史 晗，趙晶媛，楊勇鋒，張 燕，李文強(qiáng)，張 岱，呂路線

(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院精神科，河南 新鄉(xiāng) 453002；2.河南省生物精神病學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河南 新鄉(xiāng) 453002；3.北京大學(xué)第六醫(yī)院精神科，北京 100191)

高催乳素血癥(hyperprolactinemia，HPRL)是指男性催乳素(prolactin，PRL)水平>7.8 nmol·L-1，女性PRL水平>12.8 nmol·L-1。抗精神病藥物治療期間HPRL發(fā)病率較高，絕經(jīng)前女性患者為48%～93%，男性患者為42%～47%[1]。第2代抗精神病藥以可靠的療效及較低的不良反應(yīng)在臨床應(yīng)用上得到了廣泛的認(rèn)可，利培酮是目前精神科臨床最常用的第2代抗精神病藥物之一，其誘發(fā)的HPRL發(fā)生率可達(dá)70%～100%[2]。阿立哌唑是一種較新的第2代抗精神病藥物，是多巴胺受體部分激動劑，較少引起血脂代謝異常及血清PRL水平升高[3-5]。本研究采取8周隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)方法，評估阿立哌唑聯(lián)合利培酮治療對男性精神分裂癥患者血清PRL及糖脂代謝的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2016年10月至2017年5月在新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院住院的男性精神分裂癥患者為研究對象。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合國際疾病分類第 10 版精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)2名副主任醫(yī)師以上的精神病?？漆t(yī)師確診；(2)年齡18～45歲，漢族；(3)持續(xù)單一利培酮治療(4～6 mg·d-1)至少6周，病情穩(wěn)定；(4)血清PRL水平升高與利培酮使用有關(guān)(男性>7.8 nmol·L-1)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)無法簽署知情同意書；(2)有其他神經(jīng)、精神系統(tǒng)疾病史或重大器質(zhì)性疾病史；(3)有乙醇及精神活性物質(zhì)濫用或依賴史；(4)患有可能影響血清PRL水平的其他病癥(如甲狀腺疾病)；(5)正在服用可能影響葡萄糖耐量的藥物；(6)采用電休克治療；(7)難以配合完成試驗(yàn)。研究共入組精神分裂癥患者130例，因不符合入組標(biāo)準(zhǔn)剔除17例，最終篩選并納入113例；患者隨機(jī)分為觀察組和對照組，其中觀察組54例，年齡18～45(28.41±7.26)歲，病程1～9(5.04±4.87)a；對照組59例，年齡18～45(30.94±8.84)歲，病程1～9(4.85±4.70)a；2組患者年齡、病程比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，研究對象及監(jiān)護(hù)人對本研究知情，并簽署書面知情同意書。

1.2治療方法對照組患者給予利培酮(西安楊森制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20010309)4～6 mg·d-1，口服；觀察組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上給予阿立哌唑(成都康弘藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051501)10 mg·d-1，口服；療程均為8周。治療過程中可使用苯海索片(2～6 mg·d-1) (常州康普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字 H32022135)、普萘洛爾片(10～30 mg·d-1) (江蘇亞邦愛普森藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字 H32020133)等對抗藥物不良反應(yīng)，可聯(lián)合使用苯二氮卓類藥物改善睡眠；不使用抗抑郁劑、情感穩(wěn)定劑及其他抗精神病藥物，不使用改良電休克治療。

1.3血清PRL、血糖、血脂水平測定于治療前和治療2、4、8周末收集患者清晨空腹肘靜脈血 10 mL，將 5 mL 靜脈血室溫下凝集；5 mL靜脈血 3 000 r·min-1離心10 min，取血清，于-80 ℃冰箱凍存。采用電化學(xué)發(fā)光免疫法測血清PRL水平。治療前和治療4、8周末測總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)及空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)水平，并測所有患者體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)。

1.4臨床癥狀及不良反應(yīng)評估分別于治療前及治療4、8周末由2名經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的不了解實(shí)驗(yàn)分組情況的精神科醫(yī)師對2組患者進(jìn)行精神癥狀評估。采用陽性和陰性癥狀量表(positive and negative syndrome scale，PANSS)對精神癥狀進(jìn)行評定，并記錄2組患者錐體外系不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.12組患者治療前后血清PRL水平比較結(jié)果見表1。治療前2組患者血清PRL水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，治療2、4、8周末對照組患者血清PRL水平升高，觀察組患者血清PRL水平下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療2、4、8周末2組患者血清PRL水平不同時(shí)間點(diǎn)兩兩比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與對照組比較，觀察組患者治療2、4、8周末血清PRL水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表12組患者治療前及治療2、4、8周末血清PRL水平比較

