王 蓓 劉宏艷 張紅雷 王秀紅 笪冀平

(中日友好醫(yī)院病理科，北京 100029)

胸腺是T淋巴細(xì)胞的孵育器官，不成熟T淋巴細(xì)胞在由皮質(zhì)遷移到髓質(zhì)的過程中逐漸成熟，B淋巴細(xì)胞僅存于髓質(zhì)。胸腺瘤作為胸腺最常見的腫瘤，T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)是其常見形態(tài)學(xué)特點(diǎn)。伴有大量B淋巴細(xì)胞及生發(fā)中心的胸腺瘤非常少見，1999年Suster等[1]首先報(bào)道并隨后命名了伴有淋巴樣間質(zhì)的微結(jié)節(jié)型胸腺瘤(micronodular thymoma with lymphoid stroma，MNT)，而伴有淋巴樣間質(zhì)的微結(jié)節(jié)型胸腺腫瘤包括了MNT及伴有淋巴樣間質(zhì)的微結(jié)節(jié)型胸腺癌(micronodular thymic carcinoma with lymphoid hyperplasia, MNC)[2-3]。這類腫瘤包含兩種特征：伴有淋巴濾泡形成的淋巴樣間質(zhì)的增生以及腫瘤性上皮細(xì)胞呈微結(jié)節(jié)狀排列。本文報(bào)道4例該類腫瘤，并結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

復(fù)習(xí)2014年1月至2018年1月中日友好醫(yī)院手術(shù)切除的胸腺腫瘤組織切片，共計(jì)223例，其中4例病理形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為伴有淋巴樣間質(zhì)的微結(jié)節(jié)型胸腺腫瘤，約占同期胸腺腫瘤的1.8%。4位患者平均年齡(66.5±10.4)歲，其中男性1例，女性3例，本研究對(duì)其臨床資料、病理資料進(jìn)行回顧，并隨訪患者。

1.2 方法

所有標(biāo)本經(jīng)10%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))中性甲醛固定，石蠟包埋，4 μm厚切片，HE染色，光鏡觀察。免疫組織化學(xué)采用EnVision法，所用一抗CK、CK5/6、CK19、Ki67、CD20、CD3、CD5、CD117、TdT、Bcl-2均購自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司，二抗及顯色劑購自羅氏診斷產(chǎn)品(上海)有限公司，免疫組織化學(xué)操作按試劑說明書進(jìn)行，并設(shè)立相應(yīng)陰性及陽性對(duì)照。EB病毒編碼小RNA(EBER)檢測(cè)試劑盒購自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司，操作步驟按說明書進(jìn)行，采用辣根過氧化物酶系統(tǒng)，二氨基聯(lián)苯胺(DAB)顯色。 以已知EB病毒陽性的鼻咽癌為陽性對(duì)照，磷酸緩沖液代替雜交液為空白對(duì)照。所有病理切片均由兩位資深病理醫(yī)生獨(dú)立閱片。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)

4例患者均無重癥肌無力、自身免疫性疾病的病史。1例體檢發(fā)現(xiàn)，3例因其他疾病而行胸部影像學(xué)檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)前縱膈占位，詳見表1。

2.2 大體與鏡下檢查

3例為囊實(shí)性腫物， 1例為實(shí)性腫物，所有病例均未見周圍臟器的侵犯及胸膜和心包的轉(zhuǎn)移。

所有病例均表現(xiàn)為腫瘤性上皮細(xì)胞呈微結(jié)節(jié)狀排列，部分區(qū)域相互融合呈小片狀、 梁狀，團(tuán)巢內(nèi)及周邊少量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)；間質(zhì)內(nèi)大量淋巴組織增生，散在成熟漿細(xì)胞，其中未見血管周圍間隙，淋巴組織與腫瘤組織分界清晰。病例1、4腫瘤細(xì)胞以短梭形和卵圓形為主，核呈卵圓形，可見小核仁，細(xì)胞無異型性，核分裂象偶見；病例3腫瘤細(xì)胞呈多角形，胞核空泡樣，核仁明顯，細(xì)胞中度異型，核分裂象可見。病例2腫瘤細(xì)胞也成多角形，胞核空泡樣，嗜酸性核仁明顯，細(xì)胞中-重度異型，核分裂象易見，詳見圖1。

