潘喻珍，劉健，俞紅五，朱艷，吳炳坤，楊佳，曹云燕，胡雪

(1.安徽中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院老年病1科,合肥 230061;2.安徽省中醫(yī)院風濕免疫科)

·論著·

新風膠囊對活動期類風濕關(guān)節(jié)炎脂蛋白代謝的影響

潘喻珍1，劉健2，俞紅五1，朱艷1，吳炳坤1，楊佳1，曹云燕1，胡雪1

(1.安徽中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院老年病1科,合肥 230061;2.安徽省中醫(yī)院風濕免疫科)

[摘要]目的觀察新風膠囊對活動期類風濕關(guān)節(jié)炎(RA)脂蛋白代謝的影響。方法選取65例活動期RA患者按隨機數(shù)字表法分為治療組(新風膠囊組)40例，對照組(甲氨蝶呤組)25例，另設(shè)健康對照組20例。觀察各組患者脂蛋白指標的變化、臨床療效、脂代謝、關(guān)節(jié)癥狀體征、活動性指標的變化及相關(guān)性分析。結(jié)果與健康對照組相比，單純RA組及RA合并組前白蛋白(PA)、總白蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、高密度脂蛋白(HDL)、載脂蛋白A1 (ApoA1)顯著降低(P<0.05)。與RA合并組相比，單純RA組TP、球蛋白(GLO)顯著升高，載脂蛋白B(ApoB)顯著降低(P<0.05)。HDL與IgM呈明顯正相關(guān)，與ESR、CRP呈明顯負相關(guān)(P<0.05)。ApoA1與IgM、C3呈明顯正相關(guān)，與ESR、CRP、關(guān)節(jié)疼痛呈明顯負相關(guān)(P<0.05)。兩組總有效率相比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但治療組顯效率高于對照組(P<0.05)。與治療前相比，兩組治療后均能顯著降低ASO、ESR、CRP、α-AGP、RF，顯著改善患者關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)壓痛和晨僵時間(P<0.05或P<0.01)；但治療組治療前后相比PA、HDL、ApoA1、ApoB顯著升高(P<0.05或P<0.01)；而對照組除PA顯著升高(P<0.01)外，其余均無顯著變化(P>0.05)；與對照組相比，治療組PA顯著增高，ESR顯著降低，且在改善關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)壓痛和晨僵時間顯著優(yōu)于對照組(P<0.05或P<0.01)。結(jié)論RA患者存在脂蛋白代謝異常，新風膠囊通過調(diào)節(jié)細胞因子平衡，免疫抗炎，升高脂蛋白。

[關(guān)鍵詞]關(guān)節(jié)炎,類風濕;蛋白平衡缺陷;炎癥趨化因子類;中草藥

類風濕關(guān)節(jié)炎是一種以慢性進行性關(guān)節(jié)病變?yōu)橹鞯淖陨砻庖咝约膊?，以慢性多關(guān)節(jié)滑膜炎、骨及軟骨破壞為主要特征的全身性自身免疫性疾病，其病理基礎(chǔ)主要是滑膜和關(guān)節(jié)等全身結(jié)締組織的破壞和解聚[1]。至今病因不詳，致病機制不明確。但目前可以肯定的是類風濕關(guān)節(jié)炎是遺傳與環(huán)境等多因素相互作用而導致的多種基因和蛋白質(zhì)的復雜疾病[2]。類風濕關(guān)節(jié)炎不單純是關(guān)節(jié)病變，同時炎性因子通過血液循環(huán)作用于如脂肪組織、骨骼肌、肝臟、血管內(nèi)皮等組織，導致脂代謝紊亂、內(nèi)皮功能障礙等[3]。目前大量的流行病學研究表明，RA患者的心血管疾病發(fā)病率及死亡率升高，其中血脂異常是導致心血管疾病發(fā)病的重要因素之一[4]。新風膠囊具有健脾化濕通絡(luò)止痛的功效，本文通過觀察活動期類風濕關(guān)節(jié)炎蛋白質(zhì)代謝的變化及新風膠囊對其的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 65例活動期類風濕關(guān)節(jié)炎(RA)患者為2013年9月至2017年3月安徽中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院老年病1科門診及住院患者，其中男11例，女54例；年齡范圍18～69歲，年齡(45.4±14.5)歲；病程范圍為3個月至28年，病程為(6.3±5.9)年；其中25例為排除患有嚴重臟器疾病、血液系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病的單純患者RA患者；40例為患有RA合并有心、腦、肝、腎等重要臟器疾病和內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者。兩組患者在治療前至少1個月停用其他改變病情抗風濕藥。并選取20名與病例組年齡、性別相匹配的本院醫(yī)護人員，均為身體健康，無明顯器質(zhì)性疾病者。本研究方案經(jīng)安徽中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

