(青島大學(xué)附屬醫(yī)院,山東 青島 266003 1 內(nèi)分泌與代謝病科; 2 甲狀腺實(shí)驗(yàn)室)

甲狀腺是人體最大的內(nèi)分泌腺體，主要的功能是合成甲狀腺激素，調(diào)節(jié)機(jī)體的代謝。促甲狀腺素(TSH)是調(diào)節(jié)甲狀腺功能的主要激素，而碘則是甲狀腺發(fā)揮生物學(xué)功能所必需的微量元素。我國自1996年開始普遍實(shí)行食鹽碘化(USI)政策，用于防治碘缺乏病(IDD)后，地方性甲狀腺腫逐漸減少，但甲狀腺乳頭狀癌(PTC)、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的發(fā)病率卻逐年增加[1,2]。目前普遍認(rèn)為，碘攝入量與甲狀腺疾病發(fā)生率呈U形關(guān)系，即碘攝入過高或過低都會(huì)導(dǎo)致甲狀腺疾病患病率的增加[3]。尿碘中位數(shù)(MUI)是最常用的反映人群碘營養(yǎng)狀況的指標(biāo)[4]。流行病學(xué)研究顯示，高尿碘(UI)人群的血清TSH水平顯著高于尿碘正常人群[5-6]。高碘狀態(tài)下，甲狀腺可通過Wolff-Chaikoff效應(yīng)，抑制過氧化物酶的活性，抑制碘化反應(yīng)，從而減少T3、T4的釋放，反饋性導(dǎo)致TSH分泌增加[7]。而TSH不僅可直接促進(jìn)甲狀腺激素的合成與釋放，也可以引起甲狀腺濾泡上皮增生，同時(shí)甲狀腺濃集碘的能力也受TSH的調(diào)節(jié)[8]，TSH水平越高，濃集碘的能力越強(qiáng)。碘和TSH可協(xié)同作用使甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞增生和形態(tài)變化[9]。在PTC和結(jié)節(jié)性甲狀腺腫這兩種不同的甲狀腺組織形態(tài)中，體內(nèi)碘水平和TSH水平是否有所差別，仍未得到驗(yàn)證。因此本研究分別對PTC、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫中尿碘和血清中TSH水平及其相關(guān)性進(jìn)行分析，旨在為臨床診斷、合理用碘提供相關(guān)依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2016年8月—2017年3月在我院甲狀腺外科確診為PTC的病人514例(PTC組)，男193例，女321例；年齡(46±13)歲。確診為結(jié)節(jié)性甲狀腺腫病人468例(結(jié)甲組)，男163例，女305例；年齡(47±12)歲。兩組間性別和年齡比較差異無顯著性(P>0.05)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①復(fù)發(fā)癌等非首次接受甲狀腺手術(shù)；②術(shù)前曾嚴(yán)格控碘或接受131I治療；③既往合并甲狀腺功能異常，目前接受優(yōu)甲樂、賽治等影響甲狀腺功能的藥物治療；④半年內(nèi)有胺碘酮或碘對比劑等含碘藥物服用史；⑤妊娠及產(chǎn)后1年的病人；⑥心、肝、腎等功能不全的病人；⑦有腫瘤家族史或既往史的病人。所有納入病例均經(jīng)我院倫理委員會(huì)審批，簽署知情同意書。

1.2 檢測指標(biāo)

1.2.1尿碘定量檢測 兩組病人均于6：00～8：00收集空腹尿液10 mL，檢測前3 d禁食碘含量過高食品。使用尿碘定量檢測試劑盒(武漢眾生生化技術(shù)有限公司)進(jìn)行尿碘檢測，使用Cobas6000全自動(dòng)生化分析儀(羅氏公司，德國)測定試液的吸光度值，吸光度值與碘含量呈定量關(guān)系，采用標(biāo)準(zhǔn)曲線法計(jì)算尿碘濃度。

1.2.2血清TSH、三碘甲狀原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)、甲狀腺過氧化物酶(TPOAb)及甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)檢測 所有受檢者均采集空腹靜脈血3 mL，用Advia Centaur XP全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(西門子公司，美國)及其配套試劑盒進(jìn)行以上指標(biāo)的檢測，步驟按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組病人尿碘和血清TSH水平等比較

兩組病人尿碘及血清TSH水平、T4、TPOAb、TGAb水平比較差異具有顯著意義(Z=-12.243～-5.045,P<0.05)。見表1。

將研究人群按照不同尿碘值(<100、100～200、201～300、>300 μg/L)進(jìn)行分層，并分別統(tǒng)計(jì)了兩組病人在不同尿碘值的分布情況。PTC組各人群所占比例分別為7%、40%、27%、26%，而結(jié)甲組分別為2%、55%、30%、3%，兩組尿碘分布差異無顯著意義(P>0.05)。尿碘值高于200 μg/L時(shí)，PTC病人的TSH水平明顯高于結(jié)甲病人(Z=-3.373、-2.495,P<0.05)。見表2。

表1 兩組病人尿碘和血清TSH水平比較

表2 尿碘分層后兩組病人血清TSH水平比較(c/mU·L-1)

