王國位，甘繼宏，鐘文波，馬麗群，路軍，任可，秦永文

隨著冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┙槿胫委煹陌l(fā)展，藥物洗脫支架（DES）已經(jīng)顯著改善了患者的臨床結局[1,2]。DES置入后，所有患者均應接受標準的雙聯(lián)抗血小板（DAPT）（阿司匹林聯(lián)合一種P2Y12受體抑制劑，如抵克力得、氫氯吡格雷或替格瑞洛等）治療以預防血栓，從而預防再次心?；蛐脑葱遭繹3]。自DES使用以來，優(yōu)化DAPT持續(xù)時間一直是討論的熱點。起初，Cypher西洛莫司DES置入后推薦使用3個月，紫杉醇DES置入后推薦使用6個月；再后來在一些觀察研究中，建議不管使用哪種DES，DAPT持續(xù)時間至少為一年，甚至更長，以降低術后支架內血栓形成的風險[4-6]。近年來歐洲關于心肌血運重建的指南已建議對于第二代DES置入后DAPT治療時間從12個月縮短為6個月[7]。國內PCI術后DAPT治療現(xiàn)狀一般是遵從國內指南，結合患者的臨床情況而個體化，不同DAPT治療持續(xù)時間近遠期療效未見系統(tǒng)報道。本文回顧性分析“真實世界”中DES置入DAPT時程對遠期預后的影響，對冠心病患者PCI術后DAPT治療合理時間提供數(shù)據(jù)支持，以期減少并發(fā)癥及降低治療費用。

1 資料和方法

1.1 臨床資料及研究方案

1.1.1 研究方法 連續(xù)選取2008年1月～2009年3月因疑診冠心病于新疆軍區(qū)總醫(yī)院心內科住院，首次經(jīng)冠狀動脈（冠脈）造影確診為冠心病（診斷標準：冠狀動脈直徑≥2.5 mm的血管直徑狹窄≥75%或面積狹窄≥95%）并成功經(jīng)PCI治療，置入DES支架的250例患者為研究對象。臨床診斷有不穩(wěn)定心絞痛、急性心肌梗死、穩(wěn)定型心絞痛等。排除已確診為冠心病者、高危出血傾向者、消化系統(tǒng)活動性潰瘍、1年內腦出血、3月內腦梗塞、對阿司匹林和氯吡格雷過敏者。術前均予阿司匹林（300 mg）、氫氯吡格雷負荷量治療（300～600 mg，據(jù)臨床血栓負荷給予個體化劑量）、他汀及其他基礎疾病規(guī)范用藥。PCI治療均經(jīng)橈動脈途徑，按目前操作指南規(guī)范操作，干預的靶病變參照發(fā)病時心電圖及運動負荷心電圖定位變化，急性心肌梗死主要干預罪犯血管，無圍手術期死亡者。根據(jù)靶病變的剛性需求，DES使用數(shù)量不限，使用的支架均為第一代DES。術后繼續(xù)予阿司匹林（100 mg）+氫氯吡格雷（波立維或泰嘉75 mg）DAPT方案用藥，按當時指南，醫(yī)囑建議至少12個月。他汀用藥同術前，其余用藥據(jù)基礎病調整。

1.1.2 數(shù)據(jù)收集 通過醫(yī)生工作站（EMRS，浙大中控版醫(yī)護一體化系統(tǒng)）網(wǎng)上查詢，詳細記錄入選患者臨床資料、合并癥、既往病史、冠脈病變特點、手術資料、出院服藥方案，建立基線資料。

1.1.3 臨床隨訪及分組 通過門診、再住院和電話隨訪，詳細記錄氯吡格雷使用時間、MACE及發(fā)生時間。2014年6月～9月完成隨訪資料。患者因經(jīng)濟、文化層次、個人意識等原因，服用氫氯吡格雷時間不一。根據(jù)服用時間分3組，A組＜12月，B組=12月，C組＞12月。

1.1.4 主次要終點定義 主要終點MACE：包括再發(fā)心絞痛、再次心梗及靶病變靶血管的再次血運重建（TLR/TVR）、全因死亡。次要終點消化道出血。

1.1.5 統(tǒng)計分析 應用EXCEL軟件建數(shù)據(jù)庫，SPSS 21.0軟件統(tǒng)計分析，計數(shù)資料用頻數(shù)+率（%）表示，計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，組間均數(shù)比較用t檢驗或單因素方差（oneway ANOVA）分析；率比較用χ2檢驗；兩變量之間的關系用Pearson相關分析；遠期生存分析用Kaplan-Meier log-rank檢驗，顯著性水準取雙側，P＜0.05有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基線資料 本研究中共250例患者，男性210例（84%）（性別構成比男性為優(yōu)勢），年齡31～82歲，平均58.78±10.83歲。三組間年齡有統(tǒng)計學差異（A：B：C組分別為55.16±10.63：58.13±10.62：61.49±10.66，C組顯著高于A組，P＜0.05），其余基線資料（人口統(tǒng)計學特征、危險因素、臨床診斷、合并癥、NYHA3～4級、左心室超聲測量值及EF）在三組間均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表1）。

