韓 晗，張媛媛，潘 立，陳正東，薛漓軒，余伯陽，寇俊萍*

(中國藥科大學(xué) 1江蘇省中藥評價與轉(zhuǎn)化重點實驗室；2中藥學(xué)院，南京 211198)

骨性關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis,OA)是一種慢性退行性骨關(guān)節(jié)疾病，其主要病理特征包括關(guān)節(jié)軟骨破壞、滑膜炎癥、骨贅形成、軟骨下骨增厚及軟骨細胞凋亡[1]。OA的病因涉及多種因素，年齡增加、機械負荷、遺傳、肥胖、性激素等多方面因素均可能參與[2]。隨著社會人口老齡化的加劇，OA已成為中老年群體中最常見的關(guān)節(jié)疾病，其致殘率高達53%，嚴重影響中老年人的健康和生活質(zhì)量。目前臨床上用于OA治療的藥物主要有非甾體類抗炎藥(NSAIDs)和鎮(zhèn)痛藥等。這些藥物雖可以改善OA癥狀，但不能逆轉(zhuǎn)OA的發(fā)展并伴有不可忽視的不良反應(yīng)，如長期服用NSAIDs會引發(fā)卒中、上消化道潰瘍出血，以及破壞軟骨細胞等[3]。尤其是對于老年患者，更是增加了心血管和胃腸道的雙重風(fēng)險。近年來，中藥有效成分在防治OA的研究方面取得了很多進展，現(xiàn)就近五年中藥有效成分防治OA的作用機制研究進展予以綜述，以期為OA的新藥研發(fā)提供一定的參考依據(jù)和線索。

1 中藥抑制炎癥相關(guān)因子的分泌

炎癥細胞因子如白細胞介素-1β(IL-1β)、白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)在OA的發(fā)病機制中起關(guān)鍵作用。在病理狀態(tài)下，炎癥細胞因子可以激活NF-κB等信號通路，誘導(dǎo)細胞分泌過量的基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)，造成軟骨細胞外基質(zhì)的過度降解，使關(guān)節(jié)軟骨逐漸出現(xiàn)軟化、剝脫、缺失等一系列退行性病變[4]。

許多中藥有效成分可以下調(diào)OA模型中炎癥細胞因子的水平，延緩軟骨退變，是潛在的OA治療藥物。研究表明，迷迭香酸(50，100 μmol/L)、桃葉珊瑚苷(1，10，20，50 μmol/L)、白花丹素(2，5，10 μmol/L)及和厚樸酚(2.5，5，10 μmol/L)可以通過抑制NF-kB信號通路的激活，下調(diào)MMPs、一氧化氮合酶(iNOS)、一氧化氮(NO)和前列腺素E2(PGE2)等生成，抑制IL-1β刺激下軟骨細胞外基質(zhì)降解，發(fā)揮抗炎作用[5-8]。人參皂苷Rg1(1，10 μg/mL)通過抑制IL-1β誘導(dǎo)的人OA軟骨細胞中炎癥介質(zhì)環(huán)氧合酶-2(COX-2)和PGE2的分泌發(fā)揮抗炎作用，并且連續(xù)灌胃給予Rg1(30，60 mg/kg)8周可以阻止前交叉韌帶切除術(shù)(ACLT)誘導(dǎo)的OA大鼠中Ⅱ型膠原和聚集蛋白聚糖降解[9]。

遠志皂苷元在2，4，8 μmol/L濃度時通過下調(diào)PI3K/Akt/NF-κB信號通路減輕IL-1β介導(dǎo)的人OA軟骨細胞中NO、PGE2和MMPs的釋放，抑制炎癥反應(yīng)的進行[10]。龍膽苦苷(50，500，1 500 μg/mL)及黃芩素(5，25，50 μmol/L)通過下調(diào)MAPK信號通路抑制IL-1β刺激的軟骨細胞中MMPs的釋放。此外，通過關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射黃芩素(5，25，50 μmol/L)也可以改善ACLT誘導(dǎo)的兔OA模型的軟骨損傷[11-12]。體外給予隱丹參酮(5，10，20 μmol/L)和黃芪苷(20，40，80 μg/mL)可以通過下調(diào)NF-κB及MAPK信號通路抑制IL-1β刺激下人OA軟骨細胞炎癥介質(zhì)的釋放，除此之外，黃芪苷還能夠通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR-γ)延緩OA進程[13-14]。

