(青島大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝性疾病科,山東 青島 266003)

痛風(fēng)是由于血液中尿酸水平升高所致。尿酸水平較高時(shí)導(dǎo)致尿酸鹽結(jié)晶析出，晶體會沉積在關(guān)節(jié)、肌腱和周圍組織中[1]。目前認(rèn)為，胰島素敏感組織(肌肉、脂肪組織和肝臟等)對胰島素的不敏感會加重慢性、低水平炎癥。炎癥被觸發(fā)后可以削弱胰島素的作用，胰島素的作用被削弱出現(xiàn)胰島素抵抗又會增強(qiáng)炎癥的反應(yīng)性，兩者互相作用和影響，形成了一種惡性循環(huán)。炎癥反應(yīng)與胰島素作用之間關(guān)系復(fù)雜。臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)許多合并高尿酸血癥和肥胖的糖尿病病人，在胰島素治療后，容易發(fā)生痛風(fēng)，提示胰島素升高與痛風(fēng)發(fā)作的誘發(fā)可能存在一定的關(guān)系。本研究旨在探討胰島素水平與痛風(fēng)發(fā)作之間的關(guān)系，以及其可能誘發(fā)痛風(fēng)的切點(diǎn)，以進(jìn)一步了解痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制，指導(dǎo)在治療合并高尿酸血癥或肥胖的糖尿病病人過程中如何適宜地使用胰島素。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇2016年6月—2017年8月在我院內(nèi)分泌科因高尿酸血癥痛風(fēng)發(fā)作入院，尚未進(jìn)行降尿酸或緩解疼痛治療的病人78例(痛風(fēng)組)，均為男性，年齡為17～64歲，平均(41.29±13.33)歲。病人均符合2015年ACR/EULAR痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：骨髓增生性疾病、腫瘤放化療后、腎臟病等所導(dǎo)致的繼發(fā)性痛風(fēng)病人。同時(shí)選擇高尿酸血癥無痛風(fēng)并發(fā)癥的門診病人120例(高尿酸組)作為對照，均為男性，年齡17～84歲，平均(44.36±14.41)歲。兩組病人均無糖尿病、嚴(yán)重感染及肝腎疾病,且近期未服用利尿藥或影響胰島素及尿酸代謝的藥物，無大量飲酒史；兩組年齡、身高等比較，差異無顯著性(P>0.05)。

1.2 檢測指標(biāo)及方法

入院后病人禁飲食8 h后于次日的清晨采集靜脈血，采用全自動生化分析儀(BECKMAN COULTER，AU5800，USA)檢測血清胰島素、尿酸、糖化血紅蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶/谷草轉(zhuǎn)氨酶(ALT/AST)、三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)及游離脂肪酸的水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組病人胰島素等指標(biāo)比較

痛風(fēng)組病人空腹胰島素水平、體質(zhì)量指數(shù)、腰臀比與高尿酸組病人比較明顯升高，HDL水平顯著降低(t=-2.287～3.276，P<0.05)；而兩組病人血尿酸、糖化血紅蛋白、ALT/AST、三酰甘油、總膽固醇、LDL、游離脂肪酸水平無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。結(jié)果見表1。

表1 兩組病人相關(guān)指標(biāo)的比較

2.2 痛風(fēng)發(fā)作相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

以是否發(fā)生痛風(fēng)為自變量，以空腹胰島素、體質(zhì)量指數(shù)、腰臀比、HDL為協(xié)變量，將樣本隨機(jī)抽取90%作為訓(xùn)練樣本，利用二元Logistic回歸分析進(jìn)行篩選得到兩個變量與痛風(fēng)發(fā)作有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？崭挂葝u素OR值大于1，表示空腹高胰島素水平是痛風(fēng)發(fā)作的危險(xiǎn)因素；而HDLOR值小于1，表示HDL水平增高是痛風(fēng)發(fā)作的保護(hù)因素。其模型參數(shù)估計(jì)見表2。

表2 Logistic回歸分析結(jié)果

進(jìn)而可以建立預(yù)測模型：

根據(jù)此模型可以預(yù)測痛風(fēng)發(fā)作的概率Pr，然后用ROC曲線決定判斷痛風(fēng)發(fā)作的臨界點(diǎn)；取臨界點(diǎn)Pr為0.542，即當(dāng)Pr≥0.542時(shí)判為痛風(fēng)發(fā)作，當(dāng)Pr<0.542時(shí)判為痛風(fēng)不會發(fā)作；將剩余10%的樣本作為測試樣本回帶，對預(yù)測模型進(jìn)行檢驗(yàn)，得出預(yù)測模型診斷痛風(fēng)發(fā)作的靈敏度為54.5%，特異度為87.5%。

2.3 空腹胰島素和HDL預(yù)測痛風(fēng)的切點(diǎn)

以ROC曲線下面積0.5作為參考界值，空腹胰島素的ROC曲線下面積為0.80(圖1)。提示空腹胰島素可用于預(yù)測痛風(fēng)發(fā)作。進(jìn)一步分析顯示，以空腹胰島素10.618 mU/L為最佳臨界值，預(yù)測痛風(fēng)發(fā)作的診斷靈敏度為80.0%，診斷特異度為65.5%，約登指數(shù)為0.455。HDL的ROC曲線下的面積則為0.381(圖2)，提示HDL不適用于預(yù)測痛風(fēng)發(fā)作。

