楊春瓊　張玲

【摘要】 乙肝特殊人群包括兒童、妊娠期婦女、乙型肝炎病毒（HBV）合并人類免疫缺陷病毒（HIV）感染者、HBV合并原發(fā)性肝癌（PLC）患者等，這些患者的抗HBV治療越來(lái)越受到重視，本文就乙肝特殊人群的治療作一綜述。

【關(guān)鍵詞】 乙肝治療； 特殊人群； 研究新進(jìn)展； 綜述

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.9.094 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2018）09-0186-03

New Progress in the Treatment of Hepatitis B Special Population/YANG Chunqiong，ZHANG Ling.//Chinese and Foreign Medical Research，2018，16（9）：186-188

【Abstract】 Hepatitis B special population including children，pregnant women，hepatitis B virus（HBV） with human immunodeficiency virus（HIV） infection，HBV patients with primary hepatocellular carcinoma（PLC），anti HBV therapy in these patients more and more attention，this article makes a summary on the treatment of hepatitis B in special populations.

【Key words】 Hepatitis B treatment； Special population； New research progress； Summary

First-authors address：Graduate School of Guangxi University of Traditional Chinese Medicine，Nanning 530011，China

慢性乙型肝炎（CHB）是由乙型肝炎病毒（HBV）持續(xù)感染引起的肝臟慢性炎癥性疾病。CHB包括乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）陽(yáng)性的CHB患者及HBeAg陰性的CHB患者。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)原發(fā)性肝癌（PLC）患者乙肝表面抗原（HBsAg）陽(yáng)性率高達(dá)90%，而PLC主要在肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生，提示長(zhǎng)期HBV持續(xù)感染最終可導(dǎo)致肝硬化及PLC。本文所述的乙肝特殊人群包括兒童、妊娠期婦女、HBV合并人類免疫缺陷病毒（HIV）感染者、HBV合并PLC患者，這些患者由于其自身的特殊性，其抗HBV治療越來(lái)越受到關(guān)注。

1 兒童乙肝患者

兒童是乙肝感染的易患人群，圍生期感染HBV有90%及嬰幼兒期感染HBV有25%～30%，最終可導(dǎo)致HBV持續(xù)感染，6歲以前感染HBV者約25%，成年后可進(jìn)展至肝硬化及肝細(xì)胞癌。感染HBV的年齡與肝臟慢性化程度及疾病的發(fā)展密切相關(guān)，HBV感染年齡越小，肝臟慢性化程度及疾病的發(fā)展越嚴(yán)重，因此兒童患者的抗病毒治療可以減緩成年后乙肝肝硬化及肝細(xì)胞癌的發(fā)生。

CHB可劃分為4個(gè)期，免疫耐受期、非活動(dòng)性CHB期、HBeAg陽(yáng)性免疫活動(dòng)期、HBeAg陰性免疫活動(dòng)期[1]。兒童處于免疫耐受期通常不需要抗病毒治療，免疫活動(dòng)期及再活動(dòng)期才需要抗病毒治療。但迅速出現(xiàn)肝功能惡化、失代償期肝硬化、急性肝功能衰竭、接受免疫抑制治療或細(xì)胞毒性藥物化療的兒童乙肝患者必須立即予抗病毒治療以阻止乙肝病情進(jìn)展[2]。

2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》推薦可用于兒童患者抗HBV治療藥物：干擾素α（IFN-α）、拉米夫定（LAM）、阿德福韋酯（ADV）、恩替卡韋（ETV）、替諾福韋（TDF）[3]。

兒童慢乙肝抗HBV治療時(shí)可選用干擾素（IFN）抗病毒治療，IFN的治療年齡為2～17歲兒童患者，IFN-α用藥劑量為每次3～6 MIU/m2，最大劑量為10 MIU/m2，每周3次；聚乙二醇干擾素α-2b（PEG-IFNα-2b）用藥劑量為60 μg/m2，每周1次；聚乙二醇干擾素α-2a（PEG-IFNα-2a）用藥劑量為104μg/m2，每周1次。IFN用藥療程至少1年才可以獲得更滿意的療效。IFN常見(jiàn)不良反應(yīng)有發(fā)熱、頭痛、寒戰(zhàn)、乏力、食欲減退、肌肉疼痛、關(guān)節(jié)痛等癥狀，不良反應(yīng)通常在注射48 h后消失，少數(shù)可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、造血系統(tǒng)損害等，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)，由于兒童患者自身的特殊性，更需要密切監(jiān)測(cè)IFN藥物的副作用，以減少用藥的風(fēng)險(xiǎn)。在肝功能迅速惡化、活動(dòng)性肝硬化、失代償期肝硬化、肝衰竭、對(duì)IFN過(guò)敏、嚴(yán)重心臟疾病、嚴(yán)重肝腎或骨髓功能不全、癲癇及中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、正在接受或近期接受過(guò)免疫抑制或細(xì)胞素性藥物化療的兒童和合并自身免疫現(xiàn)象者則不適合干擾素抗病毒治療，可以選擇核苷（酸）類藥物（NAs）抗病毒治療。

