張春來，羅宏軍*，姜 琦，李國賢，顧國慶，張 杰

(1揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，泰州 225321；2江蘇海慈生物藥業(yè)有限公司，泰州 225321)

右旋雷貝拉唑鈉(dexrabeprazole sodium，1)，化學(xué)名R-(+)-2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞硫酰基]-1H-苯并咪唑鈉鹽，是一種質(zhì)子泵抑制劑(PPI)，由印度Emcure公司研發(fā)，于2007年在印度上市。PPI在治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎、幽門螺旋桿菌感染等與胃酸分泌失調(diào)有關(guān)的疾病效果最顯著[1-2]。雷貝拉唑鈉作為第二代PPI，是親脂性的弱堿性化合物，其pKa在目前所知PPI中最高，并且雷貝拉唑鈉具有多個(gè)結(jié)合靶點(diǎn)，因此，雷貝拉唑鈉具有起效快、藥效持久、安全性高等特點(diǎn)，比其他PPIs抑制胃酸起效更快[3-4]。右旋雷貝拉唑鈉為雷貝拉唑鈉右旋體，與消旋體及左旋雷貝拉唑鈉相比，具有使用劑量小、受體選擇性和生物利用度好、作用效果強(qiáng)、血漿蛋白結(jié)合率高及不良反應(yīng)低等特點(diǎn)[5-6]。

目前制備右旋雷貝拉唑鈉的方法有兩種：一是采用手性拆分試劑對(duì)消旋體雷貝拉唑進(jìn)行手性拆分[7-9]，此方法難以獲得高純度的光學(xué)異構(gòu)體，并且會(huì)浪費(fèi)一半以上的雷貝拉唑原料；二是采用不對(duì)稱氧化的方法，即使用手性氧化試劑或者手性催化劑不對(duì)稱氧化制備單一雷貝拉唑的光學(xué)對(duì)映體。例如使用10-樟腦氧氮雜環(huán)丙烷(DBU)作為手性氧化試劑可以選擇性氧化硫醚化物為手性亞砜化物，具有很高的反應(yīng)性和對(duì)映選擇性[10]，但所得到最終產(chǎn)物ee值并不高；使用鈦酸四異丙酯和L-酒石酸二乙酯作為手性催化劑對(duì)硫醚不對(duì)稱氧化是目前制備右旋雷貝拉唑最常用的方法[11-14]，但是該方法常用氨水后處理，制備工藝繁瑣復(fù)雜，消耗大量物料，成本代價(jià)大，生產(chǎn)周期長(zhǎng)。

本研究采用手性催化劑不對(duì)稱氧化的合成方法，對(duì)文獻(xiàn)中的工藝進(jìn)行改進(jìn)，針對(duì)上述問題優(yōu)化反應(yīng)條件和處理工藝，簡(jiǎn)化操作步驟，更改成鹽工藝，提高產(chǎn)品收率和純度，產(chǎn)品質(zhì)量滿足藥物申報(bào)要求，工藝符合工業(yè)化生產(chǎn)要求。本研究以市售的2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑(3)為起始原料，鈦酸四異丙酯、L-酒石酸二乙酯為手性配位催化劑，加入N,N-二異丙基乙胺、過氧化氫異丙苯對(duì)其進(jìn)行不對(duì)稱氧化，得到右旋雷貝拉唑(2)，后經(jīng)精制合格后與氫氧化鈉成鹽得到右旋雷貝拉唑鈉(1)，整個(gè)工藝共3步，總收率79%，產(chǎn)品經(jīng)HPLC檢測(cè)[15]，純度99.5%以上，工藝路線如圖1所示。

Figure1Synthetic route of compound dexrabeprazole sodium (1)

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

熔點(diǎn)使用MP90型數(shù)字熔點(diǎn)儀(瑞士MettlerToledo公司)；HPLC純度使用Agilent 1260型高效液相色譜儀(美國Agilent公司)；質(zhì)譜使用LC-IT-TOF-MS型液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜儀(日本Shimadzu公司)；核磁共振譜使用AV-300型超導(dǎo)核磁共振儀(德國Bruker公司)。

2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑(3)(鹽城浩華有機(jī)化工有限公司，含量：99.58%，批號(hào)：LBSHW-20140701H);鈦酸四異丙酯(南京品寧偶聯(lián)劑有限公司，批號(hào)：20140927)、L-酒石酸二乙酯(成都麗凱手性技術(shù)有限公司，含量：99.62%，ee：99.96%，批號(hào)：1310001)；N,N-二異丙基乙胺(南京奇可醫(yī)藥化工有限公司，含量：99.6%，批號(hào)：140507)；過氧化氫異丙苯(泰興市潤源化工材料有限公司，含量：83.3%，批號(hào)：20141225)；其他所用溶劑和試劑均為市售分析純。

1.2 工藝改進(jìn)