2.3 病理診斷

參考2015年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization， WHO)胸腺上皮性腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)[4-5]，病例1、4為伴有MNT；病例2為伴有MNC；病例3形態(tài)介于兩者之間，WHO將其界定為不典型伴有淋巴樣間質(zhì)微結(jié)節(jié)型胸腺瘤(atypical variant of micronodular thymoma with lymphoid stroma)，或是B型胸腺瘤微結(jié)節(jié)亞型(A micronodular variant of type B thymoma)。

2.4 免疫組織化學(xué)染色結(jié)果

腫瘤細(xì)胞表達(dá)CK、CK5/6及CK19，不表達(dá)CD20。病例1、4不表達(dá)CD5、CD117及Bcl-2。病例2、3廣泛表達(dá) CD5、CD117及Bcl-2。Ki67在不同病例中表達(dá)略有差別。間質(zhì)成熟多克隆淋巴細(xì)胞表達(dá)CD3、CD5、CD20，不表達(dá)TdT，淋巴濾泡套區(qū)及邊緣區(qū)淋巴細(xì)胞表達(dá)Bcl-2。其中病例1、3、4在腫瘤細(xì)胞巢內(nèi)及周邊少量分布CD3、CD5、TdT陽性的不成熟T淋巴細(xì)胞，病例2中未見不成熟淋巴細(xì)胞，詳見圖2。

2.5 原位雜交EBER檢測(cè)結(jié)果

4例腫瘤細(xì)胞及淋巴細(xì)胞中均未檢及EB病毒，詳見圖2。

2.6 治療及隨訪

4個(gè)病例均行腫瘤切除術(shù)，Masaoka分期病例1～3為2b期，病例4為1期。術(shù)后未行放射治療或化療。其中病例1于術(shù)后4個(gè)月疑因惡性淋巴造血系統(tǒng)疾病，家屬放棄診治而死亡，未見腫瘤復(fù)發(fā)。其余病例隨訪15～42個(gè)月，生存質(zhì)量良好，未見復(fù)發(fā)。

3 討論

3.1 病理診斷標(biāo)準(zhǔn)及良、惡性分級(jí)

伴有MNT發(fā)病率低[6-7]，MNT與MNC是連續(xù)的譜系還是完全獨(dú)立的兩種病變，以及對(duì)于它們的生物學(xué)行為的研究均缺少大宗資料報(bào)道。即便是形態(tài)學(xué)良性的MNT在國(guó)際疾病分類中仍被歸于良性或惡性未肯定的腫瘤(ICD-O 8580/1)[8]。本研究病例中也發(fā)現(xiàn)與其他研究[6,9-10]相類似的現(xiàn)象，伴有淋巴細(xì)胞間質(zhì)的胸腺腫瘤是包括形態(tài)學(xué)從良性至惡性的譜系。其中病例3出現(xiàn)了類似與B2型胸腺瘤的多邊形腫瘤性上皮細(xì)胞，腫瘤內(nèi)仍保留了胸腺瘤中才出現(xiàn)的不成熟T淋巴細(xì)胞，由于病例罕見，它究竟是不典型的MNT還是B2型胸腺瘤伴有淋巴間質(zhì)尚值得商榷。

表1 病例臨床病理資料匯總Tab.1 Summary of clinicopathological data

HPF： high power field.