1.2 診斷標準、納入標準及排除標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 參照1987年美國風濕病學會(ARA)修訂的診斷標準[5]，7條診斷標準中符合4條診斷標準，同時符合下列其中4項者即可診斷為活動性RA[6]：(1)休息時中等程度疼痛；(2)晨僵≥1 h；(3)3個或3個以上關(guān)節(jié)腫脹；(4)關(guān)節(jié)壓痛≥5個關(guān)節(jié)；(5)紅細胞沉降率(魏氏法)>28 mm/h。

1.2.2 納入標準 所有納入的患者均符合下列全部條件：⑴符合上述西醫(yī)疾病診斷標準；⑵年齡在17～70歲之間。

1.2.3 排除標準 (1)長期服用有關(guān)治療RA的藥物，且在本研究前至少1周內(nèi)未停用糖皮質(zhì)激素、氯喹、柳氮癀吡啶、環(huán)磷酰胺、青霉胺和金制劑等免疫抑制藥物的患者；(2)年齡在17歲以下，70歲以上的患者；(3)孕婦或哺乳期女性的患者；(4)精神病患者；(5)研究者認為不宜進行此項臨床試驗者。

1.3 試驗方法 治療組給予新風膠囊(主要成分為黃芪、薏苡仁、蜈蚣、雷公藤組成，0.4 克/粒，由安徽中醫(yī)院制劑中心生產(chǎn))每日3次，每次3粒，30 d為1個療程，連續(xù)治療2個療程，無明顯毒性反應可長期維持治療。1個療程后復查評估1次臨床證候積分及實驗室指標；

對照組予以口服甲氨蝶呤片(2.5 毫克/片，上海醫(yī)科大學紅旗制藥廠生產(chǎn))，每次4片，每周1次，30 d為1個療程，連續(xù)治療2個療程，1個療程后至少復查評估1次臨床證候積分及實驗室指標。

1.4 觀察項目及方法

1.4.1 療效評定標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]中制定的療效評定標準，參照具體標準分為臨床治愈、顯效、有效、無效。

1.4.2 主要癥狀體征積分量化標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]對關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)壓痛、晨僵進行評分。

1.4.3 實驗室指標測定 前白蛋白(PA)、總白蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、球蛋白(GLO)、載脂蛋白A1 (ApoA1)、載脂蛋白B(ApoB)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)、補體3(C3)、補體4(C4)、類風濕因子(RF)、α1-酸性糖蛋白(α1-AGP)、C反應蛋白(CRP)用日立7060型全自動生化分析儀檢測，ESR用魏氏法進行檢測。

2 結(jié)果

2.1 活動組RA患者與健康對照組蛋白質(zhì)指標的比較 蛋白質(zhì)指標資料資料列于表1。整體分析(單因素方差分析)知：除LDL指標外，其他所有的指標，3個組整體比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結(jié)合主要數(shù)據(jù)并行多重比較(LSD檢驗)可見：與健康對照組相比，單純RA組PA、TP、ALB、HDL、ApoA1顯著降低(P<0.05)，而GLO、ApoB及LDL無統(tǒng)計學意義；RA合并組PA、TP、ALB、GLO、HDL、ApoA1顯著降低，ApoB顯著增高(P<0.05)，兩組LDL差異無統(tǒng)計學意義。與RA合并組相比，單純RA組TP、GLO顯著升高，ApoB顯著降低(P<0.05)，而與PA、ALB、HDL、ApoA1、LDL差異無統(tǒng)計學意義。

2.2 活動期類風濕關(guān)節(jié)炎脂蛋白相關(guān)參數(shù)與實驗室指標的相關(guān)性分析 表2顯示：HDL與IgM呈明顯正相關(guān)，與ESR、CRP呈明顯負相關(guān)(P<0.05)。ApoA1與IgM、C3呈明顯正相關(guān)，與ESR、CRP、關(guān)節(jié)疼痛呈明顯負相關(guān)(P<0.05)。PA、ALB與α1-AGP、CRP、ESR呈明顯負相關(guān)(P<0.01)；PA與關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)壓痛、晨僵時間呈明顯負相關(guān)(P<0.05或P<0.01)；ALB與關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)壓痛呈明顯負相關(guān)(P<0.05)；TP與IgG、ASO呈明顯正相關(guān)，與RF呈明顯負相關(guān)(P<0.05或P<0.01)；GLO與IgG、ASO、ESR呈明顯正相關(guān)(P<0.05或P<0.01)；ApoB與 C3呈明顯負相關(guān)。

