李曉燕，冷金花*，屈洋

(中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院 1. 婦產(chǎn)科；2. 健康醫(yī)學部，北京 100730)

全子宮切除的手術(shù)指征中，良性疾病約占90%，因癌或癌前病變而切除子宮的比例約為6%～10%[1]。目前的指南提示，如因癌或癌前病變而行全子宮切除的女性，應(yīng)定期進行陰道殘端的細胞涂片檢查，直至治療后足夠20年[2]。因為諸多因素影響，在臨床工作中，不同的國家和地區(qū)對一部分非宮頸病變?nèi)訉m切除術(shù)后的女性，也在進行陰道細胞涂片檢查[3-5]。據(jù)統(tǒng)計，3年內(nèi)仍有超過1 000萬人在進行相關(guān)篩查，被篩查的人群占總的全子宮切除后人群約1/2[4]。

近幾年，美國陰道鏡和宮頸病理學會(ASCCP)、美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學會(ACOG)、美國臨床病理學會(ASCP)、美國婦科腫瘤學會(SGO)及美國癌癥學會(ACS)等一系列權(quán)威組織數(shù)次更新并發(fā)表宮頸癌篩查指南。而中國的宮頸篩查與預(yù)防與美國比較有很多方面的不同，包括篩查人群、大眾的觀念、實驗室質(zhì)控、篩查所使用的試劑、每個個體既往篩查的情況及規(guī)律性等。國內(nèi)有一些關(guān)于宮頸癌篩查的文獻，但關(guān)于全子宮切除術(shù)后患者的篩查情況，缺少相關(guān)報道。本研究總結(jié)了我院5年中對全子宮切除術(shù)后女性進行陰道殘端液基細胞學檢測(LCT)及人乳頭瘤狀病毒(HPV)檢測的情況，對兩種檢測結(jié)果的相關(guān)因素進行探討。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析2007年1月至2012年11月于北京協(xié)和醫(yī)院健康醫(yī)學部進行體檢，并已行全子宮切除術(shù)者共1 340例的臨床資料。對所有體檢者告知LCT及HPV檢測的價值及效果有限之后，5 年中共有1 160例體檢者對此查體項目有強烈的主觀意愿及要求，納入研究。

二、研究方法

1 160例體檢者進行LCT檢查，使用二代雜交捕獲(HC2)技術(shù)對部分體檢者進行陰道殘端HPV DNA定量檢測。檢查前護士記錄體檢者一般資料，包括年齡、孕產(chǎn)次、全子宮切除年齡、手術(shù)原因等。由專人采集所有女性陰道殘端細胞學涂片及HPV檢測樣本。標本送至北京協(xié)和醫(yī)院病理科及檢驗科進行分析檢測。

三、統(tǒng)計學方法

結(jié) 果

一、所納入體檢者的一般情況

所有的1 160例全子宮切除的體檢者年齡30～65歲，平均(52.6±6.0)歲。孕次中位數(shù)為3次(0～7次)，產(chǎn)次中位數(shù)為1次(0～5次)。全子宮切除手術(shù)距體檢時間為平均(9.4±5.4)年。子宮切除的指征如下：子宮肌瘤818例(70.5%)；宮頸病變及宮頸癌105例(9.1%)；其他惡性腫瘤，如卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌等34例(2.9%)；其他良性疾病203 例(17.5%)。因?qū)m頸病變及宮頸癌切除子宮的105例(9.1%)體檢者中，宮頸癌患者24例；非宮頸病變者為1 055(90.9%)。LCT結(jié)果報告除正常及炎癥以外，意義不明的非典型鱗狀上皮細胞(AS-CUS)、低度鱗狀上皮內(nèi)病變(LSIL)或高度鱗狀上皮內(nèi)病變(HSIL)均為細胞學異常。按年齡進行區(qū)分：年齡<40歲的體檢者共19例(1.6%)，無LCT細胞學異常者；40～49歲共338例(29.1%)，LCT細胞學異常者9例(2.7%)；50～59歲共652人(56.2%)，細胞學異常者15例(2.3%)；60～64歲共151例(13.0%)，細胞學異常者1例(0.7%)。共406例體檢者進行了HPV檢測，其中陽性者90例(22.2%)，陰性者316例(77.8%)。406例HPV檢測者中，<40歲者共3例(0.7%)，其中陽性者1例(33.3%)；40～49歲共121 例(29.8%)，陽性者25 例(20.7%)；50～59 歲共228 例(56.2%)，陽性者54 例(23.7%)；60～64 歲共54 例(13.3%)，陽性者10 例(18.5%)。根據(jù)LCT檢查結(jié)果進行區(qū)分，正常者1 011例(87.2%)，陰道殘端細胞學異常者25例(2.2%)，炎癥者124例(10.7%)。

