朱旋 張忠民 胡少煒 曾令啟 高文喜

目前，血清前列腺特異性抗原(prostate specific antigen, PSA)、游離和總前列腺特異性抗原比值(F/T)、前列腺特異性抗原密度(PSA density, PSAD)以及新的(F/T)/PSAD等指標(biāo)仍是公認的篩查前列腺癌(prostate cancer, PCa)的主要指標(biāo)。但在臨床工作中，由于其敏感性和特異性的差異，這些指標(biāo)的截點值選取仍存在爭議。為此，本研究對369例住院治療的中老年男性(非PCa)患者PSA等指標(biāo)的年齡特異性分布情況進行回顧性分析，并研究其與年齡(或前列腺體積)變化的關(guān)系，旨在為提高PCa篩查的敏感性和特異性提供指導(dǎo)依據(jù)。

對象與方法

一、一般資料

選取我院2015年1月至2017年12月期間收治的男性(非PCa)患者369例，主要患有上尿路結(jié)石、腎囊腫或前列腺增生等疾病。臨床癥狀主要表現(xiàn)為腰痛、尿頻、夜尿增多或排尿費力等。均為初次檢測PSA值。按年齡將其分成4組，其中50～59歲患者86例；60～69歲患者130例；70～79歲患者80例；80～89歲患者有73例，90歲以上1例，合并入80歲以上年齡段組。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有前列腺手術(shù)、PCa及服用5-α 還原酶抑制劑病史者；②合并膀胱腫瘤、急性尿潴留、急性前列腺炎、留置導(dǎo)尿管者；③PSA檢測前3 d 內(nèi)有射精、飲酒，或1周內(nèi)行經(jīng)直腸B超、直腸指檢、前列腺按摩、經(jīng)尿道侵襲性操作(如膀胱鏡檢查)、灌腸等操作，或1個月內(nèi)曾行前列腺穿刺活檢者[1]；④經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)后組織病理學(xué)檢查懷疑前列腺腫瘤(PCa、前列腺偶發(fā)癌)者；⑤對直腸指診發(fā)現(xiàn)硬節(jié)、B超發(fā)現(xiàn)前列腺低回聲結(jié)節(jié)、總PSA(tPSA)>4.0 ng/ml或tPSA<4.0 ng/ml而F/T<0.16，行MRI增強檢查懷疑PCa者，或行前列腺穿刺活檢為非良性病變者；⑥感染性疾病、高熱或其他非泌尿系統(tǒng)腫瘤者。

對本組患者中行前列腺穿刺活檢為良性病變的11例患者進行了隨訪，其中最長的隨訪時間是2年3個月，均未出現(xiàn)PCa的證據(jù)。

二、血清tPSA、游離PSA(fPSA)、PSAD及(F/T)/PSAD 的測定

采用直接化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析法，試劑盒為德國西門子ADVIA Centaur +Q PSA，檢測儀器為ADVIA Centaur XP全自動免疫分析系統(tǒng)。采集患者入院次日清晨空腹靜脈血，分離血清進行測定。前列腺體積(ml)=0.52×(前后徑cm×左右徑cm×上下徑cm)。由經(jīng)直腸前列腺B超測得患者前列腺的三徑。PSAD=tPSA/前列腺體積。(F/T)/PSAD=(fPSA/tPSA)/PSAD。

三、分析指標(biāo)

分析不同年齡段住院男性(非PCa)患者的年齡特異性tPSA、fPSA、F/T、前列腺體積、PSAD及(F/T)/PSAD值；分析不同年齡段住院男性(非PCa)患者以及本組全部患者tPSA與年齡、前列腺體積的關(guān)系；分析本組全部患者F/T、PSAD和(F/T)/PSAD與年齡的關(guān)系。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS for Windows 24統(tǒng)計學(xué)軟件包進行分析處理。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。變量間的相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)分析。所有統(tǒng)計分析以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

