張中沛 劉清源 王靈點 段小雨 劉闖 孫春山 丁德剛

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，位居我國泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤發(fā)病率第一，在西方國家其發(fā)病率居第二位，僅次于前列腺癌[1]。膀胱癌任何年齡均可發(fā)生，且發(fā)病率隨年齡的增長而增加。目前膀胱癌的治療方法主要為手術(shù)治療，可根據(jù)腫瘤的臨床分期、病理分級以及患者的一般情況，選擇較為合適的手術(shù)方式。然而單純行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(transurethral resection of bladder tumor, TURBT)術(shù)后膀胱腫瘤的復(fù)發(fā)率高，故非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle-invasive bladder cancer, NMIBC)通常采取的治療方式為TURBT結(jié)合膀胱灌注化療，以降低其術(shù)后復(fù)發(fā)率。本文主要探討TURBT后行銅綠假單胞菌-甘露糖敏感血凝菌毛株(pseudomonas aeruginosa-mannose sensitive hemagglutinin, PA-MSHA)及吡柔比星(Pirarubicin, THP)膀胱灌注治療的療效及不良反應(yīng)的比較。

對象與方法

一、一般資料

選取2012年11月至2017年3月河南省人民醫(yī)院行TURBT的非肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌患者91例，其中男53例，女38例。入組標(biāo)準(zhǔn):①行膀胱鏡檢查后活檢提示為NMIBC，行TURBT術(shù)，術(shù)后病理結(jié)果證實為NMIBC，與活檢結(jié)果一致；②無過敏史；③無其他系統(tǒng)腫瘤史、無化療藥物使用史；④一般情況良好；⑤患者及家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①浸潤性膀胱腫瘤患者；②復(fù)發(fā)的淺表性膀胱腫瘤患者；③有其他腫瘤史、有使用化療藥物病史；④因各種原因不能行TURBT手術(shù)者；⑤有藥物過敏史；⑥合并嚴(yán)重的腎、肝、心等臟器功能不全或者有泌尿系統(tǒng)感染；⑦患者不能夠配合治療、依從性差者。根據(jù)膀胱灌注藥物的不同分為實驗組(PA-MSHA)41例和對照組(THP)50例。其中實驗組24例男性患者，17例女性患者，中位發(fā)病年齡(65±16)歲，腫瘤數(shù)目3個29例，>3個12例；臨床分期：Ta期17例，T1期24例；病理分級：G1級8例，G2級21例，G3級12例；對照組29例男性患者，21例女性患者，中位發(fā)病年齡為(68±15)歲，腫瘤數(shù)目3個36例，>3個14例；臨床分期：Ta期18例，T1期32例；病理分級：G1級11例，G2級28例，G3級10例。兩組患者的年齡、性別比例、臨床分期等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

二、藥品及器材

實驗組采用的藥品為北京萬特爾生物制藥有限公司生產(chǎn)的銅綠假單胞菌注射液，1 ml/支，商品名為萬特普安，生產(chǎn)批號：國藥準(zhǔn)字S20043022。對照組采用的藥品為注射用鹽酸吡柔比星，10 mg/瓶，生產(chǎn)廠商：深圳萬樂藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號：國藥準(zhǔn)字H10930105。所有患者灌注時使用的尿管均為同一品牌大小適合患者的三腔尿管。

三、方法

實驗組在行TURBT后24 h內(nèi)，采用PA-MSHA 10 ml常溫溶于生理鹽水40 ml，經(jīng)尿管進(jìn)行膀胱灌注治療，使藥物在膀胱內(nèi)保留30 min左右，保留一段時間改變體位，行左側(cè)臥位、右側(cè)臥位、仰臥位和俯臥位，每個體位保持相同的時間，保證藥物灌注整個膀胱。灌注周期：每周灌注1次，8次后改為每月灌注1次，灌注總時間為1年。對照組在行TURBT后24 h內(nèi)，采用THP 30 mg溶于50 ml注射用水，經(jīng)尿管行膀胱灌注治療，使藥物在膀胱內(nèi)保留30 min左右，保留一段時間改變體位，行左側(cè)臥位、右側(cè)臥位、仰臥位和俯臥位，每個體位保持相同的時間，保證藥物灌注整個膀胱。灌注周期：每周灌注1次，8次后改為每月灌注1次，灌注總時間為1年。

四、隨訪與觀察

觀察每例患者在整個灌注過程中的不良反應(yīng)及腫瘤復(fù)發(fā)情況?；颊呙?個月行血常規(guī)、肝腎功能、心電圖、泌尿系超聲及膀胱鏡檢查，了解每次灌注后患者膀胱刺激癥狀、血尿、胃腸道反應(yīng)、發(fā)熱及心臟情況，白細(xì)胞、肝腎功能變化及膀胱癌復(fù)發(fā)的情況、復(fù)發(fā)時間、后續(xù)治療等，隨訪終點為2018年3月20日，中位隨訪時間25個月。