3 討 論

本研究探討了空腹胰島素水平與痛風(fēng)發(fā)作的關(guān)系。結(jié)果顯示，痛風(fēng)病人組的空腹胰島素水平高于高尿酸組病人。研究表明，除了某些罕見單因素綜合征外，多種危險(xiǎn)因素直接或間接作用引起痛風(fēng)，主要包括高尿酸血癥、遺傳學(xué)因素及藥物等[2]。

腎小管功能受高胰島素血癥干擾，胰島素介導(dǎo)的葡萄糖清除下降使血清尿酸清除減低，從而導(dǎo)致高尿酸血癥[3]。血清胰島素升高可增加腎臟近端小管對尿酸的重吸收[4]；高胰島素血癥可致細(xì)胞氧化磷酸化功能受損，腺苷的濃度升高可促進(jìn)尿酸的生成并增加腎臟儲存尿酸的能力[5]。高水平胰島素及胰島素前體可促進(jìn)腎小管Na+-H+交換，使尿酸重吸收相應(yīng)增多而出現(xiàn)高尿酸血癥[6]。

圖1 空腹胰島素的ROC曲線

圖2 HDL的ROC曲線

血清胰島素水平升高可以激活PI3K，通過Akt/IKK信號通路激活參與非代謝器官炎癥反應(yīng)的核心轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)[7]?；罨?NF-κB 進(jìn)入細(xì)胞核后，參與細(xì)胞炎癥的過程，調(diào)節(jié)包括 TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8在內(nèi)的炎癥因子的表達(dá)[8-9]，而IL-1β在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)生及痛風(fēng)發(fā)作的過程中發(fā)揮關(guān)鍵的作用[10-13]。PI3K又可以通過AKt激活mTOR，進(jìn)而調(diào)節(jié)如TNF-α、IL-1β等炎癥因子的分泌[14-16]。同時(shí)促炎因子又可激活JNK和IKK/NF-κB信號通路上調(diào)炎癥遞質(zhì)水平，炎性遞質(zhì)水平升高又反過來激活JNK和IKK/NF-κB，兩者相互影響，最終導(dǎo)致痛風(fēng)發(fā)作[17]。高胰島素血癥還可以通過MAPK通路激活NF-κB加重炎癥的反應(yīng)[7]，導(dǎo)致痛風(fēng)的發(fā)作。本研究通過Logistic回歸發(fā)現(xiàn)空腹高胰島素水平是痛風(fēng)發(fā)作的危險(xiǎn)因素，可能是通過上述機(jī)制導(dǎo)致痛風(fēng)的發(fā)生。本研究計(jì)算的胰島素的ROC曲線下面積為0.800，提示空腹胰島素可用于預(yù)測痛風(fēng)的發(fā)作。

高胰島素血癥通過增加ChREBP、SREBP-1c、低度炎癥反應(yīng)以及TNF-α等促進(jìn)肝臟合成脂質(zhì)，脂質(zhì)增多使新陳代謝中的核酸總量增加，加速嘌呤從頭合成途徑，增加尿酸生成[18]。脂肪分解為酮體的過程可阻礙尿酸排泄，使尿酸水平間接升高。關(guān)節(jié)腔內(nèi)尿酸濃度過飽和形成尿酸鹽結(jié)晶，從而啟動痛風(fēng)炎性通路，引發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)[19]。脂質(zhì)在脂肪細(xì)胞中過多的蓄積引發(fā)肥胖，從而導(dǎo)致脂肪組織的炎癥反應(yīng)[20]。激活NF-κB使脂肪細(xì)胞增加趨化因子如MCP1的合成和分泌，這導(dǎo)致巨噬細(xì)胞的浸潤。高胰島素血癥還可以通過MAPK通路激活NF-κB加重炎癥的反應(yīng)[7]，從而導(dǎo)致痛風(fēng)的發(fā)作。這與本研究得出的結(jié)論一致，可能是胰島素升高導(dǎo)致痛風(fēng)發(fā)作的機(jī)制。

本研究還發(fā)現(xiàn)，HDL水平增高是痛風(fēng)發(fā)作的保護(hù)因素。在促炎細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中HDL也起負(fù)性調(diào)節(jié)作用。HDL水平降低，其負(fù)性調(diào)節(jié)炎癥的作用也降低，可能在炎癥反應(yīng)中加重痛風(fēng)相關(guān)的損害。

總之，本研究結(jié)果顯示痛風(fēng)組的空腹胰島素水平顯著高于高尿酸組，胰島素水平是痛風(fēng)發(fā)作的危險(xiǎn)因素，胰島素水平的升高預(yù)示著風(fēng)險(xiǎn)增加。HDL水平升高是痛風(fēng)發(fā)作的保護(hù)因素。本研究進(jìn)一步評估空腹胰島素預(yù)測痛風(fēng)發(fā)作的切點(diǎn)。結(jié)果提示，空腹胰島素水平大于10.618 mU/L時(shí)，預(yù)測痛風(fēng)發(fā)作的診斷靈敏度為80.0%，診斷特異度為65.5%。綜上所述，空腹胰島素水平有助于臨床預(yù)測病人痛風(fēng)發(fā)作，為預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作提供一個很好指標(biāo)。

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