天然的多酚類化合物白藜蘆醇(12.5，100 μmol/L)通過抑制TLR4/MyD88/NF-кB信號通路的活化對IL-1β誘導(dǎo)的人OA軟骨細胞發(fā)揮抗炎作用[15]。腹腔注射25 mg/kg表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)可降低半月板切除術(shù)(DMM)誘導(dǎo)的OA小鼠中IL-1β、TNF-α及MMPs的分泌，并上調(diào)MMPs的抑制基因Cbp/p300相互作用反式激活因子2(Cited2)的表達[16]。體外給予淫羊藿苷(20 μmol/L)及關(guān)節(jié)腔注射淫羊藿苷(20 μmol/L)可通過抑制MAPK及Wnt/β-catenin信號通路降低MMP-13的上調(diào)，發(fā)揮抗軟骨退變的作用[17]。在IL-1β刺激的大鼠軟骨細胞中，花姜酮(4 μmol/L)可抑制COX-2、MMP-13的表達，同時經(jīng)口給予5 mg/kg 花姜酮1周可減輕碘乙酸鈉(MIA)誘導(dǎo)的OA大鼠膝關(guān)節(jié)腫脹，說明其具有潛在的軟骨保護活性[18]。

2 中藥改善軟骨基質(zhì)合成及分解代謝失衡

關(guān)節(jié)軟骨細胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)在調(diào)節(jié)軟骨細胞代謝和功能中起著至關(guān)重要的作用。ECM主要由Ⅱ型膠原和蛋白聚糖(Aggrecan 為主)組成，其形成了保護并支持軟骨細胞的細胞外纖維網(wǎng)架，當ECM成分及結(jié)構(gòu)變化時會導(dǎo)致軟骨基質(zhì)微環(huán)境的改變，從而推動了軟骨基質(zhì)代謝不平衡，最終導(dǎo)致軟骨破壞[19]。研究表明鷹嘴豆芽素A(5，15，25，50 μmol/L)通過抑制p65的核轉(zhuǎn)位可有效的減少IL-1β刺激下大鼠軟骨細胞中MMPs表達增加，同時膝關(guān)節(jié)腔注射鷹嘴豆芽素A(5，50 μmol/L)可減輕ACLT誘導(dǎo)的兔OA模型中軟骨降解，改善軟骨基質(zhì)的分解代謝失衡[20-21]。甘草查耳酮A(5，10 μmol/L)通過調(diào)節(jié)NF-κB和Wnt/β-catenin信號通路抑制IL-1β刺激引起的大鼠軟骨細胞中MMPs、ADAMTS的表達，同時促進ECM中Ⅱ型膠原的合成，對OA有潛在的治療意義[22]。α-倒捻子素(2.5，5 μg/mL)同樣通過抑制NF-κB信號通路的激活降低MMPs的上調(diào)，同時腹腔注射α-倒捻子素(10 mg/kg)可促進DMM大鼠軟骨基質(zhì)中Ⅱ型膠原和蛋白聚糖的合成，發(fā)揮抗軟骨代謝失衡的作用[23]。體外給予小檗堿(50 μmol/L)或膝關(guān)節(jié)腔注射小檗堿(14 μg/kg)可通過激活A(yù)kt/p70S6K/S6通路上調(diào)Ⅱ型膠原和蛋白聚糖的表達水平，對軟骨具有保護作用[24]。人參皂苷Rb1通過下調(diào)Notch信號通路干預(yù)MMP-13表達，促進Ⅱ型膠原的分泌，從而調(diào)節(jié)基質(zhì)的合成分解代謝失衡[25]。