LAM的治療年齡為12～17歲兒童患者，用藥劑量為

3 mg/（kg·d），最大劑量100 mg/d[4]。LAM的安全性及耐受性相對(duì)良好，僅有少數(shù)患者出現(xiàn)頭痛，疲乏，全身不適，惡心嘔吐及腹痛腹瀉，個(gè)別可能出現(xiàn)肌酸磷酸激酶升高、血乳酸水平升高、胰腺炎，過(guò)敏反應(yīng)，神經(jīng)系統(tǒng)損害等，注意治療用藥過(guò)程的監(jiān)測(cè)。由于LAM治療1～3年耐藥率分別為19%、49%與64%，2010年美國(guó)兒童慢乙肝治療專家共識(shí)將LAM作為二線用藥[5]。與LAM相比，EVT、TDF發(fā)生病毒耐藥的風(fēng)險(xiǎn)更低，可優(yōu)先考慮EVT、TDF抗病毒治療。

ADV治療年齡為12～17歲兒童患者，推薦治療劑量為

10 mg/d。ADV安全性及耐受性相對(duì)良好，主要副作用為大劑量時(shí)可導(dǎo)致腎功能損害，但10 mg/d的治療劑量對(duì)腎功能影響小，治療期間注意定期監(jiān)測(cè)血清肌酐水平以減少用藥風(fēng)險(xiǎn)。ADV有可能導(dǎo)致低磷性血癥、骨軟化、乳酸酸中毒、胰腺炎、過(guò)敏反應(yīng)的可能，如患者有骨折史或骨質(zhì)疏松，注意治療過(guò)程中進(jìn)行骨密度檢測(cè)。

ETV治療年齡為2～11歲兒童患者，大于2歲兒童且體重大于10 kg的ETV初治兒童劑量：0.15 mg（10～11 kg），

0.2 mg（11～14 kg），0.25 mg（14～17 kg），0.3 mg（17～20 kg），

0.35 mg（20～23 kg），0.4 mg（23～26 kg），0.45 mg（26～30 kg），

0.5 mg（>30 kg）。大于2歲兒童且體重大于10 kg的ETV經(jīng)治兒童劑量：0.3 mg（10～11 kg），0.4 mg（11～14 kg），0.5 mg（14～17 kg），

0.6 mg（17～20 kg），0.7 mg（20～23 kg），0.8 mg（23～26 kg），

0.9 mg（26～30 kg），1.0 mg（>30 kg）[1]。ETV可能會(huì)導(dǎo)致乳酸酸中毒、腎功能損害加重、過(guò)敏反應(yīng)及停藥后乙肝肝炎急性惡化的可能，因此治療期間及治療后均應(yīng)密切監(jiān)測(cè)用藥的安全性。

TDF治療年齡為12～17歲兒童患者，推薦劑量為300 mg/d。TDF的不良反應(yīng)有腎功能損害、范可尼綜合征、低磷血癥、骨軟化癥、乳酸酸中毒、胰腺炎、過(guò)敏反應(yīng)等，治療過(guò)程應(yīng)注意定期監(jiān)測(cè)血清肌酐水平、血磷、血乳酸水平等。如患者有骨折史或骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，必要時(shí)注意檢測(cè)骨密度。

兒童使用NAs抗病毒治療療程為最少1年以上，若HBeAg陰性可能需更為長(zhǎng)期的抗病毒治療，若HBeAg及HBV DNA陽(yáng)性實(shí)現(xiàn)了HBeAg血清轉(zhuǎn)化和病毒抑制，還需鞏固治療最少6～12個(gè)月以上[2]。

NAs總體安全性和耐受性良好，但確有少見(jiàn)、罕見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，如乳酸酸中毒（可見(jiàn)于LAM、ETV）、腎功能不全（主要見(jiàn)于ADV）、低磷性骨?。ㄖ饕?jiàn)于ADV和TDF）等。因此，NAs在臨床應(yīng)用前需仔細(xì)詢問(wèn)相關(guān)病史及注意用藥的監(jiān)測(cè)。

