鄭清興徐 偉陸云飛張建新丁小波黃 飛鄒逸天包作偉吳國(guó)祥

（1.江陰市中醫(yī)肝膽醫(yī)院，江蘇江陰214404； 2.常州市第三人民醫(yī)院，江蘇常州213001）

我國(guó)是乙肝高發(fā)區(qū)，現(xiàn)有慢性乙型肝炎（CHB）患者2000萬以上，而這些患者中約20%～30%將進(jìn)展為肝硬化。乙肝病毒（HBV）的長(zhǎng)期復(fù)制和機(jī)體對(duì)乙肝的免疫功能異常是CHB發(fā)生發(fā)展的根本原因。存在于肝細(xì)胞核內(nèi)的共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）是乙肝復(fù)發(fā)的根源，而飲酒、勞累和不規(guī)范抗病毒治療是病情復(fù)發(fā)或加重的重要誘因。目前針對(duì)CHB的治療主要是抗病毒和護(hù)肝治療，但因治療周期長(zhǎng)，部分病人依從性不夠，藥物不良反應(yīng)，病毒變異及價(jià)格昂貴等因素，導(dǎo)致總體效果并不理想。中醫(yī)藥治療CHD具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，筆者自10多年前起即研究中藥穴位敷貼外治法治療CHB，經(jīng)數(shù)千例臨床實(shí)踐證明具有高效、安全和使用便捷、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)[1-2]?；谇捌谘芯砍晒狙芯坎捎弥嗅t(yī)外治聯(lián)合西藥恩替卡韋治療CHB 50例，臨床療效滿意，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 所有病例均為2015年6月至2016年7月期間我院的住院患者，共100例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組50例：男40例，女10例；平均年齡（41.10±12.26）歲；平均病程（12.41±8.05）年。對(duì)照組50例：男40例，女10例；平均年齡（43.20±12.83）歲；平均病程（13.93±8.03）年。2組患者一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015版）》[3]中慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2002年版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]中相關(guān)病證診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）病程超過6個(gè)月，HBsAg陽性，HBV-DNA陽性；（2）谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）高于正常上限2～10倍，總膽紅素（SB）小于正常上限5倍；（3）年齡18～65周歲。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）合并或重疊感染其他肝炎病毒；（2）藥物性、酒精性、自身免疫性肝炎；（3）失代償期肝硬化；（4）合并肝癌、消化道出血；（5）合并精神障礙、妊娠或準(zhǔn)備妊娠和哺乳期婦女等其他不符合本研究范圍的情況。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組 給予西藥恩替卡韋（商品名：博路定，上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052237，規(guī)格：0.5mg/片）1片，每日清晨空腹口服。

2.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用院內(nèi)中藥制劑“護(hù)肝拔毒巴布膏”穴位外敷[2]。具體方法如下：應(yīng)用“護(hù)肝拔毒巴布膏”貼敷于肝病相關(guān)穴位日月、期門、章門等。局部皮膚清潔并按摩1min至微紅，將護(hù)肝拔毒巴布膏貼后輕輕揉壓3min，每3天貼敷1張（貼敷36～48h后揭去，使皮膚“休息”24h）。

2組療程均為48周。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 肝功能及凝血功能指標(biāo) 肝功能以血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、血清總膽紅素（SB）、血清白蛋白（ALB）、血清前白蛋白（PA）指標(biāo)為代表，凝血功能以血漿凝血酶原時(shí)間（PT）為代表。于治療前及治療后每4周檢測(cè)1次，24周后每8周檢測(cè)1次。

3.1.2 肝纖維化指標(biāo) 包括肝纖維化4項(xiàng)：透明質(zhì)酸酶（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PⅢP）及Ⅳ型膠原（Ⅳ-C），分別于治療前和治療后24周、48周各檢測(cè)1次；肝臟硬度值（LSM Kpa）于治療前和治療后24周、48周各測(cè)1次，采用法國(guó)Echosens Fibroscan，統(tǒng)一由常州第三人民醫(yī)院影像科協(xié)助完成。

