鄧雅芳，徐 強，黃宇虹，王保和

緩慢性心律失常是臨床常見疾病，以心室率低于60次為特征，包括竇性緩慢性心律失常、房室交界性心率、心室自主心率、傳導(dǎo)阻滯（包括竇房傳導(dǎo)阻滯、心房內(nèi)傳導(dǎo)阻滯、房室傳導(dǎo)阻滯）等疾病，主要臨床表現(xiàn)與心動過緩程度相關(guān)，輕者僅出現(xiàn)心悸不適，重者可出現(xiàn)黑曚、意識喪失、暈厥等，甚至心源性猝死。西醫(yī)治療方式以藥物治療和介入治療為主，其中常用的藥物有阿托品、異丙腎上腺素等；藥物治療作用有限時，需要安裝臨時或永久性起搏器，以減少猝死發(fā)生率。雖可以糾正心率和心律的異常，但是多數(shù)患者尤其是高齡老年患者，由于機體衰老及臟器功能減退、耐受力、免疫力下降等原因，可能會出現(xiàn)各種術(shù)中、術(shù)后難題，如術(shù)中穿刺困難，術(shù)后囊袋血腫、感染，起搏器綜合征，術(shù)側(cè)頸肩不適等，有心悸不適出現(xiàn)[1]，對患者生存質(zhì)量產(chǎn)生影響。該病歸屬于中醫(yī)“心悸”、“怔忡”、“胸痹”、“遲脈證”等范疇，并認為，心陽不振、下焦陰寒上逆是該病主要病機，治療以辨證論治為主，益氣溫陽為大法，通過鼓舞心陽，振奮心氣，從而達到治療該病的目的，麻黃細辛附子湯為傷寒論中經(jīng)典名方，主要應(yīng)用于太陽少陽兩感證，現(xiàn)已推廣應(yīng)用到緩慢性心律失常的治療中。本研究即立足于麻黃細辛附子湯加減治療緩慢性心律失常的隨機對照試驗（RCT）文獻，并總結(jié)其有效性與安全性，以期對麻黃細辛附子湯的臨床推廣應(yīng)用有一定幫助作用。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 計算機與手工檢索相結(jié)合，全面檢索國內(nèi)公開發(fā)表的文獻，數(shù)據(jù)庫包括中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫光盤版（CBMD）、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（WanFang）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、PubMed、Medline、EMbase、Cochrane Library 等，時間限定為2000年1月—2017年4月，數(shù)據(jù)庫未檢索到的文獻通過手工檢索加以補充。中文檢索詞：麻黃附子細辛湯、麻黃細辛附子湯、緩慢性心律失常、竇性心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯、病態(tài)竇房阻滯、臨床比較、臨床觀察、臨床評價、隨機對照試驗，英文檢索詞：Mahuangxixinfuzi decoction、Mahuangfuzixixin decoction、bradycardia arrhythmia、sinus bradycardia、atrioventricular block、sick sinus block、clinical observation、radomized controlled 進行檢索。

1.2 納入標準 1）文獻起止時間2000年1月—2017年4月。2）研究類型：符合RCT或半隨機臨床對照試驗。3）研究人群：確診為慢性緩慢性心律失常的患者，性別年齡不限。4）干預(yù)措施：治療組采用麻黃細辛附子湯加減為主的各種制劑或自擬方或中藥辨證加減方或配合西醫(yī)療法，對照組為西醫(yī)常規(guī)療法。5）結(jié)局指標：包含綜合療效、心率改善、中醫(yī)證候改善等。

1.3 排除標準 1）非RCT。2）綜述、動物實驗。3）臨床驗案、重復(fù)發(fā)表、數(shù)據(jù)不完整、數(shù)據(jù)有誤的文獻。

1.4 資料提取 由2名研究者獨立進行資料檢索，數(shù)據(jù)提取、篩選，并進行文獻質(zhì)量評價，不一致處進行協(xié)商或者通過第3名研究者參與討論，重復(fù)發(fā)表的文獻選取1篇納入，主要按照作者、發(fā)表年份、期刊名稱、基礎(chǔ)疾病、病程、年齡、樣本量、干預(yù)措施、療程、療效參考標準、療效指標、不良反應(yīng)等進行雙人錄入，并進行一致性檢驗。

1.5 統(tǒng)計方法 通過Cochrane協(xié)作網(wǎng)免費提供的RevMan5．3軟件分析，根據(jù)結(jié)局指標的性質(zhì)，二分類變量采用相對危險度（RR）表示，對連續(xù)性變量采用均差（MD）表示合并效應(yīng)量，兩者均以95%可信區(qū)間（CI）表示。各臨床研究的異質(zhì)性檢驗采用卡方檢驗，若 P＞0．10，且 I2＜50%，表示異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并；反之，P≤0．10，I2≥50%，提示異質(zhì)性較大，需要進行異質(zhì)性處理和分析，如果異質(zhì)性無法消除，采用隨機效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)；根據(jù)臨床或方法學(xué)差異，采用亞組或敏感性分析，分析異質(zhì)性來源。P＜0．10者，認為具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索過程 見圖1。

