董佳鑫　楊梅

【摘要】 隨著轉(zhuǎn)基因技術(shù)研究的深入，基因組信息的公開(kāi)，轉(zhuǎn)基因技術(shù)在生物制藥中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛。我國(guó)的基因工程藥物產(chǎn)業(yè)現(xiàn)已經(jīng)初具規(guī)模，但仍存在著自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的產(chǎn)品較少等問(wèn)題。因此提高自主開(kāi)發(fā)能力、進(jìn)行產(chǎn)業(yè)升級(jí)是當(dāng)前我國(guó)基因工程藥物產(chǎn)業(yè)科學(xué)發(fā)展必經(jīng)之路。

【關(guān)鍵詞】 轉(zhuǎn)基因； 基因工程藥物； 科學(xué)發(fā)展

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.9.091 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 B 文章編號(hào) 1674-6805（2018）09-0178-04

轉(zhuǎn)基因技術(shù)（transgene technology）就是運(yùn)用科學(xué)手段將從某種生物中人工分離和修飾過(guò)的基因，導(dǎo)入另一種生物中，引起生物體性狀可遺傳的改變，從而產(chǎn)生特定的具有優(yōu)良遺傳特性的物質(zhì)。自1953年DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)提出以來(lái)，特別是近十幾年來(lái)，隨著重組DNA技術(shù)的飛速發(fā)展，轉(zhuǎn)基因技術(shù)異軍突起，迅速滲透到工業(yè)、農(nóng)業(yè)、醫(yī)療、環(huán)保等諸多領(lǐng)域，也給工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)和國(guó)民經(jīng)濟(jì)的發(fā)展帶來(lái)了巨大的沖擊和深遠(yuǎn)的影響。

基因工程在現(xiàn)代藥物研發(fā)中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，其與酶工程、細(xì)胞工程構(gòu)成了現(xiàn)代生物制藥的三大基石。利用基因工程技術(shù)將目標(biāo)基因引入宿主細(xì)胞，通過(guò)純化宿主細(xì)胞的過(guò)表達(dá)產(chǎn)物得到的藥物，即為基因工程藥物。

1 基因工程藥物的發(fā)展歷史

自從1982年世界上第一個(gè)基因工程藥物——重組人胰島素，經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市以來(lái)[1]，基因工程藥物飛速發(fā)展。這主要是得益于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)以及分子生物學(xué)、分子遺傳學(xué)等生物學(xué)的突破。尤其是近20年以來(lái)，各大藥企紛紛砸重金布局生物醫(yī)藥，使得基因工程藥物不斷問(wèn)世[2]。

我國(guó)基因工程藥物的研究起步于1980年，于1989年第一個(gè)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的基因工程藥物——干擾素a-1b批準(zhǔn)上市。雖然我國(guó)的基因工程藥物研究起步較晚，但隨著國(guó)家政策的積極引導(dǎo)、市場(chǎng)的巨大需求及研發(fā)能力的增加，現(xiàn)在已取得了突破性進(jìn)展[3]。尤其在近年來(lái)在腫瘤界大火的單克隆抗體及免疫治療等領(lǐng)域，我國(guó)的許多藥企已然處于世界前列，獲得了各界肯定[4]。

2 基因工程藥物的應(yīng)用

基因工程藥物因其療效好、副作用小、應(yīng)用范圍廣泛，而成為大家爭(zhēng)相投資研究開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn)，近年來(lái)大量的基因工程藥品連續(xù)問(wèn)世，年產(chǎn)值達(dá)數(shù)十億美元[5] 。美國(guó)FDA目前已批準(zhǔn)116種基因工程新藥上市，目前處于Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗(yàn)、涉及200余種疾病的基因工程新藥還有300多種[2，6，7]。這些基因工程藥物大多數(shù)利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)將天然活性蛋白的編碼基因插入微生物或者哺乳動(dòng)物細(xì)胞進(jìn)行生產(chǎn)，而少數(shù)的插入到植物細(xì)胞生產(chǎn)。根據(jù)受體細(xì)胞類(lèi)型的不同，基因工程藥物分為微生物基因工程藥物，動(dòng)物基因工程藥物和植物基因工程藥物[8]。下面以具體的實(shí)例來(lái)看基因工程藥物在微生物、動(dòng)物、植物中的具體應(yīng)用。

2.1 微生物基因工程藥物的應(yīng)用

胰島素是一種蛋白類(lèi)激素，是由動(dòng)物胰腺的胰島β細(xì)胞分泌。胰島素作為機(jī)體內(nèi)唯一降低血糖的激素，自1921年被發(fā)現(xiàn)并用于治療糖尿病以來(lái)，為糖尿病的治療翻開(kāi)了嶄新的一頁(yè)。胰島素的發(fā)現(xiàn)對(duì)于糖尿病的治療是劃時(shí)代的，數(shù)以萬(wàn)計(jì)的糖尿病患者的生命因此得到挽救。

1921年，加拿大科學(xué)家Banting和Best首次從狗的胰腺中發(fā)現(xiàn)胰島素。動(dòng)物胰島素最早于1922年應(yīng)用于糖尿病的臨床治療[9]。然而，動(dòng)物胰島素并不是萬(wàn)能的，比如獲取效率低下（一個(gè)胰島素患者一年需要數(shù)十至上百頭動(dòng)物的胰島提取物）、不能真正模擬人體生理性胰島素（容易反復(fù)發(fā)生高血糖和低血糖，出現(xiàn)胰島素抵抗）、容易發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)（由于與人最接近的豬胰島素與人胰島素存在1～4個(gè)不同的氨基酸，注射后易發(fā)生注射部位皮下脂肪萎縮或增生等過(guò)敏反應(yīng)）。因此，20世紀(jì)90年代末，科學(xué)家通過(guò)對(duì)胰島素的結(jié)構(gòu)分析，研制出更適合人體生理需要的新型的胰島素——胰島素類(lèi)似物。1982年，第一個(gè)利用微生物基因工程技術(shù)生產(chǎn)的重組人胰島素獲批[9]，1996年，第一個(gè)胰島素類(lèi)似物——賴(lài)脯胰島素（優(yōu)泌樂(lè)）獲批上市。自此，基于轉(zhuǎn)基因技術(shù)的重組人胰島素因其療效好、成本低，逐漸取代源于動(dòng)物的胰島素，為糖尿病患者提供了更多的選擇，成為普通老百姓、甚至是窮人也用得起的藥物。

我國(guó)于1965年在世界上首次人工合成了具有全部生物活力的結(jié)晶牛胰島素，于1998年成功研制出第一支具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的基因重組人胰島素制劑“甘舒霖”[10]。

2.2 動(dòng)物基因工程藥物的應(yīng)用

于2006年批準(zhǔn)上市的Atryn，是全球第一個(gè)通過(guò)動(dòng)物乳腺生物反應(yīng)器生產(chǎn)的動(dòng)物基因工程藥物。Atryn的活性成分為重組人抗凝血酶Ⅲ，具有抑制血液中凝血酶活性的作用，用于預(yù)防遺傳性抗凝血酶缺陷患者圍生期手術(shù)時(shí)血栓栓塞事件。

Atryn通過(guò)山羊乳腺生物反應(yīng)器生產(chǎn)的原理，是將人的抗凝血酶Ⅲ基因置于乳腺特異性調(diào)節(jié)序列之下，并使重組DNA在山羊的乳腺中表達(dá)，通過(guò)