組別nPRL/(nmol·L-1)治療前治療2周末治療4周末治療8周末對照組59100.00±23.68128.05±28.73ad153.87±28.73abd191.06±35.70abcd觀察組54101.20±24.3281.45±22.53a65.37±20.34ab52.26±21.09abc

注：與治療前比較aP<0.05；與治療2周末比較bP<0.05；與治療4周末比較cP<0.05；與對照組比較dP<0.05。

2.22組患者治療前及治療4、8周末PANSS評分比較結(jié)果見表2。治療前2組患者PANSS總分、陽性癥狀分、陰性癥狀分及一般病理分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，治療4、8周末2組患者PANSS總分、陽性癥狀分、陰性癥狀分、一般病理分均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療8周末2組患者PANSS總分、陽性癥狀分、陰性癥狀分、一般病理分均顯著低于治療4周末，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療4、8周末，觀察組患者PANSS總分、陰性癥狀分、一般病理分均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組患者陽性癥狀分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表22組患者治療前及治療4、8周末PANSS評分比較

組別n總分陽性癥狀分陰性癥狀分一般病理分對照組 治療前5986.13±19.6920.17±9.8620.77±6.7638.56±13.65 治療4周末64.31±19.29a14.19±8.02a15.60±5.87a27.45±10.28a 治療8周末58.00±14.38ab10.54±5.29ab11.88±5.06ab23.02±8.86ab觀察組54 治療前86.25±14.0420.76±6.7620.17±9.8639.38±12.22 治療4周末60.40±12.05ac13.90±5.20a14.19±8.02ac27.67±9.15ac 治療8周末47.31±9.16abc10.02±3.34ab9.08±3.60abc19.13±3.77abc

注：與治療前比較aP<0.05；與治療4周末比較bP<0.05；與對照組相同時(shí)間點(diǎn)比較cP<0.05。

2.32組患者治療前及治療4、8周末血脂、血糖水平及BMI比較結(jié)果見表3。治療前2組患者FPG、TC、TG、HDL、LDL水平及BMI比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對照組患者治療4、8周末 FPG、TC、TG、HDL、LDL水平及BMI與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組患者治療4周末 FPG、TC、TG、HDL、LDL水平及BMI與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療8周末FPG、TC、TG、HDL水平與治療前及治療4周末比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，LDL水平及BMI低于治療前及治療4周末，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組患者治療4周末 FPG、TC、TG、HDL、LDL水平及BMI與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療8周末FPG、TC、TG、HDL水平與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，LDL水平及BMI低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表32組患者治療前及治療4、8周末血脂、血糖水平及BMI比較

組別nFPG/(mmol·L-1)TC/(mmol·L-1)TG/(mmol·L-1)HDL/(mmol·L-1)LDL/(mmol·L-1)BMI/(kg·m-2)對照組59 治療前4.67±0.454.21±0.961.65±0.831.37±0.422.83±0.6523.13±2.15 治療4周末4.95±0.714.54±1.111.67±0.741.37±0.362.63±0.7523.14±2.57 治療8周末5.06±0.774.83±0.791.68±0.701.35±0.452.51±0.6423.21±2.87觀察組54 治療前4.84±0.564.37±0.931.69±0.991.34±0.352.64±0.6222.60±2.55 治療4周末4.81±0.744.48±0.681.59±0.671.26±0.372.48±0.5922.01±2.79 治療8周末4.94±0.834.32±0.921.56±0.691.33±0.462.29±0.81abc21.60±3.55abc

注：與治療前比較aP<0.05；與治療4周末比較bP<0.05；與對照組相同時(shí)間點(diǎn)比較cP<0.05。

2.42組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較結(jié)果見表4。治療8周末，對照組患者出現(xiàn)靜坐不能3例，口干6例，嗜睡6例，震顫9例，惡心4例，流涎7例；觀察組患者出現(xiàn)靜坐不能2例，口干8例，嗜睡5例，震顫9例，惡心6例，流涎5例。2組患者靜坐不能、口干、嗜睡、震顫、惡心、流涎發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表42組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生率比較

Tab.4Comparisonoftheadverseeventsincidencebetweenthetwogroupsaftertreatment

組別n靜坐不能/例(%)口干/例(%)嗜睡/例(%)震顫/例(%)惡心/例(%)流涎/例(%)對照組593(5.08)6(10.16)6(10.16)9(15.25)4(6.77)7(11.86)觀察組542(3.70)8(14.81)5(9.25)9(16.67)6(11.11)5(9.26)χ20.2070.1060.1590.3260.0910.162P0.6490.7450.6900.5670.7630.693

