雷國華 田娜娜 馬艷艷 周金津 李尊波 熊葶 劉建軍 黨根喜

重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是神經(jīng)-肌肉接頭(nerve-muscle joints，NMJ)傳遞障礙性疾病，由于自身抗體結(jié)合于NMJ突觸后膜組分，主要是結(jié)合乙酰膽堿酯酶受體(acetylcholine receptor，AChR)而導(dǎo)致的器官特異性自身免疫性疾病[1]。MG的年發(fā)病率為(0.3～2.8)/10萬[2]，伴肌萎縮的MG更為罕見?，F(xiàn)對作者醫(yī)院2003—2016年診治的4例伴肌萎縮MG患者的臨床資料進行總結(jié)，并結(jié)合文獻對其臨床特點、抗體及電生理等特征進行討論，以提高臨床對該病的認(rèn)識。

1 臨床資料

1.1一般情況收集2003—2016年作者醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治MG患者108例，其中4例(3.7%)患者伴肌萎縮。女3例、男1例，年齡依次為52、68、49、36歲，發(fā)病年齡依次為51、54、44、26歲。均以眼瞼下垂或復(fù)視癥狀起病，其中病例1起病時被誤診為“雙側(cè)外展神經(jīng)麻痹”。進展為全身型MG的時間依次為12、168、52、120個月。發(fā)生肌萎縮前4例患者的改良0sserman分型為ⅡB型1例，Ⅲ型1例，Ⅳ型2例；發(fā)生肌萎縮的病程依次為1.0、14.0、4.3、10.0年，肌萎縮發(fā)生部位為舌肌2例(圖1A、B)，舌肌+面肌萎縮1例(圖1C、D)，手肌萎縮1例(圖1E)。入院時其中3例患者均表現(xiàn)為眼瞼下垂、吞咽困難、飲水嗆咳，4例患者肌無力均表現(xiàn)為晨輕暮重、活動后加重、休息后減輕等特點。4例患者新斯的明試驗均陽性。胸部CT檢查結(jié)果顯示，2例存在胸腺瘤(病例2、3)，1例胸腺增生(病例4)，1例未見異常(病例1)，其中病例3行胸腺切除術(shù)，術(shù)后病理示B2型胸腺瘤。病例4肌酸激酶值239 U/L。4例患者具體臨床特征及治療方案見表1。

1.2抗體檢查采用放射免疫法檢測自身抗體，其中1例肌肉特異性酪氨酸激酶抗體(muscle-specific receptor tyrosine kinase，MuSK-Ab)陽性，另3例均為AChR-Ab陽性(表1)。

1.3神經(jīng)電生理檢查4例MG患者重復(fù)神經(jīng)刺激(RNS)檢測均表現(xiàn)為低頻刺激波幅遞減，受累面神經(jīng)6條、副神經(jīng)3條、尺神經(jīng)2條，低頻刺激(3 Hz、5 Hz)面神經(jīng)波幅遞減11%～35%，副神經(jīng)波幅遞減17%～39%，尺神經(jīng)波幅遞減12%～16%。其中病例2右伸指總肌單纖維肌電圖平均顫抖(jitter)增寬，達100 μs。病例4伴手肌萎縮的患者雙上肢神經(jīng)運動及感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度均在正常范圍；針極肌電圖檢查結(jié)果顯示，左側(cè)外展拇短肌、左第一骨間肌及左側(cè)外展小指肌針極肌電圖靜息及挪動針極時可見纖顫、正相電位，左側(cè)外展小指肌及左第一骨間肌輕收縮運動單位電位時限增寬、電壓增高，重收縮呈混合相、單純-混合相，呈神經(jīng)源性損害。