2 乙肝合并妊娠期婦女

乙肝合并妊娠期通常病情較重，特別是妊娠后期容易引起肝功能迅速惡化、肝衰竭、產(chǎn)后大出血，病死率高。妊娠期攜帶HBV會(huì)導(dǎo)致胎兒窘迫、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩及早產(chǎn)兒、低出生體重兒的發(fā)生率增加[6]。HBV的主要傳播途徑之一是母嬰傳播，母嬰傳播包括宮內(nèi)感染、圍生期傳播、分娩后傳播。我國(guó)30%以上HBV攜帶者是由母嬰傳播所致，因此阻斷母嬰傳播是預(yù)防HBV感染的有效措施[7]。

若患者妊娠期間乙型肝炎發(fā)作，轉(zhuǎn)氨酶輕度升高需動(dòng)態(tài)觀察；若病情嚴(yán)重，可與患者溝通并取得患者同意后予TDF或替比夫定（LdT）抗病毒治療。若使用IFN-α治療，在抗病毒治療期間意外妊娠，建議終止妊娠。若使用LAM、LdT、TDF抗病毒治療，可繼續(xù)目前治療方案；若使用ADV、ETV，則需要換LdT、TDF繼續(xù)妊娠期抗病毒治療[2]。研究表明，LAM能夠降低HBV母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)，但長(zhǎng)期應(yīng)用耐藥性高，從而增加HBV反彈風(fēng)險(xiǎn)，而LdT、TDF耐藥率明顯低于LAM，能夠更有效地抑制病毒復(fù)制[8]。

研究表明，為進(jìn)一步減少HBV母嬰傳播，若妊娠中后期HBV DNA >2×106 IU/ml，于妊娠第24周開(kāi)始予TDF、LdT口服抗病毒治療，TDF、LdT均可改善妊娠期肝功能，降低HBV DNA水平，提高阻斷母嬰傳播的概率[9]。目前共識(shí)推薦抗病毒治療的終止治療時(shí)間為產(chǎn)后12周，并且在終止抗病毒治療后密切監(jiān)測(cè)肝炎發(fā)作的可能性[10]。

國(guó)內(nèi)外指南及研究表明，高效價(jià)乙肝免疫球蛋白是否能夠有效阻斷乙肝病毒母嬰傳播的幾率仍不明確以及母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)主要發(fā)生在圍分娩期，因此不推薦產(chǎn)前予注射高效價(jià)免疫球蛋白，推薦新生兒分娩后立即予注射高效價(jià)乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗[11-12]。

理論上HBV感染的孕婦乳汁可通過(guò)嬰兒口腔、胃腸道皮膚破損及乳頭皸裂等方式感染新生兒，但循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足；更多研究證據(jù)表明，即使孕婦HBeAg陽(yáng)性，正規(guī)予新生兒注射分娩后立即予高效價(jià)乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗預(yù)防后，不論孕婦HBeAg陽(yáng)性或陰性，母乳喂養(yǎng)并未增加新生兒感染HBV的風(fēng)險(xiǎn)，新生兒均可母乳喂養(yǎng)[13]。

3 乙肝合并HIV感染

HBV合并HIV感染相對(duì)于單純HBV感染患者發(fā)展至肝硬化、肝細(xì)胞癌、終末期肝病的速度更快；HBV合并HIV感染患者與單純HBV感染患者治療的最終目標(biāo)一致，即防止病情進(jìn)展，減少HBV合并HIV感染者相關(guān)并發(fā)癥及病死率[14]。

HBV合并HIV感染，若暫無(wú)高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（HAART）指征，如需治療HBV而不需治療HIV時(shí)，宜選用對(duì)HIV無(wú)作用的藥物如IFN、ADV、EVT[15]。PEG-IFN用藥療程為，每周1次，療程為48周；ADV或EVT，用藥療程為HBsAg（+）轉(zhuǎn)為HBsAb（+）6個(gè)月以上停藥，或達(dá)到HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換6個(gè)月以上，或本身HBeAg（-）經(jīng)治療后HBeAb（+）6個(gè)月以上；達(dá)到足夠療程后，若未開(kāi)始抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART），需在密切監(jiān)測(cè)前提下停用ADV、EVT[14]。治療過(guò)程中應(yīng)注意監(jiān)測(cè)肝功能、乙肝兩對(duì)半、HBV-DNA、藥物副作用等，以評(píng)估抗病毒治療的療效以及減少用藥風(fēng)險(xiǎn)。