圖1 病理檢查結(jié)果Fig.1 Results of pathology

A: case 1, MNT. Low magnification shows characteristic micronodular pattern separated by abundant lymphoid stroma. Cystic changes are common (HE，10×);B: case 2, MNC. Low magnification shows some tumor cells with micronodular pattern and lymphoid stoma invade intoadipose tissue nearby (HE，10×);C: case 1,MNT. High magnification shows small, solid nests composed of bland-looking spindle and oval cells (HE，40×);D: case 3, atypical variant of MNT. High magnificant shows micronodular thymoma like growth pattern and stroma, but their nodules are composed of polygonal tumor cells. They exhibit moderate atypia, and the nucleolus can be seen (HE，40×);E: case 2, MNC. High magnificant shows the polygonal tumor cells with high-grade cytological atypia and visible nucleolus. The mitosis is easy to see (showed by the yellow arrows) (HE，40×).MNT:micronodular thymoma with lymphoid stroma;MNC:micronodular thymic carcinoma with lymphoid hyperplasia.

圖2 免疫組織化學(xué)檢測(cè)結(jié)果Fig.2 Results of immunohistochemistry

A: case 1, MNT.TdT (+) immature T cells occur in the lymphoid stroma close to but barely inside epithelial nodules(20×);B: case 2, MNC. No TdT (+) immature T cell could be found(20×);C: case 1, MNT. CD5 expression is within the lymphoid stroma; but typical absence of CD5 expression in epithelial cells(20×);D: case 3, atypical variant of MNT. CD5 expression is within the lymphoid stroma; and epithelial CD5 expression is focal(20×);E: case 2, MNC.CD5 expression is within the lymphoid stroma; and epithelial CD5 expression is usually extensive and strong(20×).MNT:micronodular thymoma with lymphoid stroma;MNC:micronodular thymic carcinoma with lymphoid hyperplasia.

Tateyama等[6]依據(jù)形態(tài)及免疫組織化學(xué)的結(jié)果將這類腫瘤分為4組。第1組：以梭形腫瘤細(xì)胞為主，細(xì)胞溫和，沒有核分裂象；第2組：腫瘤細(xì)胞為梭形細(xì)胞及多角形細(xì)胞混合存在，輕度非典型性，沒有核分裂象；第3組：以多角形細(xì)胞為主，伴有中度非典型性，核分裂象≤2/10高倍視野(high power field, HPF)，CD5局灶陽性；第4組：以多角形細(xì)胞為主，伴有重度非典型性，核分裂>2/10HPF，彌漫表達(dá)CD5。據(jù)此，本研究病例1、4應(yīng)歸入第1組，病例3歸入第3組，病例4歸入第4組。本研究病例的隨訪結(jié)果與Weissferdt等[2]、El等[11]研究一致，伴有淋巴樣間質(zhì)微結(jié)節(jié)型胸腺腫瘤的病例均具有很好的預(yù)后[12]，極少發(fā)生因本病而導(dǎo)致死亡的情況，即使形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為惡性的MNT可能也只是一種低度惡性的腫瘤。這樣依據(jù)形態(tài)學(xué)的分級(jí)是否有臨床指導(dǎo)意義，需要更多病例的積累和總結(jié)。

3.2 間質(zhì)內(nèi)B淋巴細(xì)胞來源、作用與轉(zhuǎn)歸

伴有淋巴樣間質(zhì)微結(jié)節(jié)型胸腺瘤中出現(xiàn)大量成熟T、B淋巴細(xì)胞聚集，并形成淋巴濾泡，與常見的其他類型胸腺瘤不同。胸腺腫瘤中淋巴濾泡的增生常常與重癥肌無力或其他系統(tǒng)性自身免疫病有關(guān)，本研究病例及相關(guān)文獻(xiàn)[3]報(bào)道中沒有出現(xiàn)以上癥狀或僅在少數(shù)病例中出現(xiàn)，故推測(cè)增生的淋巴樣間質(zhì)是機(jī)體對(duì)腫瘤性上皮抗原的免疫反應(yīng)[2,6,13]，而不是系統(tǒng)性反應(yīng)。類似其他富于淋巴細(xì)胞間質(zhì)的腫瘤(如乳腺的髓樣癌、淋巴上皮樣癌等)，宿主的免疫反應(yīng)改善了預(yù)后。也有研究者[14-15]認(rèn)為此類腫瘤中顯著增生的淋巴細(xì)胞是組織自然演變的一個(gè)過程，與腫瘤刺激無關(guān)。免疫組織化學(xué)染色中發(fā)現(xiàn)淋巴樣間質(zhì)中主要是CD20陽性的B淋巴細(xì)胞，甚至形成大量的淋巴濾泡，并出現(xiàn)bcl-2陽性的套區(qū)，這些可以作為這類腫瘤的鑒別診斷要點(diǎn)。

