郭敏 王翠 張楠 殷秀敏 聶立婷 王功朝②

食管癌是世界上較為常見(jiàn)的消化系統(tǒng)腫瘤之一，在全球惡性腫瘤中發(fā)病率位居第八位，病死率位居第六位，食管鱗狀細(xì)胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）是中國(guó)食管癌中最為常見(jiàn)的類型［1-2］。目前手術(shù)和輔助放化療等治療方法雖然改善了食管癌患者的預(yù)后，但術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率仍然比較高，5年生存率也低于50%［3］。近年來(lái)，隨著生活方式的轉(zhuǎn)變，肥胖或超重的人群逐漸增加，已有研究證實(shí)肥胖是食管腺癌患者發(fā)病的危險(xiǎn)因素［4］，且肥胖患者所需的手術(shù)時(shí)間更長(zhǎng)，術(shù)中出血更多［5］，對(duì)術(shù)中和術(shù)后管理構(gòu)成了較大挑戰(zhàn)。關(guān)于體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）對(duì)接受食管切除術(shù)患者圍術(shù)期及遠(yuǎn)期結(jié)局的影響，已有部分學(xué)者進(jìn)行了研究，但結(jié)論尚存爭(zhēng)議。研究結(jié)論不一致的原因可能與以往研究大多在以腺癌為主要病理類型的西方國(guó)家進(jìn)行有關(guān)，且西方國(guó)家有更多肥胖患者［6］，而中國(guó)以食管鱗癌為主，極度肥胖患者較少?；谏鲜鲈颍狙芯坎捎脙A向值匹配法（propensity score matching，PSM）平衡混淆因素，就BMI對(duì)食管鱗癌患者術(shù)后并發(fā)癥及遠(yuǎn)期生存率的影響做出客觀評(píng)價(jià)，為改善臨床結(jié)局提供科學(xué)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

分析2011年1月至2012年12月山東大學(xué)附屬山東省立醫(yī)院行食管癌切除術(shù)患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）首次行食管癌切除術(shù)；2）術(shù)后經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診為ESCC。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）術(shù)前接受過(guò)放療或化療；2）良性腫瘤；3）患有其他惡性腫瘤或嚴(yán)重疾??；4）BMI＜18.5 kg/m2。

本研究共納入533例患者，按照世界衛(wèi)生組織（WHO）規(guī)定的BMI計(jì)算及分類方法將患者分為兩組：正常BMI組（N-BMI，18.5～25 kg/m2）381例，高BMI組（H-BMI，BMI≥25 kg/m2）152例。本研究獲得山東大學(xué)護(hù)理學(xué)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。所收集的患者資料僅用于此次研究，對(duì)患者資料嚴(yán)格保密。

1.2 方法

1.2.1 數(shù)據(jù)收集 采用研究者自行設(shè)計(jì)的一般資料收集表，包括身高、體質(zhì)量、年齡、性別、吸煙史、飲酒史、合并糖尿病、合并心腦血管疾病、腫瘤位置（食管上、中、下段）、吻合方式（左頸部吻合，主動(dòng)脈弓上吻合，主動(dòng)脈弓下吻合）、病理分期及術(shù)后并發(fā)癥，通過(guò)詳細(xì)查閱病歷提取。食管癌病理分期按照國(guó)際抗癌聯(lián)盟及美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)共同修訂的第7版惡性腫瘤TNM分期標(biāo)準(zhǔn)［7］。術(shù)后并發(fā)癥包括刀口感染、呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥（肺不張，呼吸衰竭，肺部感染等）、吻合口瘺、乳糜胸、心臟并發(fā)癥（心律失常、心衰、心肌梗死等）。

隨訪數(shù)據(jù)通過(guò)查閱病歷記錄或通過(guò)電話問(wèn)詢從患者或其家屬處獲得，患者出院后1年內(nèi)每3個(gè)月隨訪1次，第2～3年每6個(gè)月隨訪1次，之后每年隨訪1次。末次隨訪日期為2017年12月，隨訪時(shí)間為從手術(shù)當(dāng)天至死亡或最后一次隨訪。