五、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、兩組不良反應(yīng)的比較

實驗組41例患者，其中發(fā)生急性膀胱炎3例，血尿3例，發(fā)熱2例，胃腸道反應(yīng)1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為21.95%(9/41)。對照組50例患者，發(fā)生急性膀胱炎8例，血尿5例，發(fā)熱5例，胃腸道反應(yīng)3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為42.00%(21/50)。兩組中均未出現(xiàn)肝腎功能損傷的患者。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.098，P=0.043)。

二、兩組復(fù)發(fā)率的比較

實驗組復(fù)發(fā)例數(shù)為10例，術(shù)后6個月復(fù)發(fā)3例，術(shù)后12個月復(fù)發(fā)5例，術(shù)后24個月復(fù)發(fā)2例，總復(fù)發(fā)率為24.39%(10/41)；對照組復(fù)發(fā)例數(shù)為11例，術(shù)后6個月復(fù)發(fā)6例，術(shù)后12個月復(fù)發(fā)4例，術(shù)后24個月復(fù)發(fā)1例，總復(fù)發(fā)率為22.00%(11/50)。兩組復(fù)發(fā)率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.031，P=0.860)。

討 論

在泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤中，膀胱癌的發(fā)病率居前列，且大多數(shù)為淺表性、低級別，常規(guī)的治療方式為手術(shù)治療，但是單純手術(shù)的患者術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，且相關(guān)的研究表明，有10%～20%的淺表性癌患者復(fù)發(fā)時轉(zhuǎn)為浸潤性癌，這是由于膀胱癌經(jīng)常表現(xiàn)為多中心性或者多灶性生長從而導(dǎo)致新的腫瘤生長，而行TURBT中腫瘤細(xì)胞的殘留或者是脫落種植于膀胱表面進(jìn)而導(dǎo)致膀胱癌的復(fù)發(fā)[2]。對于患有膀胱癌的患者，從理論上講，只要不切除膀胱，腫瘤就有復(fù)發(fā)的可能，通常復(fù)發(fā)的主要因素包括原發(fā)腫瘤未切除干凈、TURBT術(shù)中腫瘤細(xì)胞的脫落種植、膀胱內(nèi)原有的移行上皮增殖或發(fā)生非典型病變、膀胱上皮繼續(xù)受尿液內(nèi)致癌物質(zhì)的刺激等[3]。一般認(rèn)為不進(jìn)行膀胱內(nèi)灌注治療，患者的3年腫瘤復(fù)發(fā)率高達(dá)50%～70%[4]。TURBT術(shù)后的膀胱灌注治療對于NMIBC來說是術(shù)后重要的輔助治療手段，Witjes等[5]的研究認(rèn)為：TURBT術(shù)后的膀胱灌注治療能有效降低NMIBC的短期復(fù)發(fā)率。目前用于膀胱灌注治療的藥物主要有兩種，一種為具有細(xì)胞毒性的化療藥物，另一種為免疫抑制劑。Lamm等[6]在一項研究中證實，膀胱內(nèi)灌注治療可將腫瘤復(fù)發(fā)的短期發(fā)生率降低15%～18%，但5年后，患有腫瘤復(fù)發(fā)的患者數(shù)量與僅接受手術(shù)治療的患者數(shù)量相當(dāng)。通常認(rèn)為，膀胱癌TURBT術(shù)后灌注藥物濃度與其抗腫瘤效果具有正相關(guān)性，而與不良反應(yīng)發(fā)生率同樣呈正相關(guān)性。因此，根據(jù)患者的個體差異選擇適合患者的藥物劑量和合理灌注方案尤為重要。理想的灌注藥物具有在膀胱上皮內(nèi)達(dá)到有效的藥物濃度、腫瘤細(xì)胞的高敏感性、藥物血液濃度低、不良毒副作用小等特點。

