王鑫，馬宏恩，張贊偉，朱媛媛，楊駿

冠心病患者常存在動脈粥樣硬化，腦梗死發(fā)生風(fēng)險較高，冠心病并腦梗死患者主要以突發(fā)性失聲、部分腦功能障礙為主要臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重時可出現(xiàn)癱瘓甚至死亡；據(jù)統(tǒng)計(jì)，60歲以上人群冠心病并腦梗死發(fā)生率約為60%［1-2］。近年研究表明，基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑1（TIMP－1）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP－9）、可溶性CD40配體（sCD40L）在動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用，血清TIMP－1、MMP－9、sCD40L水平可在一定程度上反映冠心病并腦梗死患者病情嚴(yán)重程度及評估患者預(yù)后［3-4］。辛伐他汀和苯磺酸氨氯地平均是臨床治療心血管疾病的常用藥物，但關(guān)于兩藥聯(lián)合對冠心病并腦梗死患者影響的研究報(bào)道較少［5-6］。本研究旨在觀察苯磺酸氨氯地平聯(lián)合辛伐他汀治療冠心病并腦梗死的臨床療效，并探討其對血清TIMP－1、MMP－9、sCD40L水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年7月—2017年7月西安市第九醫(yī)院收治的冠心病并腦梗死患者70例，均符合《中國心血管病預(yù)防指南》［7］中的冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)及《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》［8］中的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)冠狀動脈造影及經(jīng)顱腦CT/磁共振成像（MRI）檢查確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并慢性心力衰竭、心內(nèi)膜炎、心肌炎、風(fēng)濕性心臟病、惡性腫瘤等；（2）近期有重大創(chuàng)傷史、冠狀動脈支架置入術(shù)史、冠狀動脈旁路移植術(shù)史等；（3）伴有嚴(yán)重肝腎功能異常；（4）精神異常；（5）對本研究所用藥物過敏。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對照組與觀察組，每組35例。兩組患者性別、年齡、冠心病病程、合并癥比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經(jīng)西安市第九醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者自愿參與本研究并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者入院后均給予常規(guī)治療，主要包括健康宣教、控制飲食、加強(qiáng)鍛煉等，同時根據(jù)患者具體情況給予對癥治療，包括抗血小板聚集、擴(kuò)張冠狀動脈、改善腦循環(huán)等。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對照組患者給予苯磺酸氨氯地平片（輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H10950224）口服，10 mg/次，1次/d；觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上加用辛伐他汀片（康普藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20093910）口服，20 mg/次，1次/d。兩組患者均連續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)［9］：顯效：心絞痛發(fā)作次數(shù)較治療前減少＞50%，靜息心電圖正常，腦梗死面積明顯縮?。挥行В盒慕g痛發(fā)作次數(shù)較治療前減少20%～50%，靜息心電圖有所改善，腦梗死面積有所縮小；無效：心絞痛發(fā)作次數(shù)、靜息心電圖、腦梗死面積與治療前相比無明顯改善或出現(xiàn)加重。

1.3.2 血脂指標(biāo)及血清TIMP－1、MMP－9、sCD40L水平 分別于治療前后采集兩組患者空腹靜脈血5 ml，3 000 r/min離心10 min（離心半徑10 cm），取上層清液置于－80 ℃冷凍箱內(nèi)保存待測。采用美國貝克曼CX－9全自動生化分析儀檢測三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL－C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測血清TIMP－1、MMP－9、sCD40L水平，試劑盒均購自美國R ＆ D公司。

1.3.3 神經(jīng)功能 采用歐洲卒中評分量表（ESS）［10］評價兩組患者治療前后神經(jīng)功能，內(nèi)容包括意識水平、理解能力、肢體動作等，評分越高表明神經(jīng)功能越好。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，年齡及冠心病病程及血脂指標(biāo)及血清TIMP－1、MMP－9、sCD40L水平為計(jì)量資料，以（±s）表示，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；性別、合并癥、不良反應(yīng)為計(jì)數(shù)資料，以相對數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)；臨床療效為等級資料，采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=2.240，P=0.025，見表2）。

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表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

表2 兩組患者臨床療效比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of clinical effect between the two groups

2.2 血脂指標(biāo) 治療前兩組患者血清TG、TC、HDL－C、LDL－C水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后與對照組比較，觀察組患者血清TG、TC、LDL－C水平降低，血清HDL－C水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

2.3 血清TIMP－1、MMP－9、sCD40L水平 治療前兩組患者血清TIMP－1、MMP－9、sCD40L水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后與對照組比較，觀察組血清TIMP－1、MMP－9、sCD40L水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

2.4 ESS評分 治療前對照組患者ESS評分為（47.11±15.40）分，觀察組為（45.75±17.38）分，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.347，P=0.730）；治療后觀察組患者ESS評分為（78.28±14.82）分，高于對照組的（67.33±11.60）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.442，P=0.001）。

2.5 不良反應(yīng) 治療期間對照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為14.2%，觀察組為17.1%，兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.108，P=0.743，見表5）。

表3 兩組患者治療前后血脂指標(biāo)比較（±s，mmol/L）Table 3 Comparison of blood lipids index between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后血脂指標(biāo)比較（±s，mmol/L）Table 3 Comparison of blood lipids index between the two groups before and after treatment

