王淑輝 尚延昌 李堯 姜彬 趙媛 張麗燕 謝琰臣

重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是一種主要由乙酰膽堿受體(acetylcholine receptor，AChR)抗體介導的神經-肌肉接頭間傳遞功能障礙所引起的慢性自身免疫性疾病[1]，可發(fā)生于任何年齡，主要表現為骨骼肌無力，易疲勞，具有晨輕暮重等特點[2]。MG的確切發(fā)病機制目前尚未完全闡明[3]。大量證據表明，MG的發(fā)病與胸腺密切相關[4]，推測異常胸腺組織中的胸腺細胞可能由于不成熟而失去了正常胸腺細胞所具有的自體耐受功能，從而導致免疫紊亂引起MG的發(fā)病[5]。研究表明部分MG患者合并胸腺增生或胸腺瘤等異常情況[6]，胸腺瘤患者亦可合并MG等自身免疫性疾病[7]，提示兩者之間存在密切聯系。目前國內對于合并胸腺異常MG患者臨床特征的研究較少。本研究通過回顧性分析中國北方漢族人群合并胸腺異常MG患者的臨床特點，以更好地指導臨床診療工作。

1 對象和方法

1.1研究對象回顧性收集2008-06—2013-06北京友誼醫(yī)院住院及門診隨診的有胸腺增強CT結果且臨床病歷記錄完備的MG患者共91例，其中有胸腺增強CT結果記錄并且臨床病歷記錄完備的病例共91例，均隨訪2年以上。MG診斷標準參考中國重癥肌無力診斷和治療指南[8]：(1)診斷必要條件：1)骨骼肌無力，有典型的活動后加重，休息后減輕，或“晨輕暮重”現象；2)疲勞試驗陽性；3)新斯的明試驗陽性或膽堿酯酶抑制劑治療有效。(2)診斷支持條件：1)血清AChR抗體陽性；2)肌電圖檢查結果表明低頻重復電刺激波幅遞減，無高頻波幅遞增和/或單纖維肌電圖顯示顫抖增寬。胸部增強CT檢查判斷是否存在胸腺增生或胸腺瘤，并將MG患者分為胸腺增生組、胸腺瘤組及胸腺正常組。

1.2方法收集患者的姓名、性別、年齡、發(fā)病時間、發(fā)病時癥狀表現、發(fā)病時Osserman分型、是否存在MG進展、進展后最重臨床表現及Osserman分型、伴發(fā)其他疾病情況等。按照中國重癥肌無力治療專家共識和指南建議[8-9]，所有病例均給予溴吡斯的明對癥治療，根據不同情況部分病例接受糖皮質激素、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、他克莫司等免疫抑制治療以及大劑量免疫球蛋白、血漿置換等治療，部分病例行胸腺切除術及術后輔助放化療。出現肌無力危象患者給予氣道支持及對癥治療。

1.3統(tǒng)計學處理應用SPSS(V22)進行統(tǒng)計學分析，計量資料以均數±標準差表示，多組均數比較應用單因素方差分析；計數資料以率表示，采用χ2檢驗或Fisher精確概率法，兩兩比較采用卡方分割方法，并采用Bonferroni法校正P值；有序分類變量采用Kruskal-Wallis H檢驗。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1一般臨床特征合并胸腺增生者16例(17.6%)，胸腺瘤者20例(22.0%)，胸腺正常者55例，其中18例經手術后病理確診。3組間平均年齡、性別構成、發(fā)病類型、病情進展比較無統(tǒng)計學差異(均P>0.05)，而在合并免疫性疾病方面存在統(tǒng)計學差異(χ2=22.841，P<0.05)。結果見表1。