2.2 三組在冠脈病變分布、病變分型及手術相關資料比較 除右冠脈分布（χ2=7.86，P=0.02）、支架平均直徑（F=3.15，P=0.044）有統(tǒng)計學意義，其余均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表2）。

2.3 隨訪結果 對本研究對象完成5年的臨床隨訪，平均隨訪時間（59.79±5.25）月，總MACE發(fā)生52例（20.8%），三組間主要終點及次要終點差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；但C組消化道出血的并發(fā)癥17例（19.5%）有高于A組2例（4.5%）和B組5例（4.2%）的趨勢（表3）。

2.4 年齡及平均支架直徑與服藥時間的相關性 因基線資料中年齡及PCI治療平均支架直徑兩因素組間差異具有統(tǒng)計學意義，故進一步將年齡、平均支架直徑與DAPT時間行相關分析，DAPT時間與年齡及平均支架直徑無相關性（相關系數(shù)r=0.091和-0.036，P＞0.05）。

2.5 生存性分析 總體及各組生存均值及中位數(shù)分析比較如表4示，三組生存差異無統(tǒng)計學意義（Log Rank χ2=2.004，P=0.367）（圖1）。

表1 總體及不同氯吡格雷服用時間組臨床基線比較

表2 總體及各組冠脈病變分布、病變特點及手術資料比較

3 討論

自DES置入治療冠心病以來，阿司匹林聯(lián)合一種P2Y12抑制劑（DAPT）是術后治療的標準方案，在國內外指南中均被列為Ⅰ級推薦[9-13]。既往認為：對于DAPT治療，如果患者無出血高風險及既往無明確出血病史，對于多支病變、合并糖尿病等高風險人群者，建議越長越好，以減少缺血風險，降低心血管病事件[14-16]。同時也有學者認為，縮短DAPT治療時間療效并不劣于延長治療組[17,18]，并可降低出血風險，減少出血并發(fā)癥，降低了治療費用。

表3 總體及各組隨訪時間、主次要終點及總MACE比較

表4 總體與各組生存均值和中位數(shù)比較

圖1 各組遠期隨訪生存趨勢圖

本研究也得出類似的結果，遠期的隨訪結果組間主次要終點及生存率差異無統(tǒng)計學意義，提示DAPT治療適時停用P2Y12抑制劑單用阿司匹林在此人群中療效相當；但消化道出血并發(fā)癥隨服用時間延長呈增加趨勢，提示安全性有待進一步研究。Palmerini等[19,20]通過Meta分析提示DAPT服用大于1年與6個月及更短者相比，降低了血栓風險，增加了出血風險及死亡率。目前已有多個研究表明，對于第二代DES治療，即使是急性冠脈綜合征，術后服DAPT 6月和24月組相比缺血及出血事件差異無統(tǒng)計學意義[17]；對于不穩(wěn)定及穩(wěn)定心絞痛患者，DES術后服DAPT 6個月和12個月組上述事件差異也無統(tǒng)計學意義[21]；在I-LOVE-IT2研究中，真實世界的冠心病患者置入DES后，18月的隨訪研究表明，服用DAPT 6月組的療效不劣于12月組[18]。

結合本研究，不管是第一代DES還是第二代DES置入治療，短時程DAPT的療效并不劣于長期甚至是延長治療時程者，同時將有更大的安全性。也有研究指出如果DAPT方案出現(xiàn)了消化道出血并發(fā)癥，單使用氫氯吡格雷療效優(yōu)于阿司匹林[22]。因此DES置入后服用DAPT時程，既需遵從指南，更應個體化，最大限度地使患者獲益，減少并發(fā)癥及降低費用是根本[23-25]。

本研究不足之處為單中心、非隨機對照試驗，且樣本量偏少，同時未對術后支架內血栓作詳細統(tǒng)計。

[1]Moses JW,Leon MB,Popma JJ,et al. Sirolimus-eluting stents versus standard stents in patients with stenosis in a native coronary artery[J].N Engl J Med,2003,349(14):1315-23.

[2]Stone GW,Moses JW,Ellis SG,et al. Safety and efficacy of sirolimusand paclitaxel-eluting coronary stents[J]. N Engl J Med,2007,35(6):998-1008.

[3]Palmerini T,Dangas G,Mehran R,et al. Predictors and implications of stent thrombosis in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: the ACUITY Trial[J]. Circ Cardiovasc Interv,2011,4(6):577-84.

[4]Bavry AA,Kumbhani DJ,Helton TJ,et al. Late thrombosis of drugeluting stents: a meta-analysis of randomized clinical trials[J]. Am J Med,2006,119(12):1056-61.