不同年齡段住院男性(非PCa)患者的血清tPSA、fPSA、F/T、前列腺體積、PSAD及(F/T)/PSAD的均值及標(biāo)準(zhǔn)差如表1所示。

表1 不同年齡段住院男性(非PCa)患者血清tPSA、fPSA、F/T、前列腺體積、PSAD、(F/T)/PSAD的均值及標(biāo)準(zhǔn)差

在4個不同的年齡段內(nèi)，住院男性(非PCa)患者的血清tPSA值與年齡均無相關(guān)性(P均>0.05)，而與患者的前列腺體積均呈正相關(guān)，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)(表2)；而在總樣本中，血清tPSA與患者的年齡、前列腺體積之間均呈顯著正相關(guān)性(r分別為0.328、0.695，P均<0.001)(表2)。

在總樣本中，F(xiàn)/T與患者年齡呈負相關(guān)性(r=-0.144，P<0.05)；PSAD與患者年齡呈正相關(guān)性(r=0.170，P<0.01)；(F/T)/PSAD與患者年齡呈負相關(guān)性(r=-0.199，P<0.001)(表3)。

表2 不同年齡段住院男性(非PCa)患者tPSA與患者年齡、前列腺體積的相關(guān)性

表3 F/T、PSAD、(F/T)/PSAD與患者年齡的相關(guān)性

討 論

PCa在歐美國家及我國已成為泌尿外科的常見病[2]。血清tPSA仍是目前公認的臨床早期篩查PCa最有意義的瘤標(biāo)，截點值為4.0 ng/ml。一般認為能將某一指標(biāo)的敏感性和特異性之和達到最大時的值即為該指標(biāo)的診斷截點。由于血清tPSA受年齡、前列腺體積和直腸指檢、前列腺活檢、膀胱鏡等多種因素影響，其截點值的設(shè)定仍有爭議[3]。為提高早期PCa檢測的敏感性與特異性，學(xué)者們不斷提出關(guān)于PSA的新概念和檢測指標(biāo)，以減少不必要的前列腺穿刺活檢，同時又不漏掉應(yīng)該接受活檢的患者。

由于tPSA水平隨著年齡的增長而升高，Oesterling等[4]首先提出年齡特異性PSA的概念，建立不同年齡段(年齡特異性)的男性tPSA分布，進而確定相應(yīng)的年齡特異性PSA截點，可明顯提高PSA診斷PCa的特異性及敏感性。我們觀察到本組患者(非PCa)的tPSA與患者的年齡、前列腺體積均呈顯著正相關(guān)性，與以往文獻報道相符[5]，再次說明年齡特異性tPSA的重要性。而且，在4個不同的年齡段內(nèi)，患者的tPSA與其年齡均無相關(guān)性(P均>0.05)，但與其前列腺體積均呈正相關(guān)(P均<0.05)，提示與年齡相比，tPSA受前列腺體積的影響更大，同時說明男性PSA隨年齡增高的基礎(chǔ)在于其前列腺體積隨年齡的增長而增大，進而導(dǎo)致PSA分泌的增多。