2.2首發(fā)癥狀及臨床分型3組患者以眼部癥狀和球部癥狀發(fā)病者所占比例間比較無統(tǒng)計學差異，而以肢體無力癥狀起病者在胸腺增生組和胸腺瘤組所占比例較胸腺正常組升高(P=0.026)。3組間入院時Osserman分型分布比較存在統(tǒng)計學差異(H=6.049，P<0.05)，胸腺增生組Ⅱa型、Ⅱb型以及胸腺瘤組Ⅱb型和Ⅲ型分布比例均高于胸腺正常組。結果見表2、表3。

表1 各組MG患者一般臨床特征比較

注：MG：重癥肌無力，表2～5同；a與胸腺正常組比，Bonferroni法校正P值<0.0167；b與胸腺增生組比，Bonferroni法校正P值<0.0167

表2 各組MG患者首發(fā)癥狀構成比較〔n(%)〕

表3 各組MG患者入院時Osserman分型分布情況比較〔n(%)〕

注：與胸腺正常組比較，aP<0.01

2.3病情最重時癥狀及臨床分型隨訪2年期間，胸腺增生組和胸腺瘤組分別有6例(37.5%)和10例(50.0%)患者出現受累肌肉范圍進一步擴大，均高于胸腺正常組的15例(27.3%)，但差異無統(tǒng)計學意義(χ2=3.475，P>0.05)。病情最重時Osserman分型比例在3組間存在統(tǒng)計學差異(H=16.85，P<0.01)，且胸腺增生組和胸腺瘤組Ⅱb型、Ⅲ型所占比例均高于胸腺正常組(P<0.01)。結果見表4。

2.4伴發(fā)疾病胸腺增生組合并自身免疫性疾病比例最高(10例，62.5%)，包括自身免疫性甲狀腺疾病9例，關節(jié)炎2例，過敏性哮喘1例，過敏體質2例。胸腺瘤組合并自身免疫性疾病患者4例(20.0%)，而在胸腺正常組該比例為52.7%，胸腺瘤組合并免疫性疾病比例低于胸腺正常組和胸腺增生組(Bonferroni校正P值<0.0167)。

2.5治療方案選擇(1)藥物治療：所有MG患者均給予抗膽堿酯酶抑制劑治療，3組患者抗膽堿酯酶抑制劑聯合激素比例間比較存在統(tǒng)計學差異(P<0.01)，胸腺增生組和胸腺瘤組聯合激素+免疫抑制劑(包括硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、他克莫司等)治療比例均高于胸腺正常組，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。由于存在激素應用禁忌證而采用抗膽堿酯酶抑制劑+免疫抑制劑者比例在3組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。(2)手術治療：胸腺增生組手術治療2例(12.5%)，術后病理證實均為胸腺組織增生；胸腺瘤組16例(80%)，術后病理證實為胸腺瘤A型1例，AB型2例，B1型2例，B2型2例，B2/B3混合型3例，B3型2例，另4例患者于外院手術，具體病理類型不詳。結果見表5。

3 討論

本研究結果顯示，成人MG患者合并胸腺增生占17.6%，合并胸腺瘤占22.0%，以肢體無力為首發(fā)癥狀者在胸腺增生組和胸腺瘤組所占比例高于胸腺正常組；入院時Osserman分型和最重時Osserman各分型所占比例在3組間存在統(tǒng)計學差異；隨訪期間，胸腺增生組和胸腺瘤組分別有37.5%和50.0%患者出現受累肌肉范圍進一步擴大；胸腺增生組和胸腺瘤組治療藥物方案的選擇與胸腺正常組存在不同。上述臨床特征提示合并胸腺異常MG患者具有自身的臨床特點。