我國(guó)2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》建議：對(duì)于HBV合并HIV感染者，若CD4+T淋巴細(xì)胞≤500個(gè)/μl，則需開(kāi)始針對(duì)艾滋病的ART，并選用至少有兩種對(duì)HBV有抑制作用的藥物，優(yōu)先選用含有TDF加LAM或TDF加恩曲他濱（FTC）的方案[3]。對(duì)于此類患者均需長(zhǎng)期抗HBV治療，如擅自停藥，停藥后HBV復(fù)發(fā)可導(dǎo)致肝功能進(jìn)一步損害及肝功能失代償。如治療過(guò)程中出現(xiàn)HBV復(fù)發(fā)需即刻加用原先抗HBV治療藥物。ART藥物易導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶的升高，故用藥中應(yīng)注意監(jiān)測(cè)肝功能，同時(shí)注意監(jiān)測(cè)LAM可能出現(xiàn)的乳酸酸中毒，TDF可能出現(xiàn)的低磷性骨病、腎病、范可尼綜合征、乳酸酸中毒。大量的安全數(shù)據(jù)表明FTC具有良好的安全耐受性，其不良反應(yīng)與其他NAs相似，F(xiàn)TC治療期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者血乳酸、血肌酐、肌酸激酶等[16]。

HBV合并HIV感染，單用LAM抗病毒治療且未開(kāi)始ART時(shí)，因易導(dǎo)致HIV耐藥，故不可單獨(dú)使用LAM抗HBV治療。HBV合并HIV感染，單用EVT抗HBV治療且未開(kāi)始ART時(shí)，易導(dǎo)致LAM、FTC耐藥，故不可單獨(dú)使用EVT抗HBV治療[17]。HBV合并HIV感染患者，聯(lián)合使用抗病毒治療藥物能夠更好地抑制病毒復(fù)制，降低耐藥率的發(fā)生[18]。

4 乙肝合并PLC

PLC是指由肝細(xì)胞、肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞或兩者混合發(fā)生的惡性腫瘤。每年全世界新增PLC患者達(dá)62.6萬(wàn)人，每年中國(guó)PLC的死亡人數(shù)約占全世界PLC的死亡人數(shù)的51%，我國(guó)每年P(guān)LC病死率位居惡性腫瘤死亡原因第2位[19]。在我國(guó)，PLC患者中約90%有HBV感染的背景[20]。

外科手術(shù)切除、肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)、放射或消融治療、生物治療、化學(xué)治療等易導(dǎo)致HBV復(fù)制活躍，HBV DNA水平升高會(huì)降低PLC治療的療效，因此抗HBV治療可降低病毒載量及腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，提高患者生活質(zhì)量及延長(zhǎng)生存時(shí)間[21]。

HBV合并PLC患者在接受抗腫瘤治療前，不管HBV DNA是否陰性，均應(yīng)盡早予NAs抗病毒治療，從而降低HBV DNA水平及防止HBV的再激活，從而提高抗腫瘤治療療效[22]?？共《局委熎陂g及治療后相隔1個(gè)月檢測(cè)HBV DNA均陰性，可根據(jù)目前疾病病情停用NAs抗HBV治療或繼續(xù)治療6個(gè)月；若抗病毒治療期間出現(xiàn)HBV DNA陽(yáng)轉(zhuǎn)或間隔2周檢測(cè)HBV DNA均為陽(yáng)性，則需NAs長(zhǎng)期的抗HBV治療；若原本HBV DNA陰性患者更需密切監(jiān)測(cè)HBV DNA水平，防止HBV再?gòu)?fù)制激活[22]。HBV合并PLC患者，由于ETV或TDF長(zhǎng)期治療耐藥率很低，若HBV DNA陽(yáng)性優(yōu)先推薦予ETV或TDF抗病毒治療[3]。

雖然ETV和TDF長(zhǎng)期治療總體安全性和耐受性良好，但仍需注意監(jiān)測(cè)用藥的安全性。ETV和TDF主要不良反應(yīng)為腎功能損害、低磷性骨病、乳酸酸中毒等，抗病毒治療前均應(yīng)檢測(cè)腎功能，并注意定期監(jiān)測(cè)腎功能[23]。HBV合并PLC患者行根治治療后，予干擾素抗病毒治療并不能降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，但可能提高總體生存率[24]。

肝癌患者在治療過(guò)程中可能伴隨肝功能異常、腹水、黃疸、肝性腦病、消化道出血等并發(fā)癥狀，及時(shí)適當(dāng)?shù)膽?yīng)用保肝護(hù)肝、利膽藥物及注意對(duì)癥支持治療，這樣可以保護(hù)肝功能、提高治療安全性、降低并發(fā)癥、改善生活質(zhì)量[25]。

參考文獻(xiàn)

[1]徐瑩，王衛(wèi)彬，李湛東，等.《2015年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)指南更新版：慢性乙型肝炎的治療》摘譯[J].臨床肝膽病雜志，2016，32（2）：223-229.

