例為中年患者患有重癥肝硬化，Child-pugh C級，既往長期飲酒史，1例為老年患者合并慢性乙型病毒性肝炎，見表10。

表8 中度肝損害的治療方案分布

表9 重度肝損害的治療方案分布

表10 急性肝衰竭的治療方案分布

2.5抗結(jié)核藥致肝損害的治療與轉(zhuǎn)歸 初次用抗結(jié)核藥物后，多數(shù)肝損傷發(fā)生在5 d～2個月，有特異質(zhì)反應者可發(fā)生在5 d以內(nèi)。165例患者肝損害均發(fā)生在住院期間，出院病例由于隨訪未到位，故發(fā)生時間無法準確判斷。抗結(jié)核所致肝損害，與患者抗結(jié)核藥物體內(nèi)血藥濃度水平的關(guān)系、與抗結(jié)核治療方案的優(yōu)化、與是否應用保肝藥及應用時機的關(guān)系亟待進一步研究。

165例抗結(jié)核藥致肝損害患者中，輕度135例，中度24例，重度3例，急性肝衰竭3例，無死亡病例。其中輕度肝損害患者未停用抗結(jié)核藥，同時給予保肝藥物；中、重度肝損害患者在停用異煙肼、利福平或停用全部抗結(jié)核藥的同時給予保肝治療和營養(yǎng)支持治療。165例肝損患者經(jīng)治療后患者的癥狀、體征和肝功能均逐漸恢復正?；蚝棉D(zhuǎn)；127例治愈，36例好轉(zhuǎn)，2例未愈，總有效率為98.79%。

3 討論

3.1抗結(jié)核藥致肝損害的相關(guān)因素 抗結(jié)核藥致肝損害的發(fā)生與遺傳易感性、性別、年齡、所用藥物的種類性質(zhì)和劑量、基礎性疾病以及飲酒、營養(yǎng)不良等因素有關(guān)[6]。隨著年齡的增長，發(fā)生藥物性肝損害的風險增加，發(fā)病風險與年齡成正比。一般來講，超過55歲后風險大大增加[7]。本調(diào)查中老年患者肝損害發(fā)生率明顯高于中青年患者，跟文獻報道相一致。

3.2抗結(jié)核藥致肝損害的機制 抗結(jié)核藥物所致的肝損害確切機制尚不清楚，與其他藥物性肝損傷無明顯差別，主要為兩種：①藥物的直接肝毒性：指攝入體內(nèi)的藥物和(或)其代謝產(chǎn)物對肝臟產(chǎn)生的直接損傷，往往呈劑量依賴性，通常可預測，個體發(fā)生率高，以急性損傷為主。②特異質(zhì)性肝毒性：即不可預見性肝損傷，屬于超敏反應，個體發(fā)生率較低，大多無劑量依賴性特點。

免疫機制認為抗結(jié)核藥可使體內(nèi)組胺蓄積引發(fā)Ⅰ型變態(tài)反應，也可作為半抗原形成免疫復合物引發(fā)Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ 型變態(tài)反應而致肝損傷。這類肝損害的發(fā)生與用藥劑量無密切關(guān)系[8]。有文獻指出，發(fā)生肝損害的患者多為過敏體質(zhì)[9]。但針對抗結(jié)核藥物性肝損傷與患者的過敏體質(zhì)有無相關(guān)性目前尚缺乏相應的研究。

3.3抗結(jié)核藥致肝損害的預防 預防藥物性肝損害的關(guān)鍵在于及早發(fā)現(xiàn)，早期治療[10]。鄭宜翔等[11]通過Meta分析得出，乙型肝炎患者在抗結(jié)核治療時出現(xiàn)DILI的危險性是非乙型肝炎患者的5.83倍。雷建平[12]觀察發(fā)現(xiàn)，有肝臟基礎疾病患者肝損傷發(fā)生率為40.4%(遠高于無肝臟基礎疾病的12.3%)，其中并發(fā)乙型肝炎患者肝損傷發(fā)生率58.5%。韓國的Park等[13]報道慢性肝病中抗結(jié)核藥物肝損害的發(fā)生率是22%，其中并發(fā)丙型病毒性肝炎的患者中有43.8%出現(xiàn)肝功能損害，是其他慢性肝病患者發(fā)生肝損害的2倍。

本次調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，對于合并基礎肝病的患者和部分高危因素的老年患者均常規(guī)預防性應用保肝藥治療，故抗結(jié)核藥所致的肝損害的發(fā)生率(6.30%)明顯低于報道水平。

3.4抗結(jié)核藥致肝損害的治療 目前無證據(jù)顯示2種或以上抗炎保肝藥物對DILI有更好的療效，因此尚不推薦兩種或以上抗炎保肝藥物聯(lián)用。在抗結(jié)核治療等DILI發(fā)生風險相對高的治療中，目前也無確切證據(jù)表明預防性應用抗炎保肝藥物可減少DILI的發(fā)生。

抗結(jié)核藥物性肝損傷的臨床表現(xiàn)各異且無特異性，可以為無癥狀性肝酶升高至肝炎樣表現(xiàn)甚至肝衰竭。藥物性肝損害是抗結(jié)核治療中斷或失敗的常見原因，后果也最為嚴重。臨床應用抗結(jié)核藥物應嚴格掌握適應證，并根據(jù)患者年齡、身高及體重計算準確劑量，避免濫用或超劑量用藥引起肝損害。服藥期間定期檢查肝功能，早發(fā)現(xiàn)、早治療可減輕抗結(jié)核治療中肝損傷的程度，避免肝功能衰竭的發(fā)生，尤其是對于易感人群。

1 陳東風，孫文靜.抗炎保肝藥在藥物性肝損傷中的應用[J].中華肝臟病雜志,2011,19( 3):232

2 Raviglione M C，Pio A．Evolution of WHO policies for tuberculosiscontrol，1948-2001[J]．Lancet，2002，359(9308)：775

3 World Health Organization．Global tuberculosis report：2015[EB/OL].[2016-06-07].http://www.who.int/tb/publications/globa_report/en.

4 中華醫(yī)學會結(jié)核病學分會．肺結(jié)核診斷和治療指南[J]．中國實用鄉(xiāng)村醫(yī)生雜志，2013，20(2)：160-163

5 皮新軍，舒建昌．藥物性肝病135例回顧性分析[J]．廣東藥學院學報，2006，22(3)：300-301

6 Chalasani N，Bjornsson E.Risk factors for idiosyncratic drug-induced liver injury.Gastroentero1ogy，2010，138：2246-2259

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10 Stine J G，Lewis J H．Current and future directions in the treatment and prevention of drug-induced liver injury：a systematic review[J]．Expert Rev Gastroenterol Hepatol，2015，12(25)：1-20

11 鄭宜翔，馬淑娟，譚德明，等．乙型肝炎患者抗結(jié)核治療時肝損害的Meta分析[J]．中華肝臟病雜志，2014，22(8)：585-589

12 雷建平．我國結(jié)核病化療藥物不良反應的防治現(xiàn)狀與進展[J]．中國防癆雜志，2014，36(1)：9-13

13 Pack WB，kim W，Lee KL，et a1．Antiberculosis drug-induced liver injury in chronic hepatitis and cirrhosis[J].Infect，2010，61(4)：323-329