張 偉，楊銀利，張 林，林俊超，郝 蕾，吳潔瓊，相 祎

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，陜西 咸陽(yáng) 712000；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，陜西 咸陽(yáng) 712000)

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)是一種病因未明的慢性腸道非特異性炎癥性疾病，內(nèi)鏡下表現(xiàn)為腸道炎癥和潰瘍，病變主要局限于大腸黏膜與黏膜下層，臨床表現(xiàn)有腹痛、腹瀉、黏液膿血便等，臨床上病情容易反復(fù)發(fā)作，難以根治[1]。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的廣泛開(kāi)展，近年來(lái)有關(guān) UC的報(bào)道日漸增多[2]。UC病因尚不十分清楚。研究證實(shí)，多種血清標(biāo)志物與UC病情明顯相關(guān)，其中血清C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)與 UC患者病情的嚴(yán)重程度相關(guān)[3-6]。中醫(yī)沒(méi)有潰瘍性結(jié)腸炎的病名記載，據(jù)該臨床特征，可以將其歸屬于中醫(yī)“痢疾”、“泄瀉”、“腸澼”、“腹痛”“腸風(fēng)”等范疇，大腸濕熱證是其常見(jiàn)的中醫(yī)證型。研究證實(shí)，中藥灌腸可緩解UC病情[7]。作者的前期研究提示，陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院院內(nèi)制劑青柏潰結(jié)湯灌腸治療UC臨床療效確切[8-9]，為進(jìn)一步探討其對(duì)UC患者的治療機(jī)制，本研究就青柏潰結(jié)湯灌腸對(duì)大腸濕熱證UC患者結(jié)腸黏膜愈合情況及血清相關(guān)細(xì)胞因子的影響加以探討，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2014年1月至2015年12月陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科收治的活動(dòng)期UC患者120例為觀察對(duì)象，男68例，女52例，年齡18～65(35.9±5.1)歲，參照《炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(jiàn)(2012年·廣州)》關(guān)于UC活動(dòng)期的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，均經(jīng)腸鏡及病理檢查明確診斷，并參考中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)脾胃病分會(huì)2007年制定的《潰瘍性結(jié)腸炎中醫(yī)診療共識(shí)意見(jiàn)》[11]，由2名副主任醫(yī)師以上級(jí)別的醫(yī)師辨證診斷符合大腸濕熱證UC，根據(jù)《內(nèi)科學(xué)》第8版標(biāo)準(zhǔn)，患者病情均為輕、中度[12]。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)輕度或中度活動(dòng)期UC，初發(fā)病例；(2)中醫(yī)辨證符合大腸濕熱證；(3)接受入組治療方案；(4)自愿參加試驗(yàn)研究，依從性好，可隨訪；(5)入組前1個(gè)月內(nèi)未使用激素、免疫抑制劑及生物制劑治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)病變累及全結(jié)腸病例；(2)觀察時(shí)間不足4周；(3)合并嚴(yán)重并發(fā)癥需調(diào)整治療方案；(4)肝腎功能不全者。所有患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組60例。對(duì)照組：男34例，26例；年齡18～59(35.3±5.4)歲；病程1～7(4.4 ±1.9)a；病情程度：輕度26例，中度34例。觀察組：男31例，女29例；年齡18～60(34.7±4.9)歲；病程1～10(4.8±1.2)a；病情程度：輕度26例，中度34例。2組患者的性別、年齡、病程及病情程度比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者檢查前簽署知情同意書(shū)，本研究得到陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2治療方法對(duì)照組患者給予美沙拉嗪緩釋顆粒(法國(guó) Ethypharm Pharmaceutical公司，進(jìn)口藥物注冊(cè)證號(hào)160117)1 g，每日4次，口服，療程4周。觀察組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上同時(shí)給予青柏潰結(jié)湯保留灌腸：大青葉12 g、板藍(lán)根20 g、苦參20 g、黃柏9 g、炒薏苡仁30 g、海螵蛸25 g，加250 mL水，熬制成100 mL藥液，使用IMS-100A結(jié)腸途徑治療機(jī)(北京智立醫(yī)學(xué)技術(shù)有限公司)，利用其蠕動(dòng)泵工作原理清潔腸腔后將中藥送入腸腔，保持藥物在結(jié)腸中停留30 min以上，每日1次，連續(xù)4周。