正常生理狀態(tài)下，胸腺的主要功能是參與T細胞的分化和建立自身免疫耐受。在胸腺皮質部未成熟的CD4+/8+T細胞通過T細胞受體與胸腺上皮細胞表達的主要組織相容性抗議復合物分子相互作用，通過陽性選擇和陰性選擇，使分化的T細胞產生免疫耐受能力[10]。部分MG患者合并胸腺結構和功能異常，包括胸腺濾泡增生以及胸腺瘤等。胸腺瘤引起MG的可能機制為胸腺瘤導致T細胞在胸腺髓質內的陰性選擇障礙，從而產生會對自身肌樣細胞抗原發(fā)生免疫反應的T細胞，這些T細胞被釋放到外周血，從而對自身肌肉細胞抗原產生免疫反應[11]。其主要病理特點為胸腺內出現生發(fā)中心和新生血管的活躍增生，這些生發(fā)中心由大量B細胞聚集形成，而新生的高內皮靜脈和淋巴內皮血管則是B細胞進入胸腺的通道，許多趨化因子參與了這一過程[12]。本研究結果顯示，近40%的MG患者合并胸腺異常，且合并胸腺增生MG患者合并其他自身免疫性疾病的比例高達62.5%。

表4 各組MG患者癥狀最重時Osserman分型分布情況〔n(%)〕

注：與胸腺正常組比較，aP<0.01

表5 各組MG患者藥物治療情況〔n(%)〕

既往研究表明合并胸腺異常MG患者臨床特征與胸腺正常者MG存在不同。Li等[13]研究結果顯示合并胸腺瘤MG患者發(fā)生肌無力危象和球部癥狀的比例顯著增高。Wu等[14]研究表明，合并胸腺瘤MG患者胸腺切除術后發(fā)生肌無力危象的比例顯著高于無胸腺瘤MG患者。合并侵襲性胸腺瘤的MG患者預后較差，肌無力癥狀較難控制，合并其他免疫疾病的風險較大[7，15]。本研究結果亦顯示，合并胸腺異常者病情進展比例也較胸腺正常組高，病情最重時合并胸腺異常MG患者Osserman分型的Ⅱb和Ⅲ型比例也高于單純MG組，提示是否合并胸腺異常對于MG的進展和分型均存在影響。

目前對于合并胸腺瘤MG患者進行胸腺切除術的有效性已經獲得肯定，但對于胸腺增生或無胸腺異常者是否可從中獲益還存疑問。Uzawa等[16]對胸腺增生MG患者胸腺切除治療2年的隨訪研究表明，全身型遲發(fā)性MG患者術后癥狀緩解發(fā)生比例較高，接受潑尼松治療的劑量下降，患者接受小劑量潑尼松(≤5 mg/d)保持最輕表現或改善的患者比例顯著增高，提示胸腺切除術對于全身型遲發(fā)性MG有益。Nazarbaghi等[17]研究表明，給予擴大經胸骨胸腺切除術，術后應用溴吡斯的明和潑尼松治療可使合并胸腺增生MG獲得快速臨床改善。2016年Wolfe等[18]對無胸腺異常的18～65歲全身型MG行擴大經胸骨胸腺切除術加激素的3年隨訪研究表明，行胸腺切除術者臨床評分下降較單純口服潑尼松者更為顯著，潑尼松治療劑量以及需加用硫唑嘌呤、病情惡化重新住院者比例均顯著下降，提示胸腺切除術能夠改善非胸腺瘤MG的3年期臨床預后。本組資料中，胸腺瘤患者行手術治療比例較高，而胸腺增生MG和胸腺正常者行手術比例較低或無，提示國內對于胸腺增生和胸腺正常MG患者進行手術治療比較保守，推測可能與患者和家屬接受程度，胸腺切除術的臨床療效還不確切，圍手術期會誘發(fā)肌無力危象風險較高等因素有關。

對于無MG病史的胸腺瘤患者進行手術切除胸腺治療后是否會誘發(fā)MG，Yamada等[19]研究表明，術前AChR抗體陽性，胸腺瘤病理類型為B1/B2/B3型，采用不完全胸腺切除術的術式，均是術后發(fā)生MG的危險因素，因此建議無MG病史的胸腺瘤患者術前應完善AChR抗體檢查，對于行不完全性胸腺切除術的患者圍手術期化療或放療可能會減少術后發(fā)生MG的風險。