1.4病情進展及預(yù)后病例1和病例2病程中均出現(xiàn)2次肌無力危象，病例1和病例3均使用利妥昔單抗治療后，病情穩(wěn)定，病例2于2016-11出現(xiàn)腎病綜合征，最終因多器官功能衰竭而死亡；病例4不同意進一步檢查治療而自動出院，未能行進一步檢查以及追蹤隨訪。其中病例1病情反復(fù)，2003-2016年期間共住院15次，多次給予大劑量甲潑尼龍沖擊、靜脈注射用丙種球蛋白沖擊，免疫抑制劑先后換用環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯；2015-6-12因肺部感染誘發(fā)肌無力危象，經(jīng)呼吸機輔助通氣15 d后脫機，并給予“靜脈注射用丙種球蛋白沖擊+嗎替麥考酚酯”治療后，病情穩(wěn)定；2015-9-23再次出現(xiàn)肌無力危象，呼吸機輔助治療通氣7 d后脫機，給予“大劑量甲潑尼龍沖擊+靜脈注射用丙種球蛋白+嗎替麥考酚酯”治療病情穩(wěn)定后，2次查淋巴細(xì)胞亞群分析(流式細(xì)胞儀)：CD19+CD20+細(xì)胞比例分別為8.4%及14.31%，于2015-10-21開始給予“利妥昔單抗”治療，每周1次，連用4次，具體用法如下：治療前30 min內(nèi)給予“地塞米松注射液15 mg靜脈注射+鹽酸異丙嗪注射液25 g肌肉注射+酚麻美敏片372 mg口服”+“0.9%氯化鈉注射液100 mL+利妥昔單抗注射液100 mg，靜脈泵泵入，50 mL/h”，復(fù)查CD19+CD20+細(xì)胞比例為0%，此后病情穩(wěn)定。

注：MG：重癥肌無力，表1同；A、B：分別為病例1、3伴舌肌萎縮；C、D：病例2伴面肌及舌肌萎縮；E：病例4伴手肌萎縮 圖 1 4例MG患者伴肌萎縮部位

編號性別年齡(歲)起病年齡(歲)首發(fā)癥狀入院癥狀病例1女5251視物成雙雙瞼下垂、吞咽困難、飲水嗆咳病例2女6854左眼瞼下垂雙瞼下垂、吞咽困難、飲水嗆咳病例3女4944雙瞼下垂、復(fù)視左眼瞼下垂、吞咽困難、飲水嗆咳病例4男3626雙瞼下垂、復(fù)視雙瞼下垂、左手無力編號改良0sserman分型a新斯的明試驗陽性抗體肌萎縮部位治療方案病例1Ⅳ+MuSK-Ab舌肌大劑量丙種球蛋白+大劑量甲潑尼龍+環(huán)孢素病例2ⅡB+AChR-Ab舌肌、面肌大劑量丙種球蛋白+大劑量甲潑尼龍+環(huán)孢素病例3Ⅲ+AChR-Ab舌肌大劑量甲潑尼龍+環(huán)孢素病例4Ⅳ+AChR-Ab左大魚際肌、小魚際肌及 第一骨間肌環(huán)孢素

注：a為發(fā)生肌萎縮前的分型；MuSK-Ab：肌肉特異性酪氨酸激酶抗體；AChR-Ab：乙酰膽堿酯酶受體抗體

2 討論

2.1伴肌萎縮MG罕見MG是臨床中較少見的疾病，De Assis等[3]對752例MG患者進行研究發(fā)現(xiàn)僅10例(1.3%)出現(xiàn)肌萎縮。本文4例(3.7%)出現(xiàn)肌萎縮，其中3例為舌肌萎縮，1例為手肌(左側(cè)大魚際肌、小魚際肌及第一骨間肌)萎縮。