1.3內(nèi)鏡下結(jié)腸黏膜評(píng)分治療前及治療4周后，采用Rachmilewitz評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[14]對(duì)所有入選患者進(jìn)行內(nèi)鏡下結(jié)腸黏膜病變情況評(píng)價(jià)：(1)黏膜損害：黏膜無(wú)損害為0分，黏膜損害輕微為2分，黏膜損害明顯為4分；(2)黏膜變脆(易損)：無(wú)黏膜變脆為0分，黏膜輕度變脆(接觸出血)為2分，黏膜明顯變脆(自發(fā)出血)為4分；(3)血管分布：正常為0分，模糊紊亂為1分，完全消失為2分；(4)黏膜顆粒感：黏膜無(wú)顆粒感為0分，黏膜有顆粒感為2分。治療后以上各項(xiàng)評(píng)分合計(jì)≤3分者為內(nèi)鏡下緩解，內(nèi)鏡下黏膜評(píng)分較治療前增加≥3分者為內(nèi)鏡下病情加重，較治療前增加<3分者為內(nèi)鏡下無(wú)效。

1.42組患者血清IL-6、TNF-α、CRP水平檢測(cè)治療前及治療4周后，2組患者均抽取清晨空腹肘靜脈血5 mL，2 000 r·min-1離心15 min，取血清-80 ℃ 冰箱保存待測(cè)，酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)血清IL-6、TNF-α水平，試劑盒購(gòu)自深圳晶美生物有限公司，操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。使用Behring Nephelometer 100分析儀(德國(guó)BEHRING公司)采用散射光比濁法測(cè)定血清CRP水平。

1.5臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)治療2、4周，參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)炎癥性腸病協(xié)作組的標(biāo)準(zhǔn)[13]評(píng)價(jià)臨床療效：(1)完全緩解：臨床癥狀消失，鏡下黏膜大致正常；(2)有效：臨床癥狀基本消失，結(jié)腸鏡復(fù)查黏膜輕度炎癥或假息肉形成；(3)無(wú)效：臨床癥狀、內(nèi)鏡及病理檢查均無(wú)改善或加重。

2 結(jié)果

2.12組患者治療前后結(jié)腸黏膜評(píng)分比較對(duì)照組與觀察組患者治療前結(jié)腸黏膜評(píng)分分別為 3.87±0.15、3.87±0.16，2組患者治療前結(jié)腸黏膜評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療4周后，對(duì)照組與觀察組患者結(jié)腸黏膜評(píng)分分別為2.24±0.15、1.77±0.14，觀察組患者結(jié)腸黏膜評(píng)分顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組患者內(nèi)鏡下緩解53例(88.33%)，內(nèi)鏡下無(wú)效6例(10.00%)，內(nèi)鏡下病情加重1例(1.67%)；對(duì)照組患者內(nèi)鏡下緩解43例(71.67%)，內(nèi)鏡下無(wú)效15例(25.00%)，內(nèi)鏡下病情加重2例(3.33%)；觀察組患者內(nèi)鏡下緩解率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.208，P<0.05)。

2.22組患者治療前后血清IL-6、TNF-α及CRP水平比較結(jié)果見(jiàn)表1。治療前，2組患者血清IL-6、TNF-α及CRP水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療4周后，2組患者血清IL-6、TNF-α 及CRP水平均較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療4周后，觀察組患者血清IL-6、TNF-α及CRP水平均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表12組患者治療前后血清IL-6、TNF-α及CRP水平比較

組別nIL-6/(ng·L-1)TNF-α/(ng·L-1) CRP/(mg·L-1)對(duì)照組60 治療前45.1±5.9 26.0±4.3 16.7±2.8 治療4周后27.5±5.6a14.5±3.4a4.8±0.5a觀察組60 治療前47.7±5.2 28.7±3.4 15.9±2.9 治療4周后20.9±4.4ab11.7±4.1ab1.3±0.4ab