除傳統(tǒng)的膽堿酯酶抑制劑和糖皮質激素藥物外，近年來其他一些免疫抑制劑也逐漸用于MG的治療，應用比較多的是硫唑嘌呤，其他還有環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、他克莫司等。合并胸腺異常MG患者往往臨床癥狀比較難控制，常規(guī)激素治療效果不佳，因此更傾向于選擇免疫抑制劑治療[7]。本研究結果顯示，胸腺異常組單純合并激素治療的比例低于胸腺正常組，推測可能與發(fā)現胸腺異常而準備手術治療和病情控制不佳加用免疫抑制劑治療等因素有關，進一步分析表明在胸腺異常組選擇手術和聯合激素+免疫抑制劑治療的比例較高，進一步佐證了上述推測。

近年來隨著生物技術和基因技術的不斷發(fā)展，對于胸腺異常參與MG發(fā)病的機制有了更深入的理解。Zhang等[20]研究結果顯示MG臨床嚴重程度與濾泡性輔助CD4+T細胞相關因子的mRNA高表達有關。Geng等[21]研究發(fā)現腫瘤壞死因子-α誘導蛋白3相互作用蛋白-1 在合并胸腺瘤MG患者胸腺標本和外周血液中表達減少，手術切除胸腺后TNIP1表達恢復，而有關TNF-α誘導蛋白3基因多態(tài)性的研究并沒有發(fā)現這種相關性[22]。基因研究表明，MG相關胸腺瘤T細胞免疫球蛋白簇和黏蛋白域蛋白質-3(Tim-3)啟動子的574位點多態(tài)性、Tim-1啟動子區(qū)的1637A/G多態(tài)性等與可能與MG合并胸腺瘤的發(fā)病機制有關[23-24]。Tiftikcioglu等[25]研究發(fā)現，在合并胸腺增生組HLA-A*01、A*31、B*08和DRB1*14分布更廣泛，而DQB1*03頻率下降。上述研究對于進一步明確胸腺異常在MG發(fā)病中作用提供了線索。

綜上所述，MG患者合并胸腺異常比例較高，合并胸腺異常者病情較重，癥狀控制相對較難，均提示合并胸腺異常MG患者具有自身的臨床特征，明確胸腺異常性質對于判斷臨床預后和治療方案選擇均具有指導意義。由于本研究納入樣本較少，部分病例缺少相關病理學證據支持，有關合并胸腺異常MG的確切臨床特點及兩者關系尚需進一步研究。

[1]Cavalcante P，Bernasconi P，Mantegazza R. Autoimmune mechanisms in myasthenia gravis[J]. Curr Opin Neurol，2012，25(5)： 621-629.

[2]Gilhus NE，Verschuuren JJ. Myasthenia gravis： subgroup classification and therapeutic strategies[J]. Lancet Neurol，2015，14(10)： 1023-1036.

[3]Meriggioli MN，Sanders DB. Autoimmune myasthenia gravis： emerging clinical and biological heterogeneity[J]. Lancet Neurol，2009，8(5)： 475-490.

[4]Marulli G，Rea F. Myasthenia gravis and thymectomy： many doubts and few certainties[J]. Eur J Cardiothorac Surg，2015，48(1)： 46-47.

[5]Cavalcante P，Le Panse R，Berrih-Aknin S，et al.The thymus in myasthenia gravis： Site of “innate autoimmunity”？[J]. Muscle Nerve，2011，44(4)： 467-484.

[6]Boldingh MI，Maniaol A，Brunborg C，et al.Prevalence and clinical aspects of immigrants with myasthenia gravis in northern Europe[J]. Muscle Nerve，2017，55(6)： 819-827.

[7]McCombe P，Raj M，Henderson R，et al.A case series of patients with autoimmune myasthenia gravis in association with invasive thymoma[J]. J Clin Neuromuscul Dis，2016，17(3)： 129-134.