2.2抗體與伴肌萎縮MGMartignago等[4]通過MG診斷標(biāo)準(zhǔn)、臨床癥狀及RNS篩選出6例MuSK-Ab陽性MG和7例AChR-Ab陽性MG患者進行對比研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組中均存在有肉眼可見的舌肌萎縮，但MuSK-Ab陽性MG出現(xiàn)舌肌萎縮的頻率更高；進一步研究發(fā)現(xiàn)，上述兩組MG患者有不同的組織病理學(xué)模式，AChR-Ab陽性MG患者的骨骼肌活檢可見Ⅰ型和Ⅱ型肌纖維萎縮因子較高，對四肢肌的影響較重，而MuSK-Ab的局部作用使MuSK-Ab陽性MG患者發(fā)生骨骼肌萎縮較少見，多為延髓肌萎縮。本組4例患者中，2例AChR-Ab陽性MG出現(xiàn)舌肌萎縮，可見雖然MuSK-Ab陽性MG出現(xiàn)舌肌萎縮的頻率高，但AChR-Ab陽性MG患者也可出現(xiàn)舌肌萎縮。Cenacchi等[5]研究發(fā)現(xiàn)MuSK-Ab陽性MG活檢組織的超微結(jié)構(gòu)提示嚴(yán)重的肌病改變，如肌原纖維喪失，線粒體腫脹和嵴(線粒體向內(nèi)突出的皺襞)破裂，而AChR-Ab陽性MG最常見的是肌纖維萎縮，肌原纖維排列紊亂。Samuraki等[6]發(fā)現(xiàn)MG肌萎縮可由運動終板的肌纖維失神經(jīng)支配引起，也可因終板和突觸膜異常終端擴張引起。

2.3電生理與肌萎縮RNS檢測是診斷NMJ病變的主要電生理學(xué)手段，國外資料顯示在MG中RNS檢查結(jié)果陽性率為41%～95%[7]。陳玉萍等[8]分析436例患者低頻RNS檢查陽性率達73.85%。雖然本文僅報道4例患者，但低頻RNS結(jié)果均為陽性表現(xiàn)。崔麗英等[9]對398例MG患者進行低頻RNS檢查發(fā)現(xiàn)腋神經(jīng)刺激的低頻RNS陽性率最高，其次是面神經(jīng)，尺神經(jīng)刺激最低。本文報道的4例患者，面、副神經(jīng)刺激遞減幅度明顯，尺神經(jīng)刺激遞減幅度低。

2.4MG神經(jīng)源性損害國外文獻報道，合并肌源性損害的MG發(fā)生率為10.0%～37.5%[10]，而合并神經(jīng)源性損害的MG國內(nèi)外報道較少見。神經(jīng)源性損害的肌電圖表現(xiàn)除可見失神經(jīng)電位外，主要表現(xiàn)為寬時限、高波幅的運動單位動作電位，病例4患者肌電圖表現(xiàn)為神經(jīng)源性損害。Samuraki等[6]報道了1例神經(jīng)源性損害的MG患者，為28歲日本男子，以復(fù)視和左上肢無力起病，6個月后出現(xiàn)雙上肢無力及雙瞼下垂，癥狀與病例4類似，但該患者無胸腺瘤，肌酸激酶正常。de Pasqua等[11]報道了671例肌萎縮側(cè)索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)患者中，5例患者為由MG逐漸發(fā)展為ALS，2例以眼部癥狀起病，3例以肢體無力起病。Gotaas等[12]和Tzartos等[13]認(rèn)為LRP4抗體在運動神經(jīng)元和NMJ處的作用至關(guān)重要，兩種疾病之間可能是通過調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)相聯(lián)系[14-15]。伴神經(jīng)源性損害的MG是否合并ALS需要進一步研究。

2.5利妥昔單抗治療MG利妥昔單抗是針對B細(xì)胞表面CD20抗原產(chǎn)生作用[16]。 Hehir等[17]研究了利妥昔單抗治療MuSK-Ab陽性MG患者24例，對照組31例，結(jié)果提示利妥昔單抗對MuSK-Ab陽性MG更有效。本文2例患者在病程進展中經(jīng)利妥昔單抗治療后，病情趨于穩(wěn)定。

綜上所述，伴肌萎縮MG患者較為罕見，MuSK-Ab及AChR-Ab陽性MG患者均可出現(xiàn)肌肉萎縮，其機制有待進一步明確，早期行神經(jīng)電生理檢查、AChR-Ab及 MuSK-Ab測定有助于明確診斷。利妥昔單抗治療MuSK-Ab陽性MG有助于患者病情趨于穩(wěn)定。伴神經(jīng)源性損害MG是否合并ALS值得關(guān)注。

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