[2]張鴻飛，朱世殊.兒童慢性乙型肝炎的抗病毒治療[J].中國(guó)實(shí)用兒科雜志，2015，30（5）：325-328.

[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）[J].臨床肝膽病雜志，2015，31（12）：1941-1960.

[4]慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療專家委員會(huì).慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療專家共識(shí)：2015年更新[J/OL].中國(guó)肝臟病雜志：電子版，2015，7（1）：115-122.

[5] Jonas M M，Block J M，Haber B A，et al.Treatment of children with chronic hepatitis B virus infection in the United States：patient selection and therapeutic options[J].Hepatology，2010，52（6）：2192-2205.

[6]唐梅.孕期合并乙型肝炎病毒感染對(duì)孕婦和新生兒的影響[J].中國(guó)熱帶醫(yī)學(xué)，2010，10（1）：22，26.

[7]高志良.傳染病學(xué)[M].第8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：17-43.

[8]孫維會(huì)，馬磊，郝岸華，等.替比夫定阻斷乙型肝炎病毒母嬰傳播的效果與安全性評(píng)價(jià)[J].中華肝臟病雜志，2015，23（3）：180-183.

[9]陳文靜，宋淑榮，何虹，等.替諾福韋、替比夫定妊娠期口服對(duì)HBV母嬰傳播的阻斷效果及安全性比較[J].山東醫(yī)藥，2017，57（22）：73-75.

[10]申姣春，冷雪君，張瑩，等.《妊娠期HBV的阻斷、預(yù)防、治療和隨訪管理》解讀[J].臨床肝膽病雜志，2016，32（6）：1060-1068.

[11]楊慧霞.妊娠期感染性疾病診治策略[J].中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2016，32（6）：499-501.

[12]李棟梁，湯仁樹，劉振武，等.乙肝免疫球蛋白在乙肝感染孕婦產(chǎn)前阻斷中的作用[J].中華疾病控制雜志.2016，20（9）：885-887，892.

[13]李力.《乙型肝炎病毒母嬰傳播預(yù)防臨床指南（第1版）》解讀[J/OL].中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志：電子版，2014，10（2）：136-140.

[14]孫建軍，盧洪洲.HIV合并HBV感染之治療進(jìn)展[J].中國(guó)艾滋病性病，2015，21（4）：346-348.

[15]溫小鳳，蔣忠勝，張鵬，等.艾滋病合并慢性乙肝患者HAART的時(shí)機(jī)探討[J].廣東醫(yī)學(xué)，2016，37（23）：3552-3554.

[16]恩曲他濱抗HBV治療臨床應(yīng)用專家委員會(huì).恩曲他濱抗HBV治療臨床應(yīng)用專家共識(shí)[J/OL].中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志：電子版，2014，8（2）：278-281.

[17] McMahon M A，Jilek B L，Brennan T P，et al.The HBV drug entecavir-effects on HIV-1 reation and resistance[J].N Engl J Med，2007，356（25）：1707-1715.

[18] Terrault N A.Benefits and risks of combination therapy for hepatitis B[J].Hepatology，2009，49（5Suppl）：122-128.

[19] Wang F S，F(xiàn)an J G，Zhang Z，et al.The global burden of liver disease：The major impact of China[J].Hepatology，2014，60（6）：2099-2108.

[20]厲有名.內(nèi)科學(xué)[M].第8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：429-433.

[21]王文歡，曹建標(biāo).乙型肝炎病毒相關(guān)性肝癌抗病毒治療的現(xiàn)狀[J].世界華人消化雜志，2013，21（5）：415-420.

[22]肝細(xì)胞癌抗病毒治療專家組.HBV/HCV相關(guān)性肝細(xì)胞癌抗病毒治療專家共識(shí)[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2014，19（5）：452-459.

[23]劉克洲.WHO頒布的首部慢性乙型肝炎防治指南解讀[J].中華臨床感染病雜志，2015，8（3）：193-195.

[24] Omata M，Cheng A L，Koudo N，et al.Asia-Pacific clinical practice guidelines on the Management of hepatocellular carcinoma：a 2017 update[J].Hepatol Int，2017，11（4）：317-370.

[25]中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì).原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）[J].臨床肝膽病雜志，2017，33（8）：1419-1431.

（收稿日期：2017-10-23）