PA-MSHA是由中國微生物學(xué)家穆希亞教授建立的一種MSHA毛細(xì)血管周圍PA菌株[7]。PA-MSHA除保留自然界銅綠假單胞菌的完整菌體以外，還具有周身密布的1型菌毛。在過去的二十年中，PA-MSHA在中國已被用作胃癌、乳腺癌、肺癌和惡性淋巴瘤患者的輔助治療，以降低與化學(xué)療法相關(guān)的感染率，并提高化療的敏感性、機(jī)體的免疫功能和患者的生活質(zhì)量[8-9]。另有相關(guān)研究表明，經(jīng)過熱滅活的PA-MSHA可以通過激活樹突細(xì)胞、單核細(xì)胞、抗原呈遞細(xì)胞和NK細(xì)胞，用于佐劑來觸發(fā)幼稚免疫反應(yīng)。PA-MSHA使得細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(cytokine induced killer, CIK)中活化相關(guān)標(biāo)志物的表達(dá)發(fā)生改變，使促炎性細(xì)胞因子γ-干擾素和IL-2增加，而抑制性細(xì)胞因子IL-10下調(diào)，使CIK細(xì)胞具有更高的活化能力[10]，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。對于膀胱癌而言，PA-MSHA可以抑制膀胱癌細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其細(xì)胞凋亡[11]，同時也可以誘導(dǎo)M1巨噬細(xì)胞極化，增強(qiáng)其吞噬作用，從而抑制腫瘤生長同時也抑制膀胱細(xì)胞增殖[12]。

THP又名吡喃阿霉素，是蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，于多柔比星氨基糖的4位上加上四氫吡喃基，結(jié)構(gòu)的改變使其抗癌性提高[13-14]，能夠快速進(jìn)入癌細(xì)胞中，阻止其DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄[15]，使腫瘤細(xì)胞無法進(jìn)入分裂期。國內(nèi)有學(xué)者[16]借助THP的蒽環(huán)能發(fā)出熒光的特性，通過熒光顯微鏡觀察膀胱黏膜對THP的吸收情況，發(fā)現(xiàn)膀胱內(nèi)灌注THP患者的正常膀胱組織內(nèi)基本觀察不到THP，而在膀胱癌組織內(nèi)卻可以觀察到大量THP，且吸收迅速?？赡艿脑驗門HP是分子數(shù)較高的化療藥物，正常膀胱黏膜無法吸收，而在膀胱癌組織中，黏膜的正常結(jié)構(gòu)遭到破壞，導(dǎo)致通透性改變，從而使THP容易被膀胱癌組織吸收。我國學(xué)者沈善林等[17]的相關(guān)研究證實，鹽酸吡柔比星膀胱內(nèi)保留灌注30 min為臨床最佳方案。

我們選取TURBT術(shù)后行膀胱灌注的患者，灌注不同的藥物(PA-MSHA和THP)，并對灌注后患者的不良反應(yīng)發(fā)生率、腫瘤復(fù)發(fā)率進(jìn)行隨訪及比較分析。結(jié)果表明，PA-MSHA和THP均可以降低TURBT術(shù)后的淺表性膀胱癌的復(fù)發(fā)率，兩者療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但兩者不良反應(yīng)的發(fā)生率存在差異，實驗組PA-MSHA的不良反應(yīng)發(fā)生率為21.95%(9/41)，其中急性膀胱炎3例、血尿3例、發(fā)熱2例、胃腸道反應(yīng)1例，對照組THP的不良反應(yīng)發(fā)生率為42.00%(21/50)，其中急性膀胱炎8例、血尿5例、發(fā)熱5例、胃腸道反應(yīng)3例。值得注意的是，兩組中均未發(fā)現(xiàn)肝腎功能損傷、神經(jīng)毒性的病例。另對照組有1例患者多次灌注后出現(xiàn)排尿困難，可能的原因為該患者出院后進(jìn)行膀胱灌注治療時，灌注操作不規(guī)范，將藥物經(jīng)尿管注入膀胱后直接將尿管拔出，使藥物經(jīng)尿道而非尿管流出體外，引起尿道損傷。尿道損傷的原因可能由于灌注藥物THP有效膀胱灌注濃度對于尿道黏膜刺激性較大引起。

由于本研究中選取病例僅限于河南省人民醫(yī)院，病例數(shù)較少，可能存在個體變異、選擇偏倚等原因，導(dǎo)致研究結(jié)果存在偏差。

TURBT聯(lián)合膀胱灌注治療方法使膀胱癌患者避免了開放手術(shù)及全身化療、放療，提高了患者的術(shù)后生活質(zhì)量，各種灌注藥物的出現(xiàn)也給了患者更大的選擇空間。目前各種灌注藥物中，有效性高、不良反應(yīng)發(fā)生率低的灌注藥物更容易受到醫(yī)生及患者的青睞。PA-MSHA膀胱灌注的療效與THP無明顯差異，不良反應(yīng)發(fā)生率低，是目前較為良好的灌注藥物選擇。該藥的多重抗癌機(jī)制，不僅僅對于降低膀胱癌的復(fù)發(fā)有較好的作用，對于其他系統(tǒng)腫瘤也同樣有效。

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