注：TG=三酰甘油，TC=總膽固醇，HDL－C=高密度脂蛋白膽固醇，LDL－C=低密度脂蛋白膽固醇

組別　　例數(shù)　TG　TC　HDL－C　LDL－C治療前　　治療后　　治療前　　治療后　　治療前　　治療后　　治療前　　治療后對照組　35　1.70±0.46　1.38±0.33　5.29±1.93　4.46±1.40　1.17±0.33　1.53±0.36　4.11±1.08　3.55±0.92觀察組　35　1.63±0.51　1.02±0.21　5.47±1.68　3.79±1.05　1.23±0.28　1.95±0.37　3.96±1.20　3.06±0.71 t值　0.603　5.445　0.416　2.265　0.820　4.813　0.550　2.495 P值　0.549　0.011　0.679　0.027　0.415　?。?.001　0.584　0.015

表4 兩組患者治療前后血清TIMP－1、MMP－9、sCD40L水平比較（±s）Table 4 Comparison of serum levels of TIMP－1，MMP－9 and sCD40L between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后血清TIMP－1、MMP－9、sCD40L水平比較（±s）Table 4 Comparison of serum levels of TIMP－1，MMP－9 and sCD40L between the two groups before and after treatment

注：TIMP－1=基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑1，MMP－9=基質(zhì)金屬蛋白酶9，sCD40L=可溶性CD40配體

組別　　例數(shù)　TIMP－1（ng/L）　MMP－9（ng/L）　sCD40L（μg/L）治療前　　治療后　　治療前　　治療后　　治療前　　治療后對照組　35　37.14±8.45　30.41±6.84　295.27±40.05　227.81±31.05　9.21±2.56　7.07±2.14觀察組　35　36.86±8.73　23.75±4.59　289.56±43.81　188.42±26.91　9.58±2.30　5.12±1.84 t值　0.136　4.783　0.569　5.672　0.636　4.088 P值　0.892　?。?.001　0.571　?。?.001　0.527　?。?.001

表5 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況〔n（%）〕Table 5 Incidence of adverse reactions in the two groups during treatment

3 討論

在全球范圍內(nèi)，心腦血管疾病發(fā)病率始終居高不下且逐漸年輕化。動脈粥樣硬化是冠心病和腦梗死的重要病理基礎(chǔ)，研究表明，冠心病患者腦梗死發(fā)生率是非冠心病患者的5倍，且冠心病并腦梗死患者預(yù)后較差，致殘率、病死率較高［11］。目前，臨床上主要通過降脂、改善腦循環(huán)、減輕血管內(nèi)皮損傷等治療冠心病并腦梗死。苯磺酸氨氯地平為第三代長效二氫吡啶類鈣拮抗劑，口服利用率較高，t1/2較長，是臨床常用的降壓藥物之一［12-13］。辛伐他汀為具有組織選擇性的羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，可通過反饋調(diào)節(jié)又可以刺激肝細(xì)胞表面LDL－C受體合成增加，繼而使血液中LDL－C清除率增加并降低TG水平，調(diào)脂效果確切［14］。石鴻艷［15］研究表明，苯磺酸氨氯地平聯(lián)合辛伐他汀對高血壓并高脂血癥患者具有明顯的降壓、調(diào)脂作用。

基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）在細(xì)胞外基質(zhì)降解中發(fā)揮著重要作用，其中MMP－9與動脈粥樣硬化關(guān)系密切［16-17］。TIMP－1屬M(fèi)MP－9調(diào)節(jié)酶，其末端可與MMP－9非共價鍵特異性結(jié)合而形成復(fù)合物，繼而降低MMP－9活性。FERRETTI等［18］研究表明，冠心病并腦梗死患者動脈粥樣斑塊形成過程中存在炎性細(xì)胞浸潤，可釋放大量TIMP－1、MMP－9，而降低其表達(dá)可有效改善冠心病并腦梗死患者神經(jīng)功能及預(yù)后。sCD40L是炎性免疫反應(yīng)過程中重要的信號分子，正常組織中只存在少量sCD40L，機(jī)體出現(xiàn)炎性反應(yīng)或動脈粥樣硬化時sCD40L的表達(dá)急劇升高［19-20］。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，表明苯磺酸氨氯地平聯(lián)合辛伐他汀治療冠心病并腦梗死患者的臨床療效確切；治療后與對照組比較，觀察組患者血清TG、TC、LDL－C、TIMP－1、MMP－9、sCD40L水平降低，血清HDL－C水平升高，表明苯磺酸氨氯地平聯(lián)合辛伐他汀可有效改善冠心病并腦梗死患者血脂代謝，降低血清TIMP－1、MMP－9、sCD40L水平，分析其原因?yàn)楸交撬岚甭鹊仄?、辛伐他汀均具有抗炎、改善血管?nèi)皮功能等作用，兩藥聯(lián)用有助于延緩動脈粥樣硬化進(jìn)程。本研究結(jié)果還顯示，治療后與對照組比較，觀察組患者ESS評分升高，表明苯磺酸氨氯地平聯(lián)合辛伐他汀可有效改善冠心病并腦梗死患者神經(jīng)功能，分析其機(jī)制為：苯磺酸氨氯地平可通過抑制細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流而降低血壓、擴(kuò)張血管、改善心肌供血，而辛伐他汀可通過抑制3－羥基－3－甲基戊二酰輔酶A還原酶的合成而改善脂質(zhì)代謝、血管內(nèi)皮功能，兩藥聯(lián)用具有協(xié)同增效作用，有利于改善腦部血液循環(huán)及神經(jīng)功能。此外，本研究未發(fā)現(xiàn)兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率間存在差異，提示苯磺酸氨氯地平聯(lián)合辛伐他汀治療冠心病并腦梗死患者未增加藥物不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，安全性較高。

綜上所述，苯磺酸氨氯地平聯(lián)合辛伐他汀治療冠心病并腦梗死患者臨床療效確切，可有效改善患者血脂代謝及神經(jīng)功能，降低血清TIMP－1、MMP－9、sCD40L水平，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)