[5]Daemen J,Wenaweser P,Tsuchida K,et al. Early and late coronary stent thrombosis of sirolimus-eluting and paclitaxel-eluting stents in routine clinical practice: data from a large two-institutional cohort study [J].Lancet, 2007, 369(9562): 667-78.

[6]Patel MR,Dehmer GJ,Hirshfeld JW,et al. ACCF/SCAI/STS/AATS/AHA/ASNC/HFSA/SCCT 2012 Appropriate Use Criteria for Coronary Revascularization Focused Update[J]. J Thorac Cardiovasc Surg, 2012,143(4):780.

[7]Windecker KP,Alfonso F,et al. and the Authors/Task force members.2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization: The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS)Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions(EAPCI). [J]. Eur Heart J, 2014, (35): 2541-619.

[8]王國位. 冠心病患者血運重建后遠期（＞5年）隨訪研究及影響因素分析[D]. 中國人民解放軍軍醫(yī)進修學院, 2011.

[9]Bueno H,Pocock S,Danchin N,et al. International patterns of dual antiplatelet therapy duration after acute coronary syndromes[J]. Heart,2017, 103(2): 132-8.

[10]Anderson JL,Adams CD,Antman EM,et al. 2012 ACCF/AHA focused update incorporated into the ACCF/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Tas[J]. J Am Coll Cardiol,2013,61(23):179-347.

[11]Damman P,Van AH,Ten JB,et al. 2015 ESC guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: comments from the Dutch ACS working group[J]. Neth Heart J,2017,25(3):181-5.

[12]中華醫(yī)學會心血管病學分會介入心臟病學組. 中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南(2016)[J]. 中華心血管病雜志,2016,44(5):382-400.

[13]中華醫(yī)學會心血管病學分會. 急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南[J]. 中華心血管病雜志,2015,43(5):675-90.

[14]Bonaca MP,Bhatt DL,Cohen M,et al. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction[J]. South China Journal of Cardiovascular Diseases,2015,372(1):60-1.

[15]Mauri L,Kereiakes DJ,Yeh RW,et al. Twelve or 30 months of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stents[J]. South China Journal of Cardiovascular Diseases,2014,371(4): 2155-66.

[16]Campo G,Tebaldi M,Vranckx P,et al. Short- versus long-term duration of dual antiplatelet therapy in patients treated for in-stent restenosis:a PRODIGY trial substudy (Prolonging Dual Antiplatelet Treatment After Grading Stent-Induced Intimal Hyperplasia) [J]. J Am Coll Cardiol,2014,63(6):506-12.

[17]Gilard M,Barragan P,Noryani AL,et al. 6- Versus 24-Month Dual Antiplatelet Therapy After Implantation of Drug-Eluting Stents in Patients Nonresistant to Aspirin: The Randomized, Multicenter ITALIC Trial[J]. J Am Coll Cardiol,2015,65(8):777-86.

[18]Han Y,Xu B,Xu K,et al. Six Versus 12 Months of Dual Antiplatelet Therapy After Implantation of Biodegradable Polymer Sirolimus-Eluting Stent: Randomized Substudy of the I-LOVE-IT 2 Trial[J]. Circ Cardiovasc Interv,2016,9(2): e003145.

[19]Palmerini T,Benedetto U,Bacchi-Reggiani L,et al. Mortality in patients treated with extended duration dual antiplatelet therapy after drugeluting stent implantation: a pairwise and Bayesian network metaanalysis of randomised trials[J]. Lancet,2015,385(9985):2371-82.

[20]Fei Y,Tsoi MF,Cheung TT,et al. Duration of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stent implantation: Meta-analysis of large randomised controlled trials[J]. Inter J Cardiol,2016,220(2):895.

[21]Colombo A,Chieffo A,Frasheri A,et al. Second-Generation Drug-Eluting Stent Implantation Followed by 6- Versus 12-Month Dual Antiplatelet Therapy : The SECURITY Randomized Clinical Trial[J]. J Am Coll Cardiol, 2014, 64(20):2086-97.

[22]Park TK,Song YB,Ahn J,et al. Clopidogrel Versus Aspirin as an Antiplatelet Monotherapy After 12-Month Dual-Antiplatelet Therapy in the Era of Drug-Eluting Stents[J]. Circ Cardiovasc Interv,2016,9(1):e002816.

[23]韓雅玲. 《2016年美國心臟病學會/美國心臟協(xié)會冠心病患者雙聯(lián)抗血小板治療療程指南更新》解讀[J]. 中國介入心臟病學雜志,2016(11):603-6.

[24]顏紅兵,周鵬. 冠狀動脈支架置入術后雙聯(lián)抗血小板時間:更短還是更長?——《2014年ESC/EACTS心肌血運重建治療指南》解讀[J]. 中國介入心臟病學雜志, 2015(1):51-4.

[25]黃兆輝,周忠江,侯玉清. 冠狀動脈支架置入術后雙聯(lián)抗血小板療程進展[J]. 中國介入心臟病學雜志,2014(12):803-5.