二、LCT結(jié)果與HPV結(jié)果的比較

HPV陽性與陰性兩組患者之間的孕、產(chǎn)次數(shù)，手術(shù)距體檢的時間比較無顯著性差異(P<0.05)。同時進行了LCT和HPV兩項檢測的406例體檢者中，HPV陽性患者90例，LCT提示細胞學異常者為4例(4.4%，4/90);HPV陰性患者316例，LCT細胞學均正常。HPV檢查陽性組細胞學異常率顯著高于HPV檢查陰性組(P=0.002，χ2=16.422)(表1)。

三、全子宮切除術(shù)手術(shù)指征與術(shù)后LCT及HPV檢測結(jié)果的初步分析

因?qū)m頸病變或?qū)m頸癌而切除子宮者中LCT細胞學異常者占6.7%(7/105)，因非宮頸病變切除子宮者中，LCT細胞學異常者占1.7%(18/1 055)。兩組LCT細胞學結(jié)果比較有顯著性差異(χ2=11.143，P=0.005)。因?qū)m頸病變或?qū)m頸癌行全子宮切除手術(shù)者與因非宮頸病變行全子宮切除手術(shù)者的年齡、孕產(chǎn)次比較無顯著性差異(P0.05)(表2)。

表1 全子宮切除術(shù)后陰道殘端HPV檢測結(jié)果兩組比較[(-±s)，%]

注：與HPV檢查陰性組比較，*P<0.05

表2 全子宮切除術(shù)手術(shù)指征與術(shù)后LCT及HPV檢測結(jié)果的初步分析[(-±s)，%]

注：與非宮頸病變組比較，*P<0.05

討 論

一、全子宮切除術(shù)后陰道殘端細胞學檢查異常

陰道上皮內(nèi)瘤樣病變(VAIN)很少見，約占女性生殖道惡性腫瘤的1%[6]。VAIN的高危因素與宮頸及外陰HPV病毒相關(guān)病變相似[6]。原發(fā)陰道癌是最罕見的婦科惡性腫瘤，陰道原位癌發(fā)生率為0.18/10萬，而浸潤癌發(fā)生率為0.69/10萬[7]。

早期有研究建議對于全子宮切除后的女性，應(yīng)常規(guī)進行陰道殘端的涂片檢查[8]。Frega等[9]曾報道，102例因良性疾病切除子宮的女性中，有4例VAIN(3.9%)；與因?qū)m頸病變切除子宮的女性相比，VAIN發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，因此，他們推薦對于無論惡性或良性疾病而切除子宮的女性，均應(yīng)定期進行陰道細胞學涂片檢查。

在過去10年宮頸癌篩查指南經(jīng)歷了若干次修改，但其中關(guān)于全子宮切除術(shù)后的人群篩查方式，所參考的仍然是約20年前的文獻數(shù)據(jù)。1996年一項回顧性研究顯示，5 862例因為良性疾病進行全子宮切除后的女性進行陰道細胞學檢查，其中79例結(jié)果異常(1.3%)，從術(shù)后到發(fā)現(xiàn)陰道細胞學異常的平均時間是19年[10]。2006年的一項系統(tǒng)性文獻回顧[2]，納入19個研究，共6 543名宮頸無宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變(CIN)接受全子宮切除術(shù)的患者和5 037名宮頸CIN3級且接受全子宮切除術(shù)的患者。隨訪結(jié)果顯示：無CIN的患者中1.8%出現(xiàn)了陰道細胞學篩查異常，經(jīng)活檢確認后其中0.12%的患者為陰道上皮內(nèi)瘤變，無陰道癌發(fā)生?；诖搜芯?，2011年ACSASCCPASCP指南及2016年ACOG指南提出，對于切除了宮頸的全子宮切除術(shù)后患者，如果既往沒有CIN2或更高級別的病變，應(yīng)該終止常規(guī)篩查；如果既往因為宮頸病變切除子宮者，指南推薦可以每3年進行細胞學篩查[11]。

