楊亞兵 王 玲 曹 遷 凌曉鋒 徐 智 王立新 侯純升 王 港 崔 龍

(北京大學第三醫(yī)院普通外科，北京 100191)

肝內(nèi)膽管結(jié)石作為一種膽結(jié)石的特殊類型，在西方國家較為少見，患病率只有0.6%～1.3%。在東亞和東南亞的一些國家，如中國、日本、韓國，肝內(nèi)膽管結(jié)石則是一種常見病，患病率為2%～25%，5%～13%的肝內(nèi)膽管結(jié)石患者合并膽管癌[1]。我國是肝內(nèi)膽管結(jié)石的高發(fā)區(qū)，近年來，隨著人們生活習慣的改變，環(huán)境污染的加劇，肝內(nèi)膽管結(jié)石患者罹患膽管癌的相關(guān)報道逐漸增多。肝內(nèi)膽管結(jié)石罹患膽管癌病情復雜，病因不明確，癥狀體征不典型，在影像學上極易與肝膿腫等良性病變混淆，造成術(shù)前診斷困難，手術(shù)切除率低，預(yù)后差。本文總結(jié)我院2006年1月～2017年2月26例肝內(nèi)膽管結(jié)石罹患膽管癌(病例組)和386例非膽管癌(對照組)的臨床資料，篩選出肝內(nèi)膽管結(jié)石罹患膽管癌的預(yù)后因素，以期指導臨床對肝內(nèi)膽管結(jié)石的治療及預(yù)防膽管癌的發(fā)生。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

采用回顧性病例-對照研究，篩選我院2006年1月～2017年2月收治的肝內(nèi)膽管結(jié)石合并膽管癌27例，納入病例組26例，納入標準：①影像學檢查或術(shù)中探查明確發(fā)現(xiàn)存在肝內(nèi)膽管結(jié)石；②病理結(jié)果證實為膽管癌或符合膽管癌臨床表現(xiàn)，影像學檢查發(fā)現(xiàn)肝膽系統(tǒng)占位及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。排除標準：①先天性膽道畸形；②繼發(fā)于膽管癌的肝內(nèi)膽管結(jié)石。選取同期我院收治的通過影像學檢查或術(shù)中探查明確發(fā)現(xiàn)存在肝內(nèi)膽管結(jié)石462例，排除合并先天性膽道畸形、肝外膽管來源的肝內(nèi)膽管結(jié)石、膽道損傷導致的肝內(nèi)膽管結(jié)石及肝膽系統(tǒng)可疑合并惡性腫瘤的病人，最終篩選出386例納入對照組。

1.2 方法

采集納入病例的一般情況，即性別、年齡、久居住地、居民類型、吸煙飲酒情況；肝內(nèi)膽管結(jié)石發(fā)現(xiàn)時間、是否發(fā)生膽管炎、膽道蛔蟲、乙肝、糖尿病及惡性腫瘤家族史等；根據(jù)術(shù)前影像學檢查明確是否繼發(fā)膽管狹窄(MRCP、CT重建見肝內(nèi)膽管管腔細線狀或消失，上方膽管直徑>5 mm[2])、肝纖維化(CT見肝包膜增厚，肝實質(zhì)回聲不均勻增強或CT值增高[3])、肝萎縮(CT或MRCP提示肝內(nèi)膽管結(jié)石堵塞膽管，上方膽管閉塞，肝組織縮小變形[4])、肝膿腫(CT平掃見肝內(nèi)低密度塊影，周圍不同密度的環(huán)形帶，CT增強有環(huán)狀強化[2])、肝硬化(CT提示肝臟體積縮小，肝表面輪廓不規(guī)則或呈結(jié)節(jié)狀，肝裂增寬和肝門區(qū)擴大[5])、門靜脈高壓(CT見脾大，脾靜脈和門靜脈增粗，食管-胃底靜脈曲張[5])等；根據(jù)膽道手術(shù)情況明確結(jié)石是否取凈、狹窄是否矯正，病肝是否切除、是否行Oddi括約肌切開或膽腸吻合等。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。單因素分析采用χ2檢驗、Mann-WhitneyU檢驗。logistic回歸模型多因素分析肝內(nèi)膽管結(jié)石罹患膽管癌的獨立預(yù)后因素。P<0.05為有統(tǒng)計學差異。

2 結(jié)果

單因素分析表明2組性別、年齡、久居地、居民類型、吸煙、飲酒、糖尿病、乙肝、膽道蛔蟲病、惡性腫瘤家族史、病程、膽管炎、膽管狹窄、肝萎縮、肝纖維化、Oddi括約肌的完整2組差異無顯著性(P>0.05)。肝膿腫、肝硬化、門靜脈高壓、病肝切除、膽管狹窄矯正、結(jié)石完全清除2組差異有顯著性(P<0.05)。病例組膽管狹窄發(fā)生率57.7%(15/26)，高于對照組38.3%(148/386)，但差異無統(tǒng)計學意義(P=0.051)。見表1。

logistic回歸模型對單因素分析中有統(tǒng)計學差異的因素進行多因素分析，結(jié)果顯示肝硬化、結(jié)石殘留為肝內(nèi)膽管結(jié)石患者罹患膽管癌的獨立預(yù)后因素，膽管狹窄矯正為其獨立保護因素(表2)。