注：與治療前比較aP<0.05；與對(duì)照組治療后比較bP<0.05。

2.32組患者臨床療效比較治療2周后，對(duì)照組患者完全緩解7例(11.67%)，有效17例(28.33%)，無(wú)效36例(60.00%)，總有效率為40.00%；觀察組患者完全緩解28例(46.67%)，有效25例(41.67%)，無(wú)效7例(11.67%)，總有效率為88.34%。治療4周后，對(duì)照組完全緩解42例(70.00%)，有效10例(16.67%)，無(wú)效8例(13.33%)，總有效率為86.67%；觀察組患者完全緩解49例(81.67%)，有效9例(15.00%)，無(wú)效2例(3.33%)，總有效率為96.67%。治療2、4周后，觀察組患者的總有效率均顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=30.480、3.927，P<0.05)。

3 討論

UC是一種反復(fù)發(fā)作的腸道慢性非特異性炎癥，目前研究認(rèn)為，免疫介導(dǎo)炎癥反應(yīng)在UC的發(fā)病機(jī)制中有重要作用，其中免疫調(diào)節(jié)異常導(dǎo)致的腸黏膜組織損傷受到廣泛關(guān)注[15]。UC屬于中醫(yī)的“久痢”“泄瀉”“腹痛”等范疇，活動(dòng)期UC患者最常見(jiàn)的中醫(yī)證型為大腸濕熱型[16]。研究顯示，IL-6、TNF-α是UC發(fā)病過(guò)程的重要細(xì)胞因子[4，17]，IL-6、TNF-α可作為疾病診斷與嚴(yán)重程度評(píng)估的指標(biāo)。CRP是主要在前炎癥細(xì)胞因子刺激下由肝臟合成的急性期反應(yīng)蛋白，外周單核細(xì)胞、冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞、脂肪組織等亦可分泌CRP，其在急性創(chuàng)傷和感染時(shí)水平急速升高，是臨床常用的急性炎癥時(shí)相反應(yīng)指標(biāo)。CRP水平與UC患者的病情活動(dòng)程度、內(nèi)鏡表現(xiàn)活動(dòng)性和組織學(xué)分級(jí)有明顯的相關(guān)性，可以反映UC患者的臨床疾病嚴(yán)重程度，具有快速反映藥物治療有效性的特點(diǎn)[18-20]。黏膜愈合是UC治療的新目標(biāo)，可反映疾病活動(dòng)情況及治療效果[21]。內(nèi)鏡下黏膜愈合與疾病病情及預(yù)后明顯相關(guān)，研究證實(shí)，獲得內(nèi)鏡下黏膜愈合可降低UC患者以后手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，減少再住院次數(shù)，降低應(yīng)用免疫抑制劑的概率[22-24]，因此，現(xiàn)在臨床試驗(yàn)將黏膜愈合作為UC療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)之一[25]。

有研究顯示，聯(lián)合中藥灌腸可提高UC黏膜愈合[26]。青柏潰結(jié)湯為本科室應(yīng)用10余年的灌腸方劑，臨床療效確切，組方中大青葉、板藍(lán)根清熱解毒、涼血，黃柏、苦參清熱燥濕，使內(nèi)蘊(yùn)臟腑濕熱清除，再配以炒薏苡仁利水滲濕、清熱排膿，清腸道之腐敗膿血，佐烏賊骨收斂止血、收濕斂瘡，前期觀察無(wú)不良反應(yīng)[8-9]。本研究采用結(jié)腸途徑治療儀灌腸，灌腸藥物所達(dá)部位較普通灌腸方法更廣，可增加藥物與病變結(jié)腸黏膜接觸面積，利于藥物吸收利用。中藥保留灌腸治療UC，藥物不經(jīng)過(guò)肝臟而由直腸進(jìn)入血循環(huán)，避免了口服的首過(guò)消除作用，且藥物直接到達(dá)病變部位黏膜，充分接觸病灶，結(jié)腸局部達(dá)到較高的藥物濃度，能更好地發(fā)揮藥物療效。觀察組患者治療4周后血清IL-6、TNF-α、CRP水平較對(duì)照組下降，臨床總有效率、結(jié)腸緩解率均較對(duì)照組顯著提高。

綜上所述，青柏潰結(jié)湯灌腸聯(lián)合美沙拉嗪緩釋顆?？诜委熆梢越档蚒C患者的血清相關(guān)炎性細(xì)胞因子水平，抑制UC患者的炎癥反應(yīng)，明顯降低大腸濕熱型UC患者結(jié)腸黏膜評(píng)分，促進(jìn)結(jié)腸黏膜愈合，并緩解UC患者的臨床癥狀，提高臨床療效。

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