全子宮切除術(shù)前就有宮頸高級別病變的患者在術(shù)后可能發(fā)生陰道殘端的上皮內(nèi)瘤變或癌，但目前相關(guān)文獻較少見[11]。之前提到的系統(tǒng)性回顧研究顯示，因其他良性疾病進行全子宮切除術(shù)后陰道殘端細胞學檢查異常率約1.8%，其中活檢異常的比例為0.12%。因?qū)m頸病變而切除子宮的細胞學異常率為14.1%，其中1.7%活檢異常[2]，有1例活檢提示為陰道癌。宮頸病變術(shù)后的陰道細胞學異常率明顯高于其他良性疾病。本研究結(jié)果與前述文獻[2]報道一致。

二、HPV感染與陰道殘端細胞學檢查異常

Zhang等[12]進行的研究中，所有的VAIN均伴有HPV高危型16、18感染，他們的研究結(jié)論指出HPV是VAIN的發(fā)病原因之一。本研究中406 例行HPV檢測的體檢者中，陽性率占22.2%(90/406)。有研究報道，使用HPV檢測VAIN的敏感性能達到90%，特異性達56%，陰性預(yù)測值為92%，陽性預(yù)測值為56%[9]。但本研究中所有進行了HPV檢測的患者中真正有細胞學異常的僅有4 例(1.0%，4/406)。因此對這部分人進行HPV檢測究竟有多大的價值，還值得商榷，根據(jù)現(xiàn)有的文獻資料，HPV檢測在該組人群的作用也尚不明了[11]。也有文獻報道，對于因?qū)m頸病變而切除子宮者，在術(shù)后2 年內(nèi)陰道殘端發(fā)生病變的幾率較大，因此，對于這部分體檢者，應(yīng)該在術(shù)后2年內(nèi)進行更加密切的隨訪，2年后才可讓她們納入常規(guī)體檢者中[13]。近期也有文獻提到，對于既往有過宮頸癌或癌前病變治療史的全子宮切除者，陰道的HPV檢測可能有益于陰道癌的提前預(yù)測[14-15]。本研究中25例陰道細胞學異常者中有4例進行了HPV檢測，而這4例均為HPV陽性。這一結(jié)果與文獻[14-15]報道一致。但需更多樣本的研究進行驗證。

三、本研究的主要不足之處

現(xiàn)有指南確實提出婦科良性疾病全子宮切除術(shù)后不必進行細胞學篩查，但國內(nèi)并無大樣本量的數(shù)據(jù)支持這個觀點。體檢中心對良性全子宮切除的患者進行篩查，均是由被體檢者強烈要求下進行的篩查。而在普通門診，也正是因為這個原因，很難得到這么大樣本量的數(shù)據(jù)，來支持“不必進行篩查”這個觀點。本研究數(shù)據(jù)來自于體檢中心，不同于門診患者，研究對象沒有規(guī)律的隨診時間及間隔，不能有效、方便地進行隨訪。且被體檢者來自于不同的地區(qū)，之前的就診歷史以及既往的篩查情況參差不齊，關(guān)于前次子宮全切術(shù)的病史資料不完善。雖然我們盡量詳細詢問采集病史，但部分數(shù)據(jù)信息仍然不明確。因此，僅對目前統(tǒng)計到的數(shù)據(jù)進行總結(jié)，不能更深入地進行分析，包括隨訪細胞學異常者的后續(xù)治療以及結(jié)合陰道病理結(jié)果進行診斷。而且對于一部分術(shù)后患者，尤其是宮頸癌術(shù)后患者一般會選擇在門診進行定期隨訪，所以本數(shù)據(jù)中確診宮頸癌的患者不多，共24 例，存在選擇偏倚。