補骨脂甲素(5，10 μmol/L)、水晶蘭苷(50，100 μg/mL)、蛇床子素(6.25，12.5，25 μmol/L)可通過上調(diào)大鼠軟骨細胞中Ⅱ型膠原和蛋白聚糖的表達來促進細胞外基質(zhì)合成，同時抑制MMPs的表達以減少基質(zhì)降解，其有效的促合成性質(zhì)可能在防治OA疾病中發(fā)揮重要作用[26-28]。在TNF-α刺激的人軟骨細胞中，松屬素(10，20，50 μmol/L)通過抑制p65的核轉(zhuǎn)位及IκBα降解，下調(diào)MMPs的表達，從而抑制軟骨基質(zhì)降解，發(fā)揮軟骨保護作用[29]。

3 中藥抑制氧自由基損傷及軟骨細胞凋亡

氧化應(yīng)激損傷導(dǎo)致軟骨細胞凋亡與OA發(fā)病機制密切相關(guān)。在病理情況下,OA患者的關(guān)節(jié)滑液可產(chǎn)生過量的活性氧(ROS)，在誘發(fā)細胞凋亡的同時加速軟骨基質(zhì)的降解，可引起關(guān)節(jié)軟骨變薄，關(guān)節(jié)下骨增厚最終導(dǎo)致軟骨損傷[30]。因此，抑制氧自由基損傷及軟骨細胞凋亡，是防治OA的關(guān)鍵途徑之一。許多中藥的有效成分可延緩軟骨細胞的凋亡，發(fā)揮軟骨保護作用。漢黃芩素(10，25，50 μmol/L)、6-姜酚(2，5，10 μmol/L)不僅可以抑制人OA軟骨細胞中炎癥介質(zhì)NO、PGE2等的表達，還通過激活Nrf2信號通路，誘導(dǎo)Nrf2核轉(zhuǎn)位與抗氧化反應(yīng)元件(ARE)結(jié)合，發(fā)揮抗氧化作用[31-32]。續(xù)斷皂苷(50，100 μg/L)可抑制兔OA軟骨細胞中促凋亡蛋白Bax、caspase-3、caspase-9活力，促進抑凋亡蛋白Bcl-2表達從而抑制細胞凋亡[33]。人參皂苷Ro(50，100，200 μmol/L)，Rg1(10 μg/mL)通過抑制凋亡相關(guān)蛋白Bax 、Bad水平及caspase-3活力，抑制IL-1β誘導(dǎo)的大鼠軟骨細胞凋亡，其中Rg1主要是通過激活PI3K/Akt信號通路發(fā)揮抗凋亡作用[34-35]。

研究表明，NO供體硝普鈉(SNP)所衍生的ROS可以通過內(nèi)源性凋亡途徑參與軟骨細胞凋亡。白藜蘆醇(100 μmol/L)已被證明能夠清除SNP誘導(dǎo)的ROS產(chǎn)生，抑制兔軟骨細胞凋亡[36]。使用原子力顯微鏡(AFM)觀察可得，白藜蘆醇(100 μmol/L)能夠有效地抑制SNP誘導(dǎo)的兔軟骨細胞變化，包括收縮、變圓、板狀偽足收縮和細胞骨架聚集，細胞間黏附減少，細胞骨架蛋白如F-actin和α-tubulin的表達降低等，從而抑制細胞凋亡[37]。另有研究證明，白藜蘆醇(10 μmol/L)可以通過激活Sirt1的表達，降低Bax和procaspase-3表達水平，從而抑制人OA軟骨細胞凋亡[38]。小檗堿(25，75 μmol/L)通過激活A(yù)MPK和抑制p38 MAPK信號通路，下調(diào)iNOS和caspase-3的表達，增加Bcl-2/Bax比率，從而逆轉(zhuǎn)SNP誘導(dǎo)的大鼠細胞骨架重塑和軟骨細胞凋亡[39]。