2.2 納入文獻基本情況 本研究初篩文獻3330篇，根據(jù)納排標準剔除不符文獻后，共納入文獻19篇[2-20]，共1 530例患者，治療組841例，對照組689例，納入各研究中患者性別、年齡、病程等無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0．05），具有可比性，見表 1。

表1 納入研究基本情況Tab.1 General information of internalized research

圖1 文獻檢索流程圖Fig.1 Flow diagram of literature retrieval

2.3 文獻偏倚風(fēng)險評估 對納入研究進行偏倚風(fēng)險評估，主要依照Cochrone協(xié)助網(wǎng)推薦的文獻風(fēng)險偏倚評價方法進行質(zhì)量評價，包括：隨機序列生成、分配隱藏、對患者和醫(yī)生實施盲法、測量數(shù)據(jù)的完整性、結(jié)果數(shù)據(jù)不完整、選擇性研究結(jié)果報告、其他偏倚來源等7個方面。其中只有1篇[8]未提到隨機，其余 14 篇[3，5-7，9－12，14-15，17-20]均提到隨機，但未描述隨機具體方法，2 篇[2，4]采用隨機數(shù)字表格法，1 篇[13]采用隨機數(shù)字法，1篇[16]采用就診日期單雙日進行分組，所有文獻均未描述是否使用分配隱藏法；由于藥物特性，所有文獻未使用盲法；只有1篇[13]文獻提及失訪與脫落，其余文獻未描述失訪與退出，見圖2。

2.4 Meta分析結(jié)果

圖2 納入研究風(fēng)險偏倚評估Fig.2 Risk bias evaluation of internalized research

圖3 麻黃細辛附子湯治療緩慢性心律失常總療效的Meta分析Fig.3 Meta-analysis of total effective rate of bradycardia arrhythmia treated by Mahuang Xixin Fuzi decoction

2.4.1 總療效評價 研究僅1篇[11]未進行臨床總療效的描述，故不納入臨床療效Meta分析，研究[2-10,12-20]均進行臨床總療效分析，提取相關(guān)數(shù)據(jù)并進行合并，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，結(jié)果顯示：各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.96,I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析。綜合結(jié)果：RR=1.30，95%CI[1.23，1.38]（P<0.000 01），各組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示麻黃細辛附子湯加減組臨床總療效優(yōu)于對照組，見圖3。

2.4.2 治療后基礎(chǔ)心率比較 2個研究[3,15]進行了治療后基礎(chǔ)心率的統(tǒng)計，提取、合并數(shù)據(jù)后進行Meta分析，并進行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果顯示：各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.96，I2=0%），進行固定效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)分析。綜合結(jié)果顯示：MD7.87，95%CI[6.47，9.26]（P<0.000 01），組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，提示麻黃細辛附子湯組治療后的基礎(chǔ)心率優(yōu)于對照組，見圖4。

2.4.3 最低心率比較 有5個研究[2,4,7,11,12]進行了最低心率的統(tǒng)計，研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.000 8，I2=79%），采用隨機效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)分析，結(jié)果顯示：MD6.45，95%CI[4.72，8.18]（P<0.000 01），組間差異具有有統(tǒng)計學(xué)意義，提示麻黃細辛附子湯組治療后的最低心率優(yōu)于對照組，見圖5。

2.4.4 平均心率比較 7 個研究[2，4-5，7，11-12，16]進行了平均心率的比較，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.35，I2=11%），采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果：MD7.20，95%CI（6.23，8．16）（P<0.000 01），組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示麻黃細辛附子湯組治療后的平均心率優(yōu)于對照組，見圖6。

2.4.5 靜息心率比較 4 個研究[2，4，7，11]進行了靜息心率的比較，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，各研究間有較明顯統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.05，I2=63%），采用隨機效應(yīng)模型，結(jié)果：MD8.03，95%CI[6.52，9.54]（P<0.000 01），提示麻黃細辛附子湯組治療后靜息心率的改善方面優(yōu)于對照組，見圖7。

2.4.6 中醫(yī)證候療效比較 2個研究[2,13]進行了中醫(yī)證候療效的比較，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.03，I2=78%），采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果 RR=1.47，95%CI[0.94，2.30]，P=0.09＜0.10），具有統(tǒng)計學(xué)差異，提示：麻黃細辛附子湯組治療后在改善中醫(yī)證候方面優(yōu)于對照組，見圖8。