1.2.2 PSM法 PSM法是一種較為常見(jiàn)的對(duì)非隨機(jī)分組數(shù)據(jù)進(jìn)行處理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，在西方國(guó)家已被廣泛應(yīng)用，保證了組間除研究因素外其他混雜因素均衡可比，使研究結(jié)論更可信［8］。本研究采用PSM法減少N-BMI組與H-BMI組患者基線特征的差異，使兩組之間協(xié)變量均衡分布，以探討H-BMI對(duì)術(shù)后并發(fā)癥和生存率是否有影響。將兩組數(shù)據(jù)中除BMI數(shù)以外的年齡、性別、吸煙史、飲酒史、合并心腦血管疾病、合并糖尿病、病理分期、腫瘤位置、吻合方式共9個(gè)協(xié)變量進(jìn)行1：1不放回鄰距法進(jìn)行匹配。本研究以正常體質(zhì)量組為基準(zhǔn)，卡鉗值設(shè)為0.1，最大程度上增加匹配成功的數(shù)量且確保匹配后協(xié)變量均衡分布。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件行統(tǒng)計(jì)學(xué)。計(jì)量資料若正態(tài)分布以±s表示，采用兩組獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布以M（QR）表示，采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。多因素Logistic回歸分析確定與術(shù)后并發(fā)癥相關(guān)的因素。繪制Kaplan-Meier曲線和Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行生存分析。多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型用于分析影響患者生存率的因素。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者匹配前后基線資料比較

匹配前N-BMI組381例，H-BMI組152例，年齡、合并糖尿病、合并心腦血管疾病、病理分期、吸煙史在兩組間分布不均衡（P＜0.05）。采用PSM法以NBMI組為基準(zhǔn)匹配成功后，兩組各有患者146例，匹配后組間所有協(xié)變量達(dá)到均衡（P＞0.05，表1）。

2.2 兩組患者術(shù)后主要并發(fā)癥發(fā)生率比較

傾向值匹配后，H-BMI組刀口感染和呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥均高于N-BMI組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.002，P=0.019），而兩組患者在吻合口瘺、心臟并發(fā)癥、乳糜胸發(fā)生率等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表2）。

2.3 術(shù)后傷口并發(fā)癥及呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥的單因素、多因素分析

分別以術(shù)后傷口感染及呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥作為因變量，先進(jìn)行單因素Logistic分析，將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的變量納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果表明H-BMI、合并糖尿病是傷口感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；而H-BMI、腫瘤分期、年齡、頸部吻合、吸煙、合并糖尿病是呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素（表3，4）。

表1 患者基礎(chǔ)特征 n（%）

表2 患者術(shù)后主要并發(fā)癥的比較 n（%）

2.4 兩組患者生存率比較

匹配前失訪24例患者，經(jīng)PSM法匹配后，共失訪10例，N-BMI組10例，H-BMI組0例。H-BMI組和N-BMI組的3年總生存率分別為54.1%和47.8%，差異未達(dá)到顯著性水平（P=0.212）。5年總生存率分別為39.0%和25.0%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.016，圖1A）。亞組分析結(jié)果顯示：在病理分期為Ⅰ～Ⅱ期的患者中H-BMI組的5生存率顯著高于N-BMI組（47.3%vs.29.0%，P=0.032，圖1B），但在病理分期Ⅲ～Ⅳ期的患者中兩組生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（24.5%vs.16.7%，P=0.393，圖1C）。

表3 術(shù)后傷口感染的單因素和多因素分析

2.5 生存率影響因素分析

單因素Cox回歸分析顯示，BMI、年齡、性別、吸煙、合并糖尿病、合并心腦血管疾病與病理分期為Ⅰ～Ⅱ期患者的生存率有關(guān)。進(jìn)一步多因素Cox回歸分析顯示，年齡、合并糖尿病是Ⅰ～Ⅱ期患者5年總生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而H-BMI是Ⅰ～Ⅱ期患者5年總生存率的保護(hù)因素（表5）。