在細胞因子、機械刺激等誘導(dǎo)下，關(guān)節(jié)軟骨會產(chǎn)生過量的ROS，而過氧化氫(H2O2)作為ROS的主要成分，能自由穿過細胞膜引起一系列損傷，誘發(fā)軟骨細胞的凋亡。研究表明，黃芩苷(100 μmol/L)，桃葉珊瑚苷(100 μmol/L)可以顯著降低Bax，caspase-3水平，從而抑制H2O2介導(dǎo)的大鼠終板軟骨細胞及豬軟骨細胞凋亡，發(fā)揮軟骨保護作用[40-41]。蘆丁(10 μg/mL)通過激活Sirt1抑制H2O2介導(dǎo)的大鼠軟骨細胞中MAPK，NF-κB信號通路的上調(diào)，抑制ROS、LDH、iNOS、COX-2、PGE2等表達，發(fā)揮抗炎，抗氧化作用[42]。體外實驗表明當歸多糖(5，25，125 μg/mL)可以顯著抑制MDA水平以及IL-1β、TNF-α的表達，保護H2O2誘導(dǎo)的大鼠軟骨細胞氧化應(yīng)激損傷[43]。

4 中藥促進軟骨細胞增殖

在OA的發(fā)病進程中，軟骨細胞增殖緩慢也可能是加速OA進展的重要因素。因此，促進軟骨細胞增殖也是防治OA的機制之一，許多中藥的有效單體成分可促進軟骨細胞增殖。多糖類中藥有效成分牛膝多糖(100，200 μg/mL)、狗脊多糖(100，200，400 μg/mL)通過促進G1/S細胞周期轉(zhuǎn)變，上調(diào)細胞周期蛋白依賴性激酶4(CDK4)、細胞周期蛋白D1(Cyclin D1)以及Ⅱ型膠原等的表達，促進大鼠軟骨細胞的增殖[44-45]。

SOX9是在軟骨形成中發(fā)揮重要作用的一個早期轉(zhuǎn)錄因子，對于關(guān)節(jié)軟骨的維持和修復(fù)都是不可或缺的，在OA的發(fā)病進程中，SOX9的下調(diào)會抑制軟骨的形成。原兒茶酸(62.5，125，250 μmol/L)、補骨脂素(1，10，100 μmol/L)可以促進Ⅱ型膠原、蛋白聚糖和SOX9的表達，以維持細胞表型并促進軟骨細胞增殖[46-47]。同時，補骨脂素(1，10，100 μmol/L)還可以通過激活Wnt/β-catenin信號通路，上調(diào)Wnt-4、Frizzled-2、β-catenin、Cyclin D1的表達，促進軟骨細胞的增殖，其可能在OA的治療中發(fā)揮重要作用[48]。

5 中藥上調(diào)雌激素水平

近些年的研究表明，絕經(jīng)后的婦女，其OA發(fā)病率顯著高于男性，且程度也更為嚴重。鑒于雌激素受體主要表達在骨組織中且雌激素在骨骼發(fā)育中有著重要作用，不難推測內(nèi)源性的雌激素減少可能是OA的發(fā)病因素之一。目前一些中藥有效成分被證明具有雌激素樣作用，其可以通過調(diào)節(jié)體內(nèi)雌激素水平從而對OA有治療作用。雌激素類似物β-蛻皮甾酮(50，100，200 μmol/L)通過抑制NF-κB通路的激活減少caspase-3、Bax、p53磷酸化水平，并促進Bcl-xL的表達，下調(diào)MMP-3、MMP-9、COX-2的水平以阻止IL-1β誘導(dǎo)的大鼠軟骨細胞凋亡和炎癥反應(yīng)[49]。植物類雌激素香豆雌酚(10 μmol/L)可以抑制IL-1β誘導(dǎo)的大鼠軟骨細胞中MMPs的上調(diào)以及COX-2、PGE2等炎癥介質(zhì)的表達，發(fā)揮抗炎，抗分解代謝作用[50]。

6 結(jié)語和展望

以上研究表明，運用中藥有效成分治療OA具有一定的科學(xué)依據(jù)，其在動物實驗及細胞實驗中已得到證實：中藥有效成分能通過調(diào)節(jié)多條與OA相關(guān)的信號通路和受體抑制炎癥相關(guān)因子分泌、改善軟骨基質(zhì)合成及分解代謝失衡、抑制軟骨細胞凋亡并促進細胞增殖、上調(diào)雌激素水平等發(fā)揮防治OA的作用，其相關(guān)作用途徑及機制歸納如圖1和表1所示。