2.5 發(fā)表性偏倚 以臨床總療效做倒漏斗圖形，結(jié)果該圖顯示左右不對稱，提示存在一定的發(fā)表性偏倚，見圖9。

圖4 麻黃細辛附子湯治療緩慢性心律失常治療后基礎(chǔ)心率的Meta分析Fig.4 Meta-analysis of basal heart rate of bradycardia arrhythmia treated by Mahuang Xixin Fuzi decoction

圖5 麻黃細辛附子湯治療緩慢性心律失常治療后最低心率的Meta分析Fig.5 Meta-analysis of minimal heart rate of bradycardia arrhythmia treated by Mahuang Xixin Fuzi decoction

圖6 麻黃細辛附子湯治療緩慢性心律失常治療后平均心率的Meta分析Fig.6 Meta-analysis of average heart rate of bradycardia arrhythmia treated by Mahuang Xixin Fuzi decoction

圖7 麻黃細辛附子湯治療緩慢性心律失常治療后靜息心率的Meta分析Fig.7 Meta-analysis of resting heart rate of bradycardia arrhythmia treated by Mahuang Xixin Fuzi decoction

圖8 麻黃細辛附子湯治療緩慢性心律失常治療后中醫(yī)證候療效比較的Meta分析Fig.8 Meta-analysis of traditional Chinese medicine syndrome effect of bradycardia arrhythmia treated by Mahuang Xixin Fuzi decoction

圖9 納入研究倒漏斗圖分析Fig.9 Funnel plot analysis of internalized research

2.6 敏感性分析 通過變換效應(yīng)模型對統(tǒng)計結(jié)果出現(xiàn)異質(zhì)性的研究進行敏感性分析，部分研究所得到的結(jié)果與原有效應(yīng)量發(fā)生改變，考慮研究干預(yù)措施、研究對象病情輕重、試驗方法學(xué)質(zhì)量等對Meta分析結(jié)果造成異質(zhì)性較大。

2.7 不良反應(yīng) 6 篇文獻[3，5，11-13，16]均提到了不良反應(yīng)，2 篇[5，13]研究提到未見明顯不良反應(yīng)；1 篇[3]研究過程中，治療組出現(xiàn)1例惡心，未予處理，癥狀自行消失；1篇研究[11]治療組1例出現(xiàn)輕度惡心，1例口干，未經(jīng)特殊處理緩解；1篇研究[16]中兩組出現(xiàn)局部靜脈注射部位疼痛各3例，對癥處理后好轉(zhuǎn)，兩組均未見其他不良反應(yīng)；1篇研究[12]治療組服藥后出現(xiàn)惡心、上腹不適2例，對癥處理后好轉(zhuǎn)，且治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組。

3 討論

3.1 療效性討論 緩慢性心律失常屬于中醫(yī)講的“心悸”、“怔忡”、“胸痹”、“虛勞”、“遲脈”等范疇，臨床主要表現(xiàn)為胸悶氣短、心悸不適、惡寒怕涼、四肢不溫，舌質(zhì)淡苔白，脈遲弱，嚴重者突然大汗淋漓，四肢厥逆，面色蒼白，脈微欲絕等亡陽表現(xiàn)，其主要病機為心陽不振、陰寒內(nèi)盛。麻黃細辛附子湯具有溫散少陰寒邪的功效，臨床上多用此方加減治療治療該病。麻黃細辛附子湯首見于《傷寒論·少陰病篇》，如“少陰病，始得之，反發(fā)熱，脈沉者，麻黃細辛附子湯主之”，病機為少陰、太陽兩經(jīng)同時感受寒邪、陽氣受損，故癥既有“脈沉”之少陰直中之象，又有“反發(fā)熱”之太陽表寒之征，該病列于少陰病篇，其感寒則以少陰經(jīng)為主。足少陰經(jīng)者腎也，且《素問·五臟生成篇》中提到：“心之合脈也，其榮色也，其主腎也，”下焦陰寒內(nèi)盛，濁陰上逆，則心陽不振即可出現(xiàn)“胸痹”、“心悸”，即《金匱要略》中“所以胸痹心痛者，以其陰弦故也”，故從病機角度分析麻黃細辛附子湯對于治療緩慢性心律失常較為合拍；從藥物組成分析：麻黃發(fā)汗解表，宣通肺氣，肺朝百脈，附子溫腎臟之陽氣，細辛辛溫熊烈通經(jīng)，三藥合用通達心陽共奏溫振心氣之功。

結(jié)合Meta分析結(jié)果，麻黃細辛附子湯加減治療緩慢性心律失常在改善患者平均心率、最低心率、最快心率、基礎(chǔ)心率、中醫(yī)證候等方面有一定療效。