1.2.1 右旋雷貝拉唑(2)的合成 2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑(137.4 g，0.4 mol)懸浮于甲苯1 500 mL中，加入L-酒石酸二乙酯(49.6 g，0.24 mol)，鈦酸四異丙酯(34.0 g，0.12 mol)，純化水(0.92 g,0.05 mol)，升溫至50～55 ℃，保溫?cái)嚢? h成酒紅色透明溶液。停止加熱降溫至30 ℃，加入N,N-二異丙基乙胺(15.5 g，0.12 mol)，繼續(xù)降溫至0 ℃,析出大量白色固體，緩慢滴加過氧化氫異丙苯(88.1 g，0.48 mol)，(0±3)℃保溫反應(yīng)12 h，TLC監(jiān)控反應(yīng)無原料(展開劑：甲醇-二氯甲烷，1∶10)。向反應(yīng)體系中加入5%氫氧化鈉水溶液1 500 mL，攪拌30 min，靜置，過濾出不溶物，分出水相。水相用甲苯(300 mL×3)洗滌后，過濾出水相中少量不溶物，降溫至15 ℃以下，補(bǔ)加純化水1 500 mL，用冰醋酸約40 mL調(diào)節(jié)水相pH至7～8，析出大量白色固體，體系呈黏稠漿狀，在此溫度下析晶2 h，抽濾，濾餅用純化水(200 mL×3)洗滌，抽干得到濕重白色右旋雷貝拉唑(2)354.4 g，HPLC純度：95.8%。

1.2.2 右旋雷貝拉唑(2)的精制 將上述得到的固體室溫下溶解于丙酮550 mL中，溶液呈黃色透明狀，向體系中加入氫氧化鈉0.2 g，降溫至15 ℃左右，在此溫度下滴加純化水1 600 mL，體系析出大量白色固體，析晶4 h，抽濾，得到白色右旋雷貝拉唑精品316.3 g，mp：98～101 ℃(文獻(xiàn)mp：98～101 ℃[16])，HPLC純度檢測(cè)99.6%。

2 結(jié)果與討論

在不對(duì)稱氧化過程中，通過對(duì)反應(yīng)溫度、時(shí)間、氧化劑過氧化氫異丙苯用量進(jìn)行優(yōu)化，可以控制反應(yīng)過程中兩種主要雜質(zhì)氧化雜質(zhì)砜和起始物料硫醚的含量在2%以下。當(dāng)氧化溫度為-3～3 ℃時(shí)，砜雜質(zhì)含量可控制在最低值。文獻(xiàn)報(bào)道氧化溫度在20 ℃以上[12-14]，雖然縮短反應(yīng)時(shí)間，但是砜雜質(zhì)含量大大升高，在此溫度下反應(yīng)12 h，硫醚和砜的含量改變不大。氧化劑用量經(jīng)過優(yōu)化后發(fā)現(xiàn)為起始物料的1.2倍時(shí)可使硫醚反應(yīng)完全，并且砜雜質(zhì)的含量控制在2%以下。

氧化反應(yīng)后處理過程中，文獻(xiàn)報(bào)道均采用氨水萃取3次[11-12]，本工藝使用5%氫氧化鈉溶液與反應(yīng)液等體積淬滅后，萃取1次即可，HPLC對(duì)甲苯相進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)含有少量產(chǎn)品和原料，且容易分層，并沒有出現(xiàn)大量絮狀沉淀影響分層的現(xiàn)象發(fā)生，僅有少量鈦鹽沉淀生成，對(duì)反應(yīng)液過濾處理即可很好分層。水相用冰醋酸調(diào)節(jié)pH為7～8即會(huì)析出大量白色雷貝拉唑，產(chǎn)品性狀好、含量較高。此步驟避免了氨水的大量使用，節(jié)省生產(chǎn)成本，降低對(duì)環(huán)境的損害，省去使用有機(jī)溶劑對(duì)水相二次萃取過程，大大減少了產(chǎn)品氧化的可能性。

目前右旋雷貝拉唑粗品的精制方法鮮有報(bào)道[12]，且精制方法復(fù)雜，使用了氨水萃取和乙酸調(diào)節(jié)pH等操作。本工藝僅在丙酮-水體系下即可完成精制，且可將雜質(zhì)砜含量降至0.1%以下。

文獻(xiàn)中右旋雷貝拉唑制備工藝均進(jìn)行干燥處理[11-14]，但右旋雷貝拉唑不穩(wěn)定，在室溫以上環(huán)境中放置時(shí)各個(gè)雜質(zhì)含量均增大，右旋雷貝拉唑含量大大降低，且性狀由白色固體變成黑色油狀物。本工藝在右旋雷貝拉唑制備和精制過程中無需進(jìn)一步干燥，直接投入下一步反應(yīng)。

右旋雷貝拉唑在丙酮體系中成鹽，在此均相體系中成鹽完全，加入甲基叔丁基醚后析出鈉鹽。文獻(xiàn)[12]在成鹽時(shí)采用高沸點(diǎn)溶劑甲基異丁基酮和乙腈，烘干時(shí)不易去除；文獻(xiàn)[13-14]皆在非均相體系中成鹽，致使成鹽不完全，文獻(xiàn)[17-19]均為晶型制備專利，在成鹽過程中需要加熱處理，而雜質(zhì)砜在加熱時(shí)含量升高，使得產(chǎn)品不穩(wěn)定。本工藝在均相體系下室溫成鹽，10 ℃以下析晶得到產(chǎn)品，工藝穩(wěn)定，可有效控制最終產(chǎn)品的純度。

總之，本研究對(duì)右旋雷貝拉唑鈉合成工藝進(jìn)行優(yōu)化，產(chǎn)品收率79%，文獻(xiàn)報(bào)道的收率為53.4%，經(jīng)HPLC檢測(cè)純度99.6%，符合藥品申報(bào)要求，產(chǎn)品經(jīng)NMR、IR、元素分析、LC-MS確證其結(jié)構(gòu)。改進(jìn)后的工藝穩(wěn)定，反應(yīng)容易控制，操作步驟簡(jiǎn)單，大大降低生產(chǎn)成本，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

參 考 文 獻(xiàn)

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