圖1中藥有效成分防治OA作用機制示意圖

表1 中藥有效成分防治OA作用機制

類別 成分 動物/細胞系作用機制文獻黃酮類黃芩素人OA軟骨細胞/ACLT兔↓p38/ERK,↓MMPs[12]黃芪苷人OA軟骨細胞↓NF-κB/MAPK,↑PPAR-γ[14]淫羊藿苷人軟骨瘤細胞/ACLT大鼠↓MAPK,↓Wnt/β-catenin[17]鷹嘴豆芽素A大鼠軟骨細胞/ACLT兔↓MMPs,↓ADAMTS5,↑TIMP-1[20-21]甘草查耳酮A大鼠軟骨細胞↓PGE2,↓COX-2,↓NF-κB[22]

(續(xù)表)

目前中藥有效成分可通過調(diào)節(jié)MAPK、NF-κB、Wnt/β-catenin、PI3K/Akt等信號通路以及PPAR-γ等受體延緩OA進程。其中以黃酮類、萜類、皂苷類、醌類、多酚類、多糖類、香豆素類、生物堿類、甾體類成分居多。黃酮類、萜類、醌類中藥有效成分主要通過抑制MAPK/NF-κB信號通路，抑制炎癥介質(zhì)的分泌和MMPs/TIMPs的相對失衡，并提高Ⅱ型膠原和蛋白聚糖的合成，從而發(fā)揮抗炎、抗ECM合成及分解代謝失衡的作用，其中黃酮類化合物還可以通過激活PPAR-γ受體進一步抑制炎癥因子的產(chǎn)生。皂苷類、生物堿類化合物主要通過調(diào)節(jié)PI3K/Akt等信號通路，上調(diào)Bcl-2/Bax比率發(fā)揮抗軟骨細胞凋亡的作用。多酚類化合物可以通過抑制MAPK和TLR4/MyD88/NF-κB信號通路抑制炎癥介質(zhì)的表達，同時還可抑制ROS的產(chǎn)生，發(fā)揮抗炎、抗氧化的藥理活性。多糖類、香豆素類化合物主要通過激活Wnt/β-catenin信號通路促進G1/S細胞周期轉(zhuǎn)變，上調(diào)CDK4、Cyclin D1等的表達，發(fā)揮促進軟骨細胞增殖的作用。本課題組前期研究表明，從中藥提取得到的皂苷類有效成分可通過抑制MAPK/NF-κB等信號通路的激活，抑制H2O2介導(dǎo)的軟骨細胞凋亡和ECM降解，同時體內(nèi)研究證實了皂苷類有效成分可通過減輕OA大鼠關(guān)節(jié)內(nèi)的炎癥反應(yīng)，改善軟骨組織病理狀態(tài)等發(fā)揮一定的軟骨保護效應(yīng)，本研究也為今后進一步研制開發(fā)抗OA的中藥有效成分提供基礎(chǔ)。

綜上所述，中藥有效成分防治OA的作用機制研究漸趨明朗，但目前仍存在一些問題：某些治療OA的中藥其安全性和有效性仍然存在矛盾和不確定性，需要臨床進一步確證；某些中藥有效成分的機制探索重復(fù)試驗較多，指標水平不高，研究方法也僅僅停留在通過Western blot技術(shù)考察相關(guān)蛋白的表達，研究不夠深入；基因表達譜技術(shù)在中藥對OA的調(diào)控作用研究中得到越來越多的應(yīng)用，但很多差異表達基因尚不明確；一些傳統(tǒng)的中藥復(fù)方成分復(fù)雜，中藥有效成分之間存在復(fù)雜的相互作用，不利于進一步臨床應(yīng)用等。因此，今后在OA的研究中如何更好地將中醫(yī)藥理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)結(jié)合起來，結(jié)合實驗研究和臨床觀察研究，并充分利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、基因組學(xué)、蛋白組學(xué)等新興藥理研究方法，盡可能地進行定性、定量、客觀研究，以指導(dǎo)臨床用藥，這些都是今后進一步開展中藥有效成分防治OA的作用機制研究需要思考的問題。

參 考 文 獻

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