[8]中華醫(yī)學會神經病學分會神經免疫學組，中國免疫學會神經免疫學分會. 中國重癥肌無力診斷和治療指南2015[J]. 中華神經科雜志，2015，48(11)： 934-940.

[9]重癥肌無力診斷和治療中國專家共識[J]. 中國神經免疫學和神經病學雜志，2012(06)： 401-408.

[10]Fujii Y. Thymus，thymoma and myasthenia gravis[J]. Surg Today，2013，43(5)： 461-466.

[11]Lee JI，Jander S. Myasthenia gravis： recent advances in immunopathology and therapy[J]. Expert Rev Neurother，2017，17(3)： 287-299.

[12]Truffault F，de Montpreville V，Eymard B，et al.Thymic germinal centers and corticosteroids in myasthenia gravis： an immunopathological study in 1035 cases and a critical review[J]. Clin Rev Allergy Immunol，2017，52(1)： 108-124.

[13]Li Y，Chen P，Ding L，et al.Clinical outcome and predictive factors of irradiation-associated myasthenia gravis exacerbation in thymomatous patients[J]. Neurol Sci，2015，36(11)： 2121-2127.

[14]Wu Y，Chen Y，Liu H，et al.Risk factors for developing postthymectomy myasthenic crisis in thymoma patients[J]. J Cancer Res Ther，2015，11(Suppl 1)：115-117.

[15]黃玲，王磊，尹世敏，等.伴胸腺瘤的重癥肌無力95例臨床分析[J]. 疑難病雜志，2015，14(8)： 853-855.

[16]Uzawa A，Kawaguchi N，Kanai T，et al.Two-year outcome of thymectomy in non-thymomatous late-onset myasthenia gravis[J]. J Neurol，2015，262(4)： 1019-1023.

[17]Nazarbaghi S，Amiri-Nikpour MR，Mahmodlou R，et al.Clinical outcomes of myasthenia gravis with thymoma and thymic hyperplasia undergoing extended transsternal thymectomy： A single-center experience[J]. N Am J Med Sci，2015，7(11)： 503-508.

[18]Wolfe GI，Kaminski HJ，Aban IB，et al.Randomized trial of thymectomy in myasthenia gravis[J]. N Engl J Med，2016，375(6)： 511-522.

[19]Yamada Y，Yoshida S，Iwata T，et al.Risk factors for developing postthymectomy myasthenia gravis in thymoma patients[J]. Ann Thorac Surg，2015，99(3)： 1013-1019.

[20]Zhang M，Zhou Y，Guo J，et al.Thymic TFH cells involved in the pathogenesis of myasthenia gravis with thymoma[J]. Exp Neurol，2014，254： 200-205.

[21]Geng Y，Song Y，Zhang Z，et al.The role of TNIP1 in the pathogenesis of myasthenia gravis among patients with thymoma[J]. Chin J Med Genet，2016，33(5)： 615-618.

[22]Yang HW，Xie Y，Zhao Y，et al.TNFAIP3 gene rs7749323 polymorphism is associated with late onset myasthenia gravis[J]. Medicine(Baltimore)，2017，96(20)： e6798.

[23]Xu G，Zheng K，Lu X，et al.Association between polymorphisms in the promoter region of T cell immunoglobulin and mucin domain-3 and myasthenia gravis-associated thymoma[J]. Oncol Lett，2015，9(3)： 1470-1474.

[24]Zheng K，Xu G，Lu X，et al.Expression and polymorphisms of T cell immunoglobulin domain and mucin domain protein-1 in thymoma with or without myasthenia gravis[J]. Oncol Lett，2014，8(1)： 317-322.

[25]Tiftikcioglu BI，Uludag IF，Zorlu Y，et al.Human leucocyte antigen B50 is associated with conversion to generalized myasthenia gravis in patients with pure ocular onset[J]. Med Princ Pract，2017，26(1)： 71-77.