表1 活動組類風濕關(guān)節(jié)炎患者與健康對照組蛋白質(zhì)指標的比較

注：PA為前白蛋白，TP為總白蛋白，ALB為白蛋白，GLO為球蛋白，ApoB為載脂蛋白B，ApoA1為載脂蛋白A1，HDL為高密度脂蛋白，LDL為低密度脂蛋白，下表同；多重比較為LSD檢驗;與健康組比較，aP<0.05;與RA合并組比較，bP<0.05

表2 類風濕關(guān)節(jié)炎脂蛋白相關(guān)參數(shù)與實驗室指標的相關(guān)性分析

注：IgG為免疫球蛋白G；IgA為免疫球蛋白A；IgM 為免疫球蛋白M；C3為補體3；C4為補體4；ASO為抗鏈球菌溶血素；ESR為血沉；α1-AGP為α1-酸性糖蛋白；CRP為C反應蛋白；RF為類風濕因子;下表同。aP<0.05，bP<0.01

2.3 治療活動期類風濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效 兩組總有效率相比差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.164，P=0.686)，治療組顯效率高于對照組。見表3。

表3 新風膠囊治療活動期類風濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效

注：與對照組治療后比較，aP<0.05

2.4 兩組活動期類風濕關(guān)節(jié)炎治療前后脂蛋白相關(guān)參數(shù)、炎性指標及關(guān)節(jié)癥狀比較 兩治療組治療前各臨床指標差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與治療前相比，兩組治療后均能顯著降低ASO、ESR、CRP、α-AGP、RF，顯著改善患者關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)壓痛和晨僵時間(P<0.05或P<0.01)；但新風膠囊組治療前后相比PA、HDL、ApoA1、ApoB顯著升高(P<0.05或P<0.01)；而甲氨蝶呤對照組除PA顯著升高(P<0.01)外其余均無顯著變化(P>0.05)；與甲氨蝶呤對照組相比，新風膠囊組PA顯著增高，ESR顯著降低，且在改善關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)壓痛和晨僵時間顯著優(yōu)于對照組(P<0.05或P<0.01)。見表4。

3 討論

活動期RA患者由于激活T淋巴細胞和單核細胞的接觸產(chǎn)生炎性細胞因子的異常表達，不受機體調(diào)控。IL-1β、TNF-α是RA炎癥發(fā)展過程兩種重要的細胞因子。研究表明，HDL主要通過抑制粘附分子的表達和單核細胞的遷移，抑制細胞因子和共刺激分子等表達及巨噬細胞和T細胞的活化，HDL相結(jié)合的ApoA1能阻抑細胞間的接觸，抑制單核巨噬細胞的活化和釋放IL-1β、TNF-α等炎性因子[8]，因此，ApoA1對IL-1β和TNF-α有阻斷作用，它在局部炎癥的表達，可能是一種阻斷前炎性細胞因子和局部RA復發(fā)的機制[9]。早期發(fā)病RA患者由于維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，調(diào)動免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)機制產(chǎn)生大量的ApoA1，可暫時性抑制IL-1β、TNF-α的產(chǎn)生，同時肝臟是產(chǎn)生蛋白質(zhì)的主要場所，RA患者病情進展過程中產(chǎn)生炎性因子，而這些炎性因子能對肝細胞造成損傷[10-11]。隨著病情的進一步發(fā)展，當機體這種免疫應激不足阻止炎癥的發(fā)展時，炎性因子增多，肝臟受損，惡性循環(huán)形成，導致機體ApoA1和HDL均低于健康人[12]。ApoA1、HDL與疾病的活動度密切相關(guān)。在肝臟受到損害時，ALB及PA合成減少，PA半衰期短，肝臟在代償初期時，合成就已經(jīng)受阻開始降低，隨著病情進展，炎性因子進一步損傷肝臟，肝臟失代償時，PA是負急性時相蛋白，血清PA比清蛋白降低更為明顯，較清蛋白更為敏感[13-14]。其次，RA為慢性消耗性疾病，隨著病情的進展，大部分患者存在營養(yǎng)不良。惡性循環(huán)進一步加重，脂蛋白與疾病活動度密切相關(guān)[15]。

