高 菲，陳 亮

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院，吉林 長春130021)

肺黏液腺癌(Primary Pulmonary Mucinous Adenocarcinoma,PPMA)是非小細(xì)胞肺癌中肺腺癌的一種特殊亞型，是一種分化良好變異型腺癌，相當(dāng)于原浸潤型黏液性細(xì)支氣管肺泡癌(BAC),該病臨床表現(xiàn)隱匿缺乏特異性，且病程進(jìn)展緩慢，若早期診治預(yù)后一般良好，因此筆者通過收集本院PPMA 10例，均經(jīng)手術(shù)或取病理證實，分析其臨床、病理學(xué)及影像學(xué)特點，期望能提高對該病認(rèn)識，加深對該病各方面的理解，爭取及早診斷、精確治療，以求獲得良好預(yù)后。

1 資料與方法

1.1一般資料收集2015年6月至2017年6月于吉林大學(xué)第一醫(yī)院經(jīng)手術(shù)病理證實的 PPMA患者10例，男性4例，女性6例，發(fā)病年齡最小49歲，最大76歲，平均(59±7.05)歲；臨床無明顯癥狀或經(jīng)體檢發(fā)現(xiàn)5例，伴有間斷性咳嗽、無或偶伴有咳痰2例，患者有三年乳癌病史其中1例，粉塵接觸史及吸煙史各1例，吸煙 10-20 支/d，煙齡20年；男 4 例，女6例。

1.2CT檢查及圖像分析10例均行胸部CT平掃，5例行CT雙期增強(qiáng)掃描，采用多排螺旋CT 進(jìn)行掃描，患者仰臥位雙臂上舉，囑患者深吸氣后保持不動掃描。掃描范圍：肺尖到肺底，增強(qiáng)對比劑：選用碘海醇300 mgI100 ml，4 ml/s，用量70-80 ml。注射對比劑后30 s、60 s分別采集雙期圖像。掃描參數(shù)：掃描層厚3 mm，層間距1.5 mm，螺距1.2，管電壓120 kV，管電壓160 mA，矩陣512×512。掃描圖像經(jīng)后處理工作站曲面重建(CPR)得到重建圖像，由2名高年資主治及以上醫(yī)師分別閱片，對病變的分布、形態(tài)、大小、密度、強(qiáng)化程度及與周圍臨近胸膜、肋骨的關(guān)系，及否伴有胸水、縱隔及肺門淋巴結(jié)的增大加以回顧性分析。

2 結(jié)果

2.1CT表現(xiàn)及影像學(xué)診斷8例中單發(fā)病灶8例，多灶性1例，右下肺組織整肺葉實變1 例；病變位于右肺下葉5例，左肺上葉1例，左肺下葉3 例，雙肺及雙側(cè)胸膜多發(fā)病灶1例，部分見小空洞形成，大小約0.2-0.5 cm；8例單發(fā)病灶中，不規(guī)則磨玻璃樣病灶1例，不均勻?qū)嵭圆≡?例，混合密度(實性成分與磨玻璃)病灶2例；病灶大?。鹤钚〔≡罴s為0.8 cm，最大病灶為累及整個右下肺葉(圖1、2)，整肺葉呈水樣低密度實變，CT值約0-13 HU，肺內(nèi)支氣管走行扭曲閉塞，周圍可見少許小囊泡及點狀鈣化灶，增強(qiáng)掃描不強(qiáng)化，可見血管造影征、支氣管截斷征及肺葉膨隆征等；囊性成分CT值約11.3-22.5 HU，實性成分平掃CT 值約25.7-38.4 HU，其中有5例行二期增強(qiáng)掃描，囊實性病灶內(nèi)囊性成分強(qiáng)化不明顯，實性成分呈輕度強(qiáng)化，強(qiáng)化幅度約11.0-23.6 HU。具有典型周圍型肺腺癌表現(xiàn)，如毛刺及分葉征、空泡征、胸膜凹陷征等7例，其中含有空泡及囊腔4例，伴有點狀鈣化灶3例，本組病例中無出血及胸腔積液形成，縱隔及肺門均未見腫大淋巴結(jié)。2例行PET-CT檢查，其中共4枚病灶均呈輕度FDG攝取或低攝取，代謝不高，SUV最大值2.5。8例單發(fā)結(jié)節(jié)狀改變患者中，有5例可根據(jù)影像學(xué)形態(tài)診斷為周圍型肺癌，其中1例患者乳癌術(shù)后病史，診為轉(zhuǎn)移瘤1年余無改變，近期復(fù)查病灶實性成分增多(圖6)；1例表現(xiàn)模糊不均勻團(tuán)片影(圖5)，診斷為肺炎，經(jīng)抗炎治療后影像學(xué)無改變；1例多灶性病變，首診懷疑多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤。