為矯正tPSA隨年齡增長而升高的不足，人們進一步提出F/T、PSAD和(F/T)/PSAD等指標(biāo)。因此，理論上這些指標(biāo)受年齡(或前列腺體積)的影響越小，其鑒別PCa的敏感性與特異性將越高。目前文獻報道的F/T截點值各不相同，由0.12～0.25不等，通常設(shè)為0.16[6]。我們觀察到本組患者(非PCa)的F/T與患者年齡呈負相關(guān)性(r=-0.144，P<0.05)，與以往文獻報道相一致[5]，而F/T越低，發(fā)生PCa的可能性越大。Benson等[7]于1992年提出PSAD的概念用以校正前列腺體積對tPSA的影響，即單位體積前列腺組織所對應(yīng)的血清tPSA水平，截點值一般設(shè)為0.15[8]，能顯著提高對PCa的鑒別診斷能力。PSAD與年齡的關(guān)系，文獻報道并不一致[9-10]。我們觀察到PSAD也與患者的年齡呈正相關(guān)性(r=0.170，P<0.01)，說明PSAD這一指標(biāo)仍有局限性，并不能完全消除前列腺體積增長(或年齡)對PSA的影響，而PSAD越高，發(fā)生PCa的可能性越大。Veneziano等[11]于2005年提出了一個新參數(shù)(F/T)/PSAD，認為它能夠顯著提高PSA對PCa的診斷效能，截點值一般設(shè)為1.5，(F/T)/PSAD 水平越低，發(fā)生PCa的可能性越大。國內(nèi)學(xué)者[12]也認為：在PSA灰區(qū)內(nèi)對于PCa的診斷，(F/T)/PSAD 在高敏感性的前提下可以提供比F/T和PSAD更好的特異性。在本研究中我們觀察到(F/T)/PSAD與患者的年齡呈負相關(guān)性(r=-0.199，P<0.001)。

以上研究表明，F(xiàn)/T、PSAD和(F/T)/PSAD等指標(biāo)均與年齡有相關(guān)性，提示這些指標(biāo)并不能完全消除年齡增長對PSA的影響，即年齡越大，用這些指標(biāo)鑒別PCa的特異性將越差。若以目前常用的F/T、PSAD和(F/T)/PSAD截點作為篩查PCa的標(biāo)準(zhǔn)，則本組中分別有30例F/T≤0.16、3例PSAD≥0.15或9例(F/T)/PSAD≤1.5的患者將懷疑為PCa，各指標(biāo)的特異性差異很大，對臨床篩查工作造成困難。最近美國泌尿外科學(xué)會(AUA)指南推薦[13]：不再規(guī)定某一特定的截點值作為前列腺穿刺活檢的指征，而應(yīng)綜合考慮患者年齡、tPSA、F/T和PSAD等因素，來進行個體化的評估。這些均說明建立年齡特異性F/T、PSAD和(F/T)/PSAD的重要性。

另外，由于PSA檢查最大的意義在于早期發(fā)現(xiàn)PCa(尤其當(dāng)直腸指診、前列腺B超及MRI檢查均為陰性時)，并行根治性PCa切除術(shù)，而2014版《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》[14]中不建議在≥70歲(或者預(yù)期壽命少于10～15年)的患者中進行穿刺或根治性PCa切除術(shù)，因此建議在建立相關(guān)指標(biāo)年齡特異性分布的基礎(chǔ)上，對年齡<70歲的患者，F(xiàn)/T、PSAD和(F/T)/PSAD等指標(biāo)的年齡特異性截點值應(yīng)適當(dāng)偏向提高其敏感性，以便提高可行手術(shù)治療的早期PCa的檢出率；而對年齡≥70歲的患者，相關(guān)指標(biāo)的年齡特異性截點值則應(yīng)適當(dāng)偏向提高其特異性，以便減少不必要的前列腺穿刺活檢數(shù)。

本研究的局限性在于：為非前瞻性研究；病例數(shù)有限；且受訪者不是來自于自然人群(基于社區(qū)或門診體檢的人群)，而是單一醫(yī)院的住院患者。雖然在住院人群中可以最大程度地排除對tPSA檢測的各種干擾因素，但不能完全代表正常的非PCa人群。因此，為優(yōu)化tPSA、F/T、PSAD以及(F/T)/PSAD等作為探測PCa的理想?yún)?shù)，需進一步擴大樣本量，最好在自然人群中開展大型的、前瞻性的、多中心的研究，建立我國非PCa人群的tPSA、F/T、PSAD以及(F/T)/PSAD的年齡特異性分布，以便確定其各自的年齡特異性截點值來提高篩查PCa的敏感性和特異性。而如何在自然人群的大樣本研究中排除對tPSA檢測的各種干擾因素是保證數(shù)據(jù)質(zhì)量的關(guān)鍵。

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