表4 兩組活動期類風濕關(guān)節(jié)炎治療前后脂蛋白相關(guān)參數(shù)、炎性指標及關(guān)節(jié)癥狀的比較

注：與本組治療前比較，aP<0.01，cP<0.05;與對照組治療后比較，bP<0.05

新風膠囊改善關(guān)節(jié)癥狀及降低炎性指標，同時能明顯升高脂蛋白指標。具有健脾益氣化濕通絡(luò)功效的新風膠囊由黃芪、薏苡仁、雷公藤及蜈蚣組成[16-19]?，F(xiàn)代研究證實，中藥黃芪具有以下作用：首先黃芪能增強免疫，其次具有促進血清和肝臟的蛋白質(zhì)更新，對蛋白質(zhì)代謝有促進作用，最后，黃芪具有保肝作用，升高血清蛋白。蜈蚣具有調(diào)節(jié)脂代謝、改善血液流變學、降低血脂，通過改善脂代謝及保肝作用，同時配合薏苡仁、雷公藤抗炎鎮(zhèn)痛調(diào)節(jié)免疫，因此全方通過下調(diào)炎性因子IL-1、TNF-α，從而減輕炎性因子對肝細胞的損傷，使肝臟合成脂蛋白增多，進一步抑制炎性因子的產(chǎn)生形成良性循環(huán)，進一步改善病情，升高脂蛋白，改善蛋白質(zhì)代謝[20-21]。

綜上所述，RA患者存在脂蛋白代謝異常，脂蛋白異常與RA是否合并其他疾病無關(guān)，是RA本身病變引起，新風膠囊通過調(diào)節(jié)細胞因子平衡，免疫抗炎，升高脂蛋白，改善蛋白質(zhì)代謝。

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EffectofXinfengCapsuleonlipo-proteinmetabolisminpatientswithactiverheumatoidarthritis

PanYuzhen*,LiuJian,YuHongwu,ZhuYan,WuBingkun,YangJia,CaoYunyan,HuXue

(*DepartmentofGeriatrics，theSecondHospitalofAnhuiUniversityofChineseMedicine,Hefei230061，China)

[Abstract]ObjectiveTo study the effect of Xinfeng Capsule(XFC) on lipo-protein metabolism in patients with active rheumatoid arthritis (RA).MethodsSixty-five patients with active RA were divided into the treating group with 40 patients(XFC group),the control group with 25 patients(MTX group) and the normal group (NC) including 20 healthy subjects according to the random number table.The changes in lipoprotein index,clinical efficacy,lipid metabolism,symptoms and signs of arthrosis and the changes and correlation analysis of activity index of patients in each group were observed.ResultsCompared with those of the NC group,the prealbumin (PA),total protein (TP),albumin (ALB),high density lipoprotein (HDL) and ApolipoproteinA1 (ApoA1) of the simple RA group and the combined RA group significantly decreased (P<0.05).Compared with those of the combined RA group,the TP and GLO of the simple RA group significantly increased (P<0.05) while ApoB significantly decreased.HDL was positively correlated with IgM,and negatively correlated with ESR and CRP(P<0.05).ApoA1 was positively correlated with IgM and C3 and negatively correlated with ESR,CRP and arthritis(P<0.05).No significant difference was shown between the general efficiency of the two groups(P>0.05),but the marked effective rate of the treatment group was higher than that of the control group(P<0.05).There was no significant difference between the pre-treatment clinical index of the two treatment groups(P>0.05);compared with the conditions before treatment,both treatments can significantly lower ASO,ESR,CRP,α-AGP and RF and significantly attenuate arthralgia,arthrocele,joint tenderness and time of morning stiffness(P<0.05 orP<0.01).Compared with the pre-treatment index,PA,HDL,ApoA1 and ApoB of the treatment group significantly increased(P<0.05 orP<0.01);but in the control group,there was no significant change in all the index(P>0.05)except a significant increase of PA(P<0.01).Compared with the control group,the treatment group showed that PA significantly increased,ESR significantly decreased and the effect in improving arthralgia,arthrocele,joint tenderness and time of morning stiffness was significantly superior to that of the control group(P<0.05 orP<0.01).ConclusionThe abnormality of lipoprotein metabolism exists in RA patients.XFC can improve immunity and guard against inflammation,increase lipoprotein metabolism by modulating the balance of cytokines.

[Keywords]Arthritis,rheumatoid;Proteostasis deficiencies;Chemokines;Drugs,Chinese herbal

中圖分類號：R593.22

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2018.03.005

基金項目：國家青年自然科學基金(81403484)

作者簡介：潘喻珍，主治醫(yī)師，Email:pyzsmile2017@163.com

2017-11-01)