3 討論

PRL是由垂體前葉的腺嗜酸細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)激素，多巴胺與該細(xì)胞膜上的多巴胺D2受體結(jié)合而抑制PRL的分泌。目前常用的第2代抗精神病藥物大多都是作用于與精神病癥狀相關(guān)的中腦邊緣系統(tǒng)的多巴胺能神經(jīng)元，通過抑制多巴胺D2受體發(fā)揮作用。由于抗精神病藥物阻斷結(jié)節(jié)-漏斗的多巴胺D2受體，引起PRL水平升高，導(dǎo)致HPRL，任何對多巴胺D2 受體有阻斷作用的抗精神病藥都存在引起PRL升高的可能。HPRL是抗精神病藥物治療過程中經(jīng)常出現(xiàn)的不良反應(yīng)之一，HPRL的女性患者可能會出現(xiàn)月經(jīng)紊亂、性欲減退、乳溢、不孕、低鈉血癥和繼發(fā)大腺瘤的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；男性患者可能會出現(xiàn)乳腺發(fā)育不良、性欲喪失、勃起功能障礙、射精量減少、精子不足和不育癥等癥狀，這些臨床癥狀會降低患者對抗精神病藥物的依從性，從而導(dǎo)致精神癥狀的反復(fù)[6]。臨床醫(yī)生經(jīng)常采用減少劑量、更換藥物、加用溴隱亭等對癥處理[7]；但是減少劑量、更換藥物等可能會導(dǎo)致患者病情反復(fù)，而溴隱亭、金剛烷等為部分多巴胺受體激動劑，可能會拮抗抗精神病藥物的作用。有研究顯示，溴隱亭對抗精神病藥物引起的HPRL有效率為60%，但20%患者服用溴隱亭后會出現(xiàn)精神癥狀加重[7]。

不同的第2代抗精神病藥物對PRL的影響也不同，以利培酮為代表，其被吸收入血后通過血液循環(huán)到達(dá)腺垂體，并對腺垂體中的多巴胺受體產(chǎn)生抑制作用，而多巴胺受體抑制會導(dǎo)致催乳激素抑制性因子分泌減少，從而導(dǎo)致PRL水平升高[8]。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2組患者入組時(shí)血清PRL水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療8周末，對照組患者血清PRL水平明顯升高，而觀察組患者血清PRL水平明顯降低。提示阿立哌唑可以降低血清PRL水平，這可能是因?yàn)榘⒘⑦哌蛲ㄟ^部分激動多巴胺D2受體、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)1A受體并阻斷5-HT2A部分受體活動產(chǎn)生療效，它既可上調(diào)多巴胺功能的不足，又可下調(diào)多巴胺功能的亢進(jìn)，是一種多巴胺遞質(zhì)的穩(wěn)定劑，這也是阿立哌唑極少引起HPRL的基礎(chǔ)。本研究結(jié)果顯示，治療前2組患者PANSS各項(xiàng)評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療8周后2組患者PANSS各項(xiàng)評分均持續(xù)穩(wěn)定下降，觀察組患者PANSS總分及陰性癥狀分較對照組明顯下降，且2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明阿立哌唑聯(lián)合利培酮治療精神分裂癥的臨床療效優(yōu)于單一利培酮治療，且在改善PANSS總分及陰性癥狀方面更為突出，這與文獻(xiàn)[9]報(bào)道一致。綜上所述，阿立哌唑干預(yù)利培酮所致的HPRL，能顯著降低PRL水平，促進(jìn)陰性癥狀的改善。

本研究顯示，治療8周末，觀察組患者LDL水平和BMI較對照組降低，提示阿立哌唑可以改善精神病患者的代謝紊亂現(xiàn)象，并改善利培酮導(dǎo)致的體質(zhì)量下降。

由于男性患者與女性患者相比更不容易受到生理周期的影響，因此，本研究選用男性患者進(jìn)行研究。綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，10 mg·d-1阿立哌唑干預(yù)利培酮所致的HPRL能顯著降低PRL水平，改善患者陰性癥狀以及患者體質(zhì)量升高問題，不良反應(yīng)較少。本研究也存在一定的缺陷，如樣本量小，干預(yù)時(shí)間僅8周只能反映短期療效等。因此，其結(jié)果還有待于以后大樣本、長時(shí)間的干預(yù)隨訪研究予以進(jìn)一步的驗(yàn)證。

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