Str?bel等[16]還報(bào)道在極少數(shù)微結(jié)節(jié)型胸腺瘤中，上皮細(xì)胞表達(dá)異常的趨化因子可能導(dǎo)致了單克隆性B淋巴細(xì)胞的出現(xiàn)，繼而發(fā)生低級(jí)別B淋巴細(xì)胞性淋巴瘤的情況，提示在這類腫瘤中有淋巴組織成分發(fā)生惡變?yōu)榱馨土龅目赡躘3,17]。

3.3 鑒別診斷

A型及AB型胸腺瘤中約10%病例中可見上皮性腫瘤細(xì)胞呈微結(jié)節(jié)狀排列[18]。在MNT中上皮細(xì)胞背景下TdT陽性T淋巴細(xì)胞量明顯減少，缺乏上皮細(xì)胞成分的淋巴樣基質(zhì)，腫瘤性上皮呈明顯的微結(jié)節(jié)性生長(zhǎng)，有助于兩者之間的鑒別診斷[17]。

胸腺癌，特別是淋巴上皮瘤樣癌癌細(xì)胞具有明顯的異型性，癌細(xì)胞團(tuán)間淋巴細(xì)胞以成熟的T淋巴細(xì)胞為主。EBV檢測(cè)陽性率47%[19]。MNC中腫瘤性上皮呈結(jié)節(jié)狀排列，而非彌漫性生長(zhǎng)，間質(zhì)淋巴細(xì)胞毗鄰腫瘤細(xì)胞巢，并不與腫瘤細(xì)胞混合性生長(zhǎng)[2]。

胸腺原發(fā)結(jié)外邊緣區(qū)黏膜相關(guān)B細(xì)胞淋巴瘤是以中心細(xì)胞樣和單核細(xì)胞樣形態(tài)小B淋巴細(xì)胞為主的一種淋巴瘤，其內(nèi)存在殘留的胸腺小體，腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)胸腺上皮產(chǎn)生淋巴上皮病變。MNT中沒有片狀或帶狀中心細(xì)胞樣細(xì)胞和單核樣細(xì)胞增生，無淋巴上皮病變，必要時(shí)可以行免疫組織化學(xué)及基因重排的方法加以鑒別[15]。

縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌或轉(zhuǎn)移肉瘤與MNC在形態(tài)學(xué)特點(diǎn)有一定的相似性，病史等臨床信息有助鑒別。

3.4 診療中注意事項(xiàng)

伴有淋巴樣間質(zhì)微結(jié)節(jié)型胸腺腫瘤中上皮細(xì)胞形態(tài)可以是一種譜系性的改變，也有可能局限于標(biāo)本的局部，故處理手術(shù)切除腫瘤組織時(shí)，需充分取材，以免遺漏不同類型病變。對(duì)于縱膈腫瘤的活檢標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)大量B淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)時(shí)想到此病，可避免誤診為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性腫瘤。

基于現(xiàn)有病例報(bào)道，此類腫瘤無論形態(tài)是否已經(jīng)具有惡性特征，均具有較好的預(yù)后，臨床治療主要是完整切除腫瘤，并定期隨訪，術(shù)后放、化療的作用有待進(jìn)一步觀察。

伴有淋巴樣間質(zhì)的微結(jié)節(jié)型胸腺腫瘤是原發(fā)于胸腺的罕見腫瘤，包含了從良性至惡性的一個(gè)系列譜系。是否應(yīng)該將MNC從胸腺癌分類中獨(dú)立出來，并與MNT合并統(tǒng)一為單獨(dú)的一類腫瘤，有待于進(jìn)一步研究。

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