2.2病理及免疫組化結(jié)果10例患者均通過手術(shù)切除病灶取病理證實為肺原發(fā)性黏液腺癌。大體病理肉眼所見(圖3)：腫物呈淡褐色或灰白色、實性、質(zhì)軟，較濕潤，半透明樣、部分有黏液感；鏡下(圖4、5)腫瘤細(xì)胞呈杯狀或柱狀襯附于細(xì)支氣管肺泡壁，呈伏壁樣生長，胞質(zhì)透亮，核位于基底部，肺泡及腺腔內(nèi)充滿黏液。 PPMA免疫組化結(jié)果包括：為：CK7(+)、CK20(+)及(-)各4例、TTF-1(+)7例，TTF(-)1例，Ki-76(+5%-70%)、CDX-2(+)4例、NapsinA(+)3例。

圖1、圖2 患者男，60歲。右肺下葉整肺葉呈水樣低密度實變，CT值約0-13HU，肺葉輕度膨隆，肺內(nèi)支氣管走行扭曲閉塞，周圍可見少許小囊泡并見點狀鈣化灶，增強(qiáng)掃描后肺實質(zhì)強(qiáng)化不明顯。

圖3、4(HE染色，為×100、×400)為圖1、2患者手術(shù)后標(biāo)本病理切片，肺泡腔內(nèi)充滿大量黏液，腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)透亮、細(xì)胞核位于基底部，沿細(xì)支氣管肺泡壁伏壁生長。

圖5 為其肉眼大體圖像，腫物呈灰白色，濕潤，質(zhì)軟，右肺下葉整肺葉實變 圖6 患者男，76歲。左肺下葉見團(tuán)片狀混雜密度影，呈部分磨玻璃內(nèi)見多發(fā)空泡及多發(fā)偏心性囊腔影，其他層面病灶周圍可見多發(fā)磨玻璃衛(wèi)星灶

3 討論

黏液性腺癌多見于胃腸道系統(tǒng)腫瘤，PPMA作為肺腺癌一類的伴黏液分泌肺腺癌的亞型,約占全部非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)全部亞型的4%，在全部分化良好型腺癌中占30%，在1989年Kish[1]首次提出了PPMA的概念，在后繼的病例及文獻(xiàn)中PPMA多以膠樣癌和黏液型細(xì)支氣管肺泡癌報道。2011年肺腺癌國際多學(xué)科分類的新分類中，其中黏液腺癌被分為黏液性原位腺癌(mucinous adenocarcinoma in situ,m-AIS)、黏液型微浸潤腺癌(Mucinous minimally Invasive Mucinous adenocarcinoma,m-MIA)、浸潤型黏液腺癌(Invasive mucinous adenocarcinoma,IMA)以及膠樣癌(Colloid Carcinoma)[2],前兩種極少見，多為浸潤型；根據(jù)2015年WHO定義肺黏液性腺癌的腫瘤細(xì)胞病理學(xué)起源為杯狀細(xì)胞及柱狀上皮細(xì)胞，以細(xì)胞內(nèi)富含大量黏液；根據(jù)生長方式上又可細(xì)分為不同亞型，多以鱗屑樣伏壁生長占主要成分，腺泡型、乳頭狀、微乳頭狀及實體性成分相互混合[3],肉眼大體腫物呈灰白色或淡褐色，半透明膠凍狀，濕潤、質(zhì)軟。鏡下可見腫瘤細(xì)胞內(nèi)存在大量分泌的黏液堆積，細(xì)胞核受擠壓位于細(xì)胞基底側(cè)。

PPMA 多見于>40歲的人群，其中以51-60歲年齡段多見，本組10例中7位患者位于此年齡段。本病發(fā)病率較低，既往報道男女好發(fā)比例及是否與吸煙相關(guān)統(tǒng)計結(jié)果不盡相同，也有研究認(rèn)為無相關(guān)性，本組病例男女比例4∶6，僅有1例有吸煙史。通常臨床無癥狀或較輕，缺乏特異性，可僅有咳嗽、咳痰，或長期反復(fù)咳白色黏液樣痰，病因為腫瘤細(xì)胞向肺泡腔內(nèi)分泌黏蛋白所致，本組病例有5例為無癥狀體檢首診，只有2例有間斷性咳嗽，早期極易誤診為肺炎等其他肺內(nèi)疾病，拖延病程至發(fā)生轉(zhuǎn)移，而貽誤治療。