表4 術(shù)后呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥的單因素、多因素分析

圖1 不同BMI患者生存率的比較

表5 影響患者生存率的單因素和多因素分析

4 討論

有研究顯示，超重或肥胖是許多疾病的危險(xiǎn)因素并與生存率呈負(fù)相關(guān)［9］，但近年來(lái)越來(lái)越多的研究顯示出不同的研究結(jié)果。有研究表明［10］，肥胖是不吸煙的食管腺癌患者的不良預(yù)后因素，而在吸煙患者中肥胖與生存率無(wú)關(guān)。Melis等［11］發(fā)現(xiàn)BMI升高并未減少食管癌切除術(shù)后的總體和無(wú)病生存期。因此，在食管癌中H-BMI對(duì)術(shù)后并發(fā)癥和患者遠(yuǎn)期生存率的影響尚不清楚。本研究顯示，兩組患者在年齡、病理分期等基線特征方面差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），故采用PSM法對(duì)兩組患者進(jìn)行匹配。

本研究結(jié)果表明，傾向值匹配后H-BMI患者傷口感染發(fā)生率更高，與其他學(xué)者的研究結(jié)論一致［12］?？赡芘c脂肪多導(dǎo)致局部氧含量較低及脂肪液化有關(guān)，且較多的脂肪組織增加了手術(shù)難度，同時(shí)也增加了感染風(fēng)險(xiǎn)［13］。此外，H-BMI患者呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率也更高，本研究提出下述幾種機(jī)制作為解釋：首先，H-BMI誘發(fā)的異常呼吸系統(tǒng)機(jī)制，使呼吸中樞對(duì)高碳酸血癥和缺氧的反應(yīng)性受損［14］；其次，H-BMI患者胸壁和腹部有較多脂肪堆積，容易產(chǎn)生較大的機(jī)械負(fù)荷，導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)順應(yīng)性降低，呼吸肌相對(duì)無(wú)力，使其呼吸功能減弱，導(dǎo)致肺不張的發(fā)生率增加［15］。本研究未發(fā)現(xiàn)兩組患者在吻合口瘺、乳糜胸、心臟并發(fā)癥發(fā)生率等方面差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與國(guó)內(nèi)學(xué)者的研究結(jié)果一致［16］，但也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)吻合口瘺的發(fā)生率在H-BMI患者中較高［12］，可能由本研究中術(shù)后并發(fā)癥的總體發(fā)生率相對(duì)較低，兩組患者的事件數(shù)量可能太少，無(wú)法充分評(píng)估出組間差異。

本研究發(fā)現(xiàn)，在所有患者中H-BMI患者的5年生存率明顯高于N-BMI組，但由于癌癥患者5年生存率跟臨床分期具有較大相關(guān)性，因此進(jìn)行不同病理分期的亞組分析，結(jié)果顯示在病理分期為Ⅰ～Ⅱ期的患者中，H-BMI組患者的生存率顯著高于N-BMI組，但在病理分期Ⅲ～Ⅳ期的患者中兩組生存率無(wú)差異。這與羅越魁等［16］的研究結(jié)果相似，該研究在亞組分析中發(fā)現(xiàn)，Ⅰ期消瘦組生存曲線有降低的趨勢(shì)，消瘦是病理分期Ⅱ期患者預(yù)后差的影響因素，Ⅲ期患者兩組生存率無(wú)差異。Ji等［17］研究發(fā)現(xiàn)，高BMI組的總生存率明顯高于低BMI組和正常BMI組，進(jìn)一步多因素分析發(fā)現(xiàn)超重是生存率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。Scarpa等［18］研究發(fā)現(xiàn)與正常體質(zhì)量及肥胖患者相比超重患者具有更好的總生存率。另有一項(xiàng)研究表明［19］，H-BMI的食管鱗癌患者在存活率較差，其研究得出的相反結(jié)論可解釋如下：其為小樣本研究，且接受術(shù)前輔助放化療的患者被納入，而已知營(yíng)養(yǎng)不良與輔助放化療相關(guān)［20］。此外，該研究中H-BMI組的糖尿病發(fā)病率顯著高于N-BMI組，而流行病學(xué)研究顯示，糖尿病會(huì)增加癌癥患者的死亡率［21］。本研究發(fā)現(xiàn)H-BMI患者的3年生存率高于N-BMI組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能由于BMI對(duì)患者結(jié)局的影響在長(zhǎng)期時(shí)間效應(yīng)內(nèi)更顯著。