3.1.3 HBV血清學(xué)標(biāo)志物 包括乙肝五項(xiàng)和HBV-DNA，分別于治療前、治療后12周、治療后24周及治療后48周各檢測(cè)1次。

3.1.4 中醫(yī)證候積分[4]148見表1。

3.2 中醫(yī)證候療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 采用尼莫地平法計(jì)算證候積分減少率。臨床痊愈：癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%；顯效：癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%；有效：癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%；無效：癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%[4]151。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)量資料以（±s）表示，采用 t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為有顯著性差異。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 2組肝功能與凝血功能比較 見表2。

表1 病毒性肝炎常見證候積分

表2 治療組與對(duì)照組治療前后肝功能與凝血功能比較（±s）

表2 治療組與對(duì)照組治療前后肝功能與凝血功能比較（±s）

注：**與同期對(duì)照組比較，P＜0.01。

組別　例數(shù)　　時(shí)間　ALT（IU/L） SB（μmol/L） ALB（g/L）　PA（g/L）　PT（s）治療組　50治療前　126.5±23.1　30.5±7.2　35.8±4.1　130.5±40.2　15.5±3.2治療12周　39.8±18.6**22.3±6.2　39.5±3.9**　206.1±48.5**14.1±2.9治療24周　26.8±10.6　21.3±6.1　41.2±4.4　210.1±50.3　13.3±3.0治療48周　23.5±9.5　22.0±4.5　42.3±3.4　222.5±38.4　12.3±3.3對(duì)照組　50治療前　129.3±26.1　29.8±7.1　35.1±4.2　137.5±34.4　15±2.8治療12周　73.5±40.1　23.2±6.9　36.9±4.0　160.1±47.2　14.3±2.9治療24周　44.9±18.3　23.2±6.8　37.1±4.0　190.5±44.8　13.9±3.0治療48周　40.1±20.5　20.8±6.7　40.7±4.1　210.5±48.2　13.3±2.8

表3 治療組與對(duì)照組治療前后肝纖維化指標(biāo)及肝臟硬度值比較（±s）

表3 治療組與對(duì)照組治療前后肝纖維化指標(biāo)及肝臟硬度值比較（±s）

注：與同期對(duì)照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。

組別　　例數(shù)　　時(shí)間　HA（ng/mL）　LN（ng/mL） PIIIP（ng/mL） IV-C（ng/L）　LSM（Kpa）治療組　50治療前　135.1±70.5　57.3±18.5　25.3±10.8　81.6±30.9　13.5±6.4治療24周　60.7±29.8**24.3±8.0**　16.8±9.0*　55.1±20.0*　10.4±5.5*治療48周　50.9±20.1*　18.5±8.6*　12.7±8.0*　25.3±24.9**　9.3±4.1對(duì)照組　50治療前　131.3±59.5　53.8±15.3　25.1±15.6　79.8±29.0　12.9±5.1治療24周 113.1±80.1　46.5±11.3　21.5±9.0　63.9±19.0　11.9±5.6治療48周　88.8±70.0　34.5±10.9　18.1±8.9　48.8±18.6　10.8±6.1