PPMA最主要的檢查手段為胸部CT。原則上可發(fā)生于雙肺各葉，但以雙肺下葉略多見，本組中有6例位于下葉；按病灶類型可分為腫塊型(單發(fā)結(jié)節(jié)或團(tuán)塊)、多灶型及散在肺炎型，也有研究按 實性病灶、空泡型和肺炎型分類，但多以周圍型腫塊型多見，依據(jù)王曉梅[4]等的報道，腫塊型PPMA可具有肺腺癌的一般典型特征，多表現(xiàn)為胸膜下區(qū)分布的孤立病灶，可見分葉、空泡及毛刺，血管集束征及胸膜凹陷征等，此類型肺腺癌一般從影像上不難診斷；但是肺炎型PPMA因其臨床癥狀輕微或與肺炎相似，且影像學(xué)表現(xiàn)也與肺部感染性或過敏性炎變表現(xiàn)相似[5,6],是肺癌中唯一影像學(xué)表現(xiàn)可為非支氣管阻塞性肺實變的類型，易通過氣道壁浸潤經(jīng)氣道發(fā)生肺內(nèi)散在彌漫性轉(zhuǎn)移，較其他類型肺癌更易發(fā)展成彌漫性病變，X線及CT表現(xiàn)為雙肺段、葉樣的斑片影或磨玻璃影，內(nèi)有實變并大片融合，此類型一般預(yù)后較差，5年生存率僅為26%。本組病例中術(shù)后病理結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有2例發(fā)生氣道壁癌浸潤，其中1例術(shù)后1年隨訪復(fù)查發(fā)生肺內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移。

由于PPMA病理學(xué)特點的特殊性，通過結(jié)合本組病例影像資料及既往報道的相關(guān)文獻(xiàn)及個案，可以總結(jié)出一些相對特征性的表現(xiàn)：(1)病灶密度不均且較低，增強(qiáng)強(qiáng)化幅度較小：腫塊型病灶多為囊實性[7,8]，病理上是由于由于腫瘤細(xì)胞大量黏液分泌所致的病灶實質(zhì)密度減低，部分可融合成黏液囊，多不強(qiáng)化，而實性成分為癌組織，呈輕度強(qiáng)化，強(qiáng)化幅度約11.0-23.6 HU；本組病例中，囊性成分CT值約11.3-22.5 HU，實性成分CT制約25.7-38.4 HU；且囊性成分與肺癌中央缺血性病灶壞死區(qū)不同，PPMA囊性區(qū)可位于病灶偏側(cè)或邊緣；而肺炎型及多灶型病灶可表現(xiàn)為實性、囊實性混合密度，多伴部分磨玻璃密度，極少為單純磨玻璃密度，由于病灶較散在或彌散，密度可成水樣低密度[9]，增強(qiáng)掃描輕度或無強(qiáng)化，此時在低密度影的襯托下增強(qiáng)掃描可清晰看到病變內(nèi)的血管影，被稱作“血管造影征”[10]；該征象最初被認(rèn)為是大葉性PPMA的特征性表現(xiàn)，但后續(xù)研究證實在肺炎、阻塞性肺炎及淋巴瘤中均可見到該征象，因此缺乏特征性。(2)病灶易出現(xiàn)多發(fā)空泡及蜂窩征：可見于伴有磨玻璃密度的孤立性病灶，以及肺炎型及較彌漫性病變;可表現(xiàn)為小空泡及多發(fā)小囊腔影[11]，多見于病灶邊界的浸潤區(qū)，其病理學(xué)基礎(chǔ)為腫瘤呈伏壁樣浸潤性生長，當(dāng)腫瘤組織及其分泌的黏液尚且未能完全填充肺泡腔，而是沿肺泡及支氣管管壁蔓延，使肺泡腔形成活瓣樣阻塞，當(dāng)多個肺泡腔因過度充氣而發(fā)生擴(kuò)張，則表現(xiàn)空泡征或蜂窩征，本組病例中有4例可見小囊腔及空泡征，均位于病灶組織邊緣，應(yīng)符合本特征；部分研究[12]顯示病灶還可表現(xiàn)為較大不規(guī)則的薄壁空洞影，甚至多發(fā)空洞；另外當(dāng)發(fā)生在肺炎型或不規(guī)則彌漫性病變時，肺段、葉性實變內(nèi)還可見走形僵硬、分支扭曲稀疏，呈枯枝狀的充氣支氣管影，因此可稱為“枯枝狀”征，此表現(xiàn)與支氣管壁癌組織浸潤，多可提示發(fā)生氣道播散，是肺炎型一般預(yù)后極差的原因。(3)病灶周圍可見多個粟粒樣衛(wèi)星樣子灶，表現(xiàn)圍繞或分布的多個小磨玻璃影，大小相似，可能與腫瘤沿氣道播散有關(guān)，或沿肺泡間隔或肺泡孔蔓延形成，本組有1例中心病灶周圍分散可見2枚小磨玻璃樣結(jié)節(jié)，且PET-CT掃描均呈低攝取。 (4)鈣化，多為點狀、小結(jié)節(jié)狀鈣化，既往文獻(xiàn)[8]中可見條索狀、彎曲條形鈣化，本組病例中有4例可見鈣化，且與病灶大小無關(guān)，鈣化的形成機(jī)制可能與腫瘤本身分泌功能豐富所致鈣鹽沉積有關(guān)。