2.2 尿碘與血清TSH水平相關(guān)性研究

校正混雜因素后，對PTC組與結(jié)甲組的尿碘及TSH水平進(jìn)行曲線擬合并做閾值分析(圖1，表3)，尿碘值與TSH水平之間大致呈U形曲線關(guān)系。在PTC組，TSH水平隨尿碘濃度變化存在兩個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)，210、672 μg/L。當(dāng)PTC病人尿碘值小于210 μg/L，隨著尿碘水平增高，TSH的水平隨之下降(β=-0.008，P<0.05)；尿碘值在210～672 μg/L時(shí)，TSH水平隨尿碘值的增高而增高(β=0.003，P<0.05)；但當(dāng)尿碘值>672 μg/L時(shí)，尿碘對TSH水平的影響則不顯著(β=-0.004，P>0.05)。而在結(jié)甲組，尿碘值僅僅存在一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)，397 μg/L，即當(dāng)尿碘值小于397 μg/L時(shí)，TSH水平隨著尿碘值的增大而減小(β=-0.009，P<0.05)，后隨著尿碘值的升高而升高(β=0.004，P<0.05)。

圖1 尿碘與血清TSH水平的相關(guān)性擬合曲線

組別轉(zhuǎn)折點(diǎn)(ρ/μg·L-1)nβ95%CIP結(jié)甲組<397418-0.009-0.014～0.0040.007>39750 0.004 0.002～0.0060.001PTC組<210235-0.008 -0.018～0.0020.018210～672 228 0.003 0.001～0.0050.003>67251-0.004-0.017～0.0080.501

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，PTC組的尿碘及TSH水平均高于結(jié)甲組。在分析這兩組的尿碘和TSH的相關(guān)性時(shí)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)尿碘<210 μg/L時(shí)，尿碘對TSH水平的影響在兩組中的表現(xiàn)是相似的，即TSH水平隨尿碘水平的增高而降低。因?yàn)榧谞钕賰?nèi)碘濃度低會(huì)導(dǎo)致甲狀腺合成T3、T4的能力下降，從而反饋性引起TSH分泌增多，隨著碘的富集，T3、T4濃度增高，從而反饋性抑制TSH的分泌[7]。但尿碘高于210 μg/L時(shí)，PTC病人的TSH水平隨尿碘水平的增高呈明顯增高的趨勢；而在結(jié)甲組，當(dāng)尿碘值>397 μg/L，隨著尿碘值的增大TSH水平呈明顯增高趨勢?？梢娫赑TC病人中，TSH水平對尿碘濃度的變化更加敏感。同時(shí)，本研究還顯示，在PTC病人中，當(dāng)尿碘水平高于672 μg/L時(shí)，TSH水平隨尿碘變化不再顯著，分析其原因，一方面由于PTC細(xì)胞攝碘能力下降，尤其是BRAF(V600E)突變的PTC病人[10]，因此在高碘狀態(tài)下可出現(xiàn)尿碘水平與TSH水平分離的現(xiàn)象。另一方面由于極高尿碘水平(尿碘值>500 μg/L)的病人納入例數(shù)過少，不排除結(jié)果存在誤差的可能。因此在PTC和結(jié)甲病人中，在高碘狀態(tài)(尿碘值>500 μg/L)下，TSH隨尿碘濃度的變化趨勢，仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行深入研究。

有研究結(jié)果顯示，給予正常人群飽和碘化鉀溶液(SSKI)后，受試者血清TSH的水平隨著給予的SSKI增加而增高，停止給予SSKI后，血清TSH恢復(fù)正常水平[11]。多數(shù)人在攝入高碘后，甲狀腺可通過自身調(diào)節(jié)形成耐受，并不會(huì)對甲狀腺的功能與形態(tài)產(chǎn)生較大影響，僅表現(xiàn)為血清T3、T4水平分別下降25%、15%，TSH上升2 mU/L以及甲狀腺體積稍微增大，但所有變化都在正常范圍內(nèi)[11]。但長期低碘或高碘的狀態(tài)下，必然會(huì)對甲狀腺的功能和形態(tài)產(chǎn)生影響[12]。血清高TSH水平是促進(jìn)甲狀腺組織增生增大的一個(gè)重要因素[13]，在一些研究中發(fā)現(xiàn)血清TSH水平是判斷甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的一個(gè)重要指標(biāo)[14]，同時(shí)也是預(yù)測甲狀腺乳頭狀微小癌風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)[15]。

LI等[16]的研究結(jié)果顯示，高碘攝入的兒童群體血清TSH也明顯高于對照組。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，給予大鼠高碘飲食后，甲狀腺可有明顯的濾泡增生，呈現(xiàn)TSH刺激征象[17]。這些研究表明高碘可通過刺激TSH水平的增高而促進(jìn)甲狀腺上皮細(xì)胞的增生，導(dǎo)致細(xì)胞形態(tài)發(fā)生變化。流行病學(xué)研究表明，隨著加碘食鹽的普及，PTC的發(fā)病率也逐年增加[18-19]。研究顯示，PTC病人的尿碘值明顯高于結(jié)甲組和正常對照組，且全民補(bǔ)碘以來，PTC病人和結(jié)甲病人的尿碘中位數(shù)均已超過WHO推薦的碘適宜量[20]。碘營養(yǎng)過剩這一社會(huì)問題對甲狀腺疾病的影響越來越突出，但其相關(guān)機(jī)制仍未得到進(jìn)一步闡明。

本研究進(jìn)一步證實(shí)了PTC病人的尿碘明顯高于結(jié)甲病人這一觀點(diǎn)，并且發(fā)現(xiàn)在PTC病人中，血清TSH水平更高，且PTC病人血清TSH水平對尿碘水平的變化更為敏感。當(dāng)PTC病人尿碘水平高于210 μg/L時(shí)，結(jié)甲病人尿碘水平高于397 μg/L時(shí)，應(yīng)注意碘濃度所造成的TSH刺激征象。但不同病理狀態(tài)下碘對TSH的作用機(jī)制以及碘與TSH水平在不同病理狀態(tài)下的聯(lián)合作用機(jī)制仍需今后的研究進(jìn)一步闡釋。

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