3.2 安全性討論 6項研究報道了不良反應(yīng)，均未出現(xiàn)嚴重肝腎不良反應(yīng)，麻黃細辛附子湯加減組出現(xiàn)1例惡心[3]，1例輕度惡心、1例口干[11]，2例服藥后出現(xiàn)惡心、上腹不適[12]，3例注射局部疼痛[16]，都未予特殊處理，自行緩解，提示麻黃細辛附子湯加減治療緩慢性心律失常安全性較高。

3.3 問題與不足 鑒于本研究大樣本研究較少、文獻質(zhì)量整體偏低，導(dǎo)致對Meta分析結(jié)果有一定干擾作用，且納入研究多為陽性試驗，不排除發(fā)表偏倚較高的可能，在一定程度上會影響到結(jié)果的可靠性。并且，各文獻中對中醫(yī)證型、癥候分類描述尚不夠詳細，對研究結(jié)果的不完整造成影響。因此，為得到更穩(wěn)定、可靠的結(jié)論，亟需設(shè)計嚴謹、大樣本、多中心、高質(zhì)量的臨床隨機對照試驗。

[1] 楊天睿,苗云波,李惠仙,等.高齡老年人群實施心臟起搏器治療療效、安全性和方法學(xué)研究[J].中國實用醫(yī)藥,2011,6(6):246-249.

[2] 周沖芳,付仙鮮.中西醫(yī)結(jié)合治療緩慢性心律失常的探討[J].中醫(yī)臨床研究,2017,9(5):39-41.

[3] 鄭詩凱,黃笑芝.麻黃細辛附子湯合右歸丸加減治療緩慢性心律失常臨床觀察[J].中國民族民間醫(yī)藥,2016,25(22):54-56.

[4] 杜國良.麻黃細辛附子湯加減治療慢性心律失常42例[J].臨床醫(yī)學(xué)研究與實踐,2016,1(18):106-107.

[5]胡少林,黃樂平.麻黃細辛附子湯加味治療緩慢性心律失常51例[J].光明中醫(yī),2016,31(16):2317-2318.

[6]王海波.探討麻黃細辛附子湯合陽和湯加減治療緩慢性心律失常的臨床意義[J].臨床醫(yī)藥文獻電子雜志,2016,3(26):5284-5286.

[7] 武文晶.麻黃細辛附子湯合陽和湯加減治療緩慢性心律失常的臨床研究[J].中國醫(yī)藥指南,2015,13(20):209-210.

[8] 李軍林,蔡學(xué)兵.中西醫(yī)結(jié)合治療緩慢性心律失常38例[J].中醫(yī)雜志,2010,51(S2):180.

[9] 李正大,趙寶元.麻黃細辛附子湯合二仙生脈湯治療緩慢性心律失常34例體會[J].實用中西醫(yī)結(jié)合臨床,2015,15(3):55-56.

[10]劉艷萍,李 娟.溫陽為主陰陽并舉法治療緩慢性心律失常的臨床觀察[J].四川中醫(yī),2014,32(2):100-101.

[11]周智恩.中西醫(yī)結(jié)合治療緩慢性心律失常的臨床研究[J].光明中醫(yī),2013,28(7):1414-1416.

[12]李在貴.麻細附辛湯加味治療病態(tài)竇房結(jié)綜合征療效觀察[J].實用中醫(yī)藥雜志,2012,28(10):827-828.

[13]王宏安.麻黃細辛附子湯加減治療緩慢性心律失常陽虛血瘀證的臨床研究[D].長春：長春中醫(yī)藥大學(xué),2011.

[14]張利君.麻黃細辛附子湯合阿托品口服治療緩慢型心律失常30例[J].中國中醫(yī)急癥,2011,20(3):468.

[15]耿黎明,李可法,楊振偉.麻黃細辛附子湯加減治療冠心病緩慢性心律失常32例[J].河南中醫(yī),2010,30(9):853-854.

[16]郭偉勇,朱建江,甘 軍,等.加味麻細附辛湯聯(lián)合果糖二磷酸鈉治療緩慢性心律失常46例[J].山東中醫(yī)雜志,2010,29(4):247-248.

[17]任麗霞.麻黃細辛附子湯加味治療病態(tài)竇房結(jié)綜合征22例[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2009,7(12):1468.

[18]寧 強.麻黃細辛附子湯治療心動過緩性心律失常60例臨床觀察[J].湖南中醫(yī)藥導(dǎo)報,2004,10(6):29-30.

[19]謝建華.中西藥聯(lián)用治療緩慢性心律失常63例[J].江蘇中醫(yī)藥,2004,25(5):23.

[20]范秀風(fēng),楊 颙.麻黃附子細辛湯加味治療竇性心動過緩45例[J].陜西中醫(yī),2005,26(7):618-619.