除外CT檢查以外，MR及PET-CT在對PPMA的診斷上應(yīng)用有相應(yīng)的應(yīng)用。于2000年Gaeta等[13]首次提出白肺征 (white lung sign)，是由于腫瘤內(nèi)高度黏液成分存在，且黏液成分中95%-98%由水組成，另外2%-5%為糖蛋白，由于病灶含水較多，T1及T2的弛豫時間長，病灶于重T2上表現(xiàn)明顯高信號，可以在CT診斷基礎(chǔ)上進(jìn)一步支持診斷，有學(xué)者認(rèn)為對于懷疑黏液腺癌的肺實變病人可進(jìn)一步行MR重T2成像；但后繼研究發(fā)現(xiàn)“白肺征”也可見于阻塞性肺炎，但可通過發(fā)現(xiàn)病灶中央氣道內(nèi)腫塊予以鑒別[14]。

PET-CT在肺癌的鑒別診斷、分期和治療療效的評估等方面均具有很好的臨床價值，國外一些關(guān)于肺癌的臨床指南等都已確認(rèn)18F-FDG PET用于肺癌診斷的價值。但是有研究[15]顯示，在PET掃描中，對于膠樣腺癌、粘液腺癌和鱗屑樣肺腺癌結(jié)果有顯著假陰性結(jié)果的傾向。因此，對于懷疑PPMA的患者PET-CT低攝取結(jié)果應(yīng)謹(jǐn)慎假陰性結(jié)果，本例中有2組病例行PET-CT檢查，病灶均為低攝??；因此胸部多排CT檢查較PET-CT具有優(yōu)勢。

PPMA的 確診主要通過的手術(shù)或支氣管鏡等手段取病理確診，并進(jìn)行免疫組化分析。免疫組化分析CK-7(+)、CDX-2、15%的 TTF-1陽性、8%陽性，MUC2 陰性，胃腸轉(zhuǎn)移性黏液性腺癌病理學(xué)免疫組化結(jié)果中CK-20、NapsinA、TTF-1陰性，而MUC2 為陽性[3]；而對于術(shù)后確診NSCLC的患者，行輔助化療前，常需要通過對表皮生長因子受體(epidermal growth factor recepter,EGFR)突變以及間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)基因重組的檢測，來決定對靶向治療藥物EGFR及ALK酪氨酸激酶抑制劑治療反應(yīng)的敏感性，對臨床治療起到重要作用。

PPMA轉(zhuǎn)移及預(yù)后情況：較少發(fā)生胸膜浸潤及侵犯，也很少出現(xiàn)胸水；且縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多見于重晚期；與肺腺癌早期即可發(fā)生腦、肝臟及骨質(zhì)血行轉(zhuǎn)移不同，本病血行轉(zhuǎn)移較少。本組病例中僅有1例縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；腫瘤浸潤氣道壁，通過氣道播散造成肺內(nèi)轉(zhuǎn)移是最常見形式，多發(fā)生于肺炎型提示預(yù)后不良；除外腫瘤的類型，病灶大小是決定腫瘤T分期的重要因素[16，17]，病灶越小(<3 cm)，預(yù)后越好。本組病例中右肺下葉整肺葉實變1例，病灶較大，肺組織呈水樣低密度，外基底段可見多發(fā)小空泡影，肺內(nèi)可見典型“枯樹枝”征及“血管造影征”，邊緣有一點狀鈣化影，該患者影像表現(xiàn)比較典型，術(shù)后病理未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及胸膜浸潤，腫瘤分期T3N0MO期，但切口處氣管壁可見癌組織浸潤，經(jīng)全肺葉切除術(shù)后伴輔助化療，隨訪一年后復(fù)查，已發(fā)生雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差，說明該病，氣道壁浸潤及病灶大小是決定預(yù)后的重要因素。

PPMA為肺腺癌的一種特殊亞型，發(fā)病率較低，腫瘤分化較良好，臨床癥狀出現(xiàn)較晚或較輕；影像學(xué)表現(xiàn)多樣，孤立結(jié)節(jié)型胸部CT表現(xiàn)可具有腺癌的一般特征；當(dāng)其呈肺炎型及多灶狀改變時，需要與感染性病變鑒別，當(dāng)肺內(nèi)實變與患者臨床癥狀不符、抗炎效果不佳時應(yīng)警惕本病可能。

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