表1 肝內(nèi)膽管結(jié)石患者罹患膽管癌的單因素分析

續(xù)表

*Fisher精確檢驗

表2 肝內(nèi)膽管結(jié)石患者罹患膽管癌風險的logistic回歸分析

3 討論

近年來，隨著生活習慣的改變以及環(huán)境污染的加劇，肝內(nèi)膽管結(jié)石罹患膽管癌的患病率逐漸增高[6]。全球肝內(nèi)膽管結(jié)石罹患膽管癌患者中，我國占3.6%～10.0%[7]，因此，此類患者并不少見，是目前肝膽外科的研究熱點[8]，但膽管癌早期診斷困難。國外文獻報道術(shù)前診斷率為67.5%[9]，國內(nèi)文獻報道術(shù)前診斷率為59.4%[10]，本研究術(shù)前診斷率為57.1%(12/21)，與文獻報道大致相當。肝內(nèi)膽管結(jié)石罹患膽管癌缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，本身表現(xiàn)出來的癥狀又極易被結(jié)石、膽管炎或膽道術(shù)后的相關(guān)癥狀所掩蓋[11～13]，而肝內(nèi)膽管結(jié)石患者又是膽管癌的高危人群。如何預(yù)防及盡早發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)膽管結(jié)石發(fā)展為膽管癌成為肝膽外科醫(yī)師十分關(guān)注的問題。本研究表明，其中肝硬化、結(jié)石殘留為肝內(nèi)膽管結(jié)石罹患膽管癌的獨立預(yù)后因素。肝內(nèi)膽管結(jié)石繼發(fā)膽管癌的機制并不十分明確。肝內(nèi)膽管結(jié)石的主要病理表現(xiàn)為肝內(nèi)膽管的膽汁淤積及慢性炎癥，長期的膽汁淤積及慢性炎癥導致的肝細胞的壞死與假小葉的再生，引起肝硬化及門靜脈高壓。肝硬化是肝內(nèi)膽管癌的危險因素(OR=22.92，95%CI：18.24～28.79)[14]。慢性炎癥引起的自由基及各種細胞因子的釋放、上皮細胞的增生也可引起惡性腫瘤的發(fā)生[15]。因此，對肝內(nèi)膽管結(jié)石患者的治療，應(yīng)做到早期干預(yù)，盡早進行手術(shù)。楊晨等[16]證明早期手術(shù)取石是肝內(nèi)膽管結(jié)石合并肝內(nèi)膽管癌的保護因素，早期干預(yù)不僅僅能緩解病人的癥狀，預(yù)防膽管炎再發(fā)，而且能預(yù)防長期的膽汁淤積及慢性炎癥造成的肝膿腫、肝硬化及門靜脈高壓，從而降低膽管癌的風險。同時，為降低其今后罹患膽管癌的風險，應(yīng)徹底清除結(jié)石，切除病肝，糾正狹窄。主要的措施為術(shù)中在膽道鏡及超聲輔助下應(yīng)用取石網(wǎng)籃進行取石，對于合并膽管狹窄的患者，肝門部一二級膽管狹窄的處理常采用切開狹窄環(huán)，取凈上游的結(jié)石，膽管成形。對于三級以上的膽管結(jié)石及狹窄，往往需要聯(lián)合肝切除術(shù)。術(shù)后也需對患者行膽道造影檢查，如果膽道造影發(fā)現(xiàn)結(jié)石殘留，應(yīng)進一步行膽道鏡取石術(shù)。術(shù)后肝內(nèi)膽管難取性結(jié)石，膽道鏡下鈥激光碎石是一種安全、有效的方法[17]。術(shù)后結(jié)石復發(fā)或再發(fā)狹窄的患者，也應(yīng)積極進行手術(shù)治療以預(yù)防癌變。

2組膽管狹窄的差異接近于統(tǒng)計學意義(P=0.051)，為可疑預(yù)后因素，還需要進一步深入的研究來明確。國外研究顯示乙肝病毒感染是肝內(nèi)膽管癌發(fā)生的危險因素[14]，但本研究未發(fā)現(xiàn)合并乙肝會增加膽管癌的風險，近年來，也有學者提出乙肝感染相關(guān)性肝內(nèi)膽管癌與HBV陰性肝內(nèi)膽管癌的腫瘤生物學特性不同[18]。在肝內(nèi)膽管結(jié)石治療過程中，Oddi括約肌的破壞對患者預(yù)后的影響也存在爭議，有觀點認為Oddi括約肌的破壞，如行膽腸吻合術(shù)或EST 可能導致腸內(nèi)容物或胰液反流，膽道反復感染，長期的慢性炎癥反應(yīng)可誘發(fā)膽管黏膜上皮不典型增生，最終有發(fā)生癌變的可能，但也有觀點認為膽腸吻合術(shù)可使殘留結(jié)石從膽腸吻合口排出，只要膽腸吻合口無狹窄，殘余、復發(fā)結(jié)石就能通過吻合口無阻礙地進入腸襻，排出體外，能達到“矯正狹窄，通暢引流”的目的[19]。本研究結(jié)果未顯示Oddi括約肌的完整性與肝內(nèi)膽管結(jié)石罹患膽管癌有明顯相關(guān)，在肝內(nèi)膽管結(jié)石治療過程中，必要情況下可以行膽腸吻合術(shù)及EST，但要嚴格把握適應(yīng)證，能夠保留膽道生理通道與括約肌功能時，要努力保留有功能的 Oddi括約肌。

總之，在肝內(nèi)膽管結(jié)石患者的治療上，肝膽外科醫(yī)師要注意進行徹底的結(jié)石清除，病肝切除，矯正膽管狹窄，徹底消除結(jié)石和炎癥對膽管上皮的刺激，解除膽道梗阻，鏟除膽管癌變的“沃土”，即做到“祛除病灶、取凈結(jié)石、矯正狹窄、通暢引流”，而且應(yīng)積極進行隨訪及復查，及時發(fā)現(xiàn)術(shù)后殘留或復發(fā)的結(jié)石、狹窄，積極再次進行手術(shù)解決問題，這樣才能有效預(yù)防肝內(nèi)膽管結(jié)石患者罹患膽管癌。

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