表4 治療組與對(duì)照組治療前后HBV血清標(biāo)志物比較

3.4.2 2組肝纖維化指標(biāo)及肝臟硬度值比較 見表3。

3.4.3 2組HBV血 清 標(biāo) 志 物 比較 見表4。

3.4.4 2組中醫(yī)證候療效比較 見表5。

3.5 不良反應(yīng) 2組在整個(gè)治療過程中未見明顯藥物毒副作用。

表5 治療組與對(duì)照組中醫(yī)證候療效比較 例（%）

4 討論

中醫(yī)學(xué)對(duì)慢性乙型肝炎的認(rèn)識(shí)源遠(yuǎn)流長(zhǎng)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，乙肝病毒為“疫毒”，是一種濕熱型邪毒，具傳染性且損傷人體正氣，由此所致之CHB歸屬于“黃疸”“脅痛”范疇，其核心病理因素包括濕、熱、郁、瘀、虛幾個(gè)方面。故中醫(yī)藥治療CHB當(dāng)以解毒、補(bǔ)虛、疏肝、祛瘀為主要原則。據(jù)此理論，我們選擇苦參、青蒿、黃芪、地鱉蟲為主藥。方中苦參、黃芪為君，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證明，苦參的主要藥用成分苦參堿和氧化苦參堿具抗病毒、護(hù)肝及抗纖維化等多種藥理作用；黃芪補(bǔ)中益氣、扶正解毒，故有增強(qiáng)免疫功能、抗氧化、抗病毒之功效，整體組方重在解毒祛濕、疏肝解毒、活血化瘀。前期與南京中醫(yī)藥大學(xué)合作將此方研制成護(hù)肝拔毒軟膏，貼敷于日月、期門、章門等穴位治療CHB。近年為提高療效，減少皮膚不良反應(yīng)，課題組又將制劑改良為現(xiàn)在臨床使用的護(hù)肝拔毒巴布膏。經(jīng)多年數(shù)千例的臨床實(shí)踐，取得了較理想的療效，主要表現(xiàn)在能較迅速地改善CHB患者的臨床癥候（如無力、脅痛、納差等）和肝功能復(fù)常。臨床研究表明，中藥護(hù)肝拔毒巴布膏穴位敷貼外治CHB，既可有效刺激肝病相關(guān)穴位，又能使方中有效成分通過貼敷直達(dá)病灶，達(dá)到疏肝理氣、活血化瘀之功效，同時(shí)減少了藥物對(duì)胃腸道的不良作用，且使用方便，費(fèi)用低廉，故患者依從性好。

恩替卡韋用于治療乙型肝炎也已有10年余，現(xiàn)為世界范圍內(nèi)治療CHB的一線用藥。大量臨床實(shí)踐已證明，恩替卡韋有較強(qiáng)的抑制HBV-DNA復(fù)制的能力，且對(duì)肝細(xì)胞核內(nèi)的cccDNA有一定抑制作用[5]。cccDNA正是乙肝久治難愈，易于復(fù)發(fā)的根源。長(zhǎng)期臨床觀察還證實(shí)，恩替卡韋有明顯的逆轉(zhuǎn)肝纖維化，延緩甚至穩(wěn)定肝硬化的能力，從而部分預(yù)防了乙肝相關(guān)性肝癌的發(fā)生發(fā)展，且具有耐藥發(fā)生率低、安全性高的特點(diǎn)。

前期臨床研究也證明，單用中藥護(hù)肝拔毒巴布膏穴位外敷和單用恩替卡韋治療慢性乙肝，都能有效地改善臨床癥狀，復(fù)常肝功能，然而，單用護(hù)肝拔毒巴布膏穴位外敷治療乙肝在抗病毒方面還不理想，難以有效預(yù)防復(fù)發(fā)，進(jìn)而不能有效阻止肝纖維化、肝硬化直至肝癌的發(fā)生發(fā)展。而單用恩替卡韋周期長(zhǎng)，治療終點(diǎn)不易明確，且有耐藥性、復(fù)發(fā)和價(jià)格昂貴等問題。因而本研究中，課題組應(yīng)用中藥護(hù)肝拔毒巴布膏穴位外敷聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎，就是利用中西醫(yī)結(jié)合的優(yōu)勢(shì)，進(jìn)一步提高臨床療效。本研究結(jié)果亦顯示，中西醫(yī)結(jié)合治療組患者在臨床好轉(zhuǎn)（臨床癥候緩解和肝功能復(fù)常）速度與比例上更優(yōu)越，降低HBsAg濃度更明顯，且有部分病例實(shí)現(xiàn)了HBe轉(zhuǎn)換，顯著延緩肝纖維化進(jìn)程，尤其是治療48周時(shí)更明顯。因此可以預(yù)見，中西醫(yī)結(jié)合治療乙肝能有效抑制病毒，減少?gòu)?fù)發(fā)，對(duì)逆轉(zhuǎn)肝纖維化和延緩甚至穩(wěn)定肝硬化帶來更大希望。

本研究治療與隨訪時(shí)間還比較短，病例樣本也相對(duì)較少，故或多或少影響統(tǒng)計(jì)結(jié)果與結(jié)論。下階段，我們將繼續(xù)延長(zhǎng)治療與隨訪時(shí)間，不斷擴(kuò)大觀察病例樣本，使今后的研究更具說服力，最終惠及廣大肝病患者。