然而通過本研究對病歷資料的總結(jié)、復(fù)習文獻及各項指南，提示在臨床工作中：因非宮頸病變切除全子宮的女性，陰道細胞學異常的概率極低，進行篩查的價值有限。實施體檢者應(yīng)盡量消除被體檢者相關(guān)的顧慮以及對腫瘤篩查過度的依賴心理，不推薦其進行相關(guān)篩查。而對于既往因?qū)m頸病變行全子宮切除者，則應(yīng)定期進行細胞學篩查，但HPV檢測在此類人群中的意義，還需進一步進行相關(guān)研究來證實。

【參 考 文 獻】

[1] Maresh MJ，Metcalfe MA，McPherson K，et al. The VALUE national hysterectomy study：description of the patients and their surgery[J].BJOG，2002，109：302-312.

[2] Stokes-Lampard H，Wilson S，Waddell C，et al. Vaginal vault smears after hysterectomy for reasons other than malignancy：a systematic review of the literature[J].BJOG，2006，113：1354-1365.

[3] Vale DB，Braganca JF，Xavier-Junior JC，et al. Usefulness of vaginal cytology tests in women with previous hysterectomy for benign diseases：assessment of 53，891 tests[J].Gynecol Oncol，2015，137：270-273.

[4] Sirovich BE，Welch HG. Cervical cancer screening among women without a cervix[J].JAMA，2004，291：2990-2993.

[5] 許穎，李柱南，陳憶，等. 全子宮切除術(shù)后陰道上皮內(nèi)瘤變56例臨床分析[J].上海交通大學學報(醫(yī)學版)，2017，37：661-665.

[6] Gurumurthy M，Cruickshank ME. Management of vaginal intraepithelial neoplasia[J].J Low Genit Tract Dis，2012，16：306-312.

[7] Wu X，Matanoski G，Chen VW，et al. Descriptive epidemiology of vaginal cancer incidence and survival by race，ethnicity，and age in the United States[J].Cancer，2008，113：2873-2882.

[8] Murta EF，Neves Junior MA，Sempionato LR，et al. Vaginal intraepithelial neoplasia：clinical-therapeutic analysis of 33 cases[J].Arch Gynecol Obstet，2005，272：261-264.

[9] Frega A，F(xiàn)rench D，Piazze J，et al. Prediction of persistent vaginal intraepithelial neoplasia in previously hysterectomized women by high-risk HPV DNA detection[J].Cancer Lett，2007，249：235-241.

[10] Pearce KF，Haefner HK，Sarwar SF，et al. Cytopathological findings on vaginal Papanicolaou smears after hysterectomy for benign gynecologic disease[J].New Engl J Med，1996，335：1559-1562.

[11] [No authors listed]. Practice bulletin No. 157：cervical cancer screening and prevention[J].Obstet Gynecol，2016，127：e1-e20.

[12] Zhang J，Chang X，Qi Y，et al. A retrospective study of 152 women with vaginal intraepithelial neoplasia[J].Int J Gynaecol Obstet，2016，133：80-83.

[13] Schockaert S，Poppe W，Arbyn M，et al. Incidence of vaginal intraepithelial neoplasia after hysterectomy for cervical intraepithelial neoplasia：a retrospective study[J].Am J Obstet Gynecol，2008，199：113，e111-115.

[14] Khan MJ，Massad LS，Kinney W，et al. A common clinical dilemma：Management of abnormal vaginal cytology and human papillomavirus test results[J].Gynecol Oncol，2016，141：364-370.

[15] 劉巧，丁暉，吳宜林，等. 宮頸癌及高級別宮頸上皮內(nèi)瘤變子宮切除術(shù)后陰道上皮內(nèi)瘤變88例臨床分析[J].實用婦產(chǎn)科雜志，2017，33：438-442.