多因素Cox回歸分析顯示，H-BMI是總生存的保護(hù)因素。設(shè)想H-BMI患者生存率較好的機(jī)制可能如下：首先，如Grotenhuis等［22］所言，H-BMI患者腫瘤切緣切除更徹底，因?yàn)榕cN-BMI患者相比其腫瘤周圍脂肪組織更多；其次，營(yíng)養(yǎng)狀況在食管癌中起到至關(guān)重要的作用。營(yíng)養(yǎng)不良是上消化道惡性腫瘤患者經(jīng)常出現(xiàn)的狀態(tài)，尤其在食管癌中80%患者均存在營(yíng)養(yǎng)不良［23］。腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞在調(diào)節(jié)腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，營(yíng)養(yǎng)狀況差會(huì)削弱免疫反應(yīng)，從而影響免疫監(jiān)視導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)［24］。因此相對(duì)N-BMI組患者來(lái)說(shuō)，H-BMI患者的生存優(yōu)勢(shì)可能是由術(shù)前較好的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)與術(shù)后不可避免的營(yíng)養(yǎng)變差之間的平衡所造成，良好的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)有利于患者耐受手術(shù)創(chuàng)傷及恢復(fù)，如果術(shù)后食管癌患者的能量?jī)?chǔ)備足以維持其免疫系統(tǒng)的正常工作，那么此類患者就會(huì)有更好的生存質(zhì)量。此外，在中國(guó)H-BMI患者經(jīng)濟(jì)狀況可能更好，因此復(fù)發(fā)時(shí)接受輔助治療的機(jī)會(huì)更多［12］。

另外，不同程度的肥胖可能會(huì)對(duì)生存率產(chǎn)生不同的影響。Flegal等［25］研究發(fā)現(xiàn)，1級(jí)肥胖（BMI為30～34.9 kg/m2）不會(huì)導(dǎo)致較高的死亡率，而超重（BMI為25～29.9 kg/m2）可使死亡率降低，這表明肥胖者死亡率較高可能是由2級(jí)肥胖以上原因?qū)е隆＿m當(dāng)含量的脂肪可儲(chǔ)存能量、調(diào)節(jié)炎癥和血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)，保護(hù)臟器預(yù)防損傷，而過(guò)多的脂肪卻會(huì)促進(jìn)代謝綜合征和心血管疾病的發(fā)生發(fā)展［26］。本研究中，BMI≥30 kg/m2的患者僅占1%，因此H-BMI（BMI≥25 kg/m2）患者的生存率并未下降反而有更好的趨勢(shì)。在未來(lái)的研究中，應(yīng)選擇2級(jí)以上肥胖的患者來(lái)檢驗(yàn)上述假設(shè)。

5 結(jié)論

綜上所述，本研究通過(guò)PSM法使組間協(xié)變量均衡分布，減少了混雜因素對(duì)研究結(jié)果的影響，本研究發(fā)現(xiàn)H-BMI會(huì)增加食管鱗癌患者的術(shù)后傷口感染和呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥。在病理分期為Ⅰ～Ⅱ期的患者中，H-BMI患者的5年生存率更高。提示H-BMI并不會(huì)降低食管切除術(shù)患者的生存率，適度的體質(zhì)量增加或許有助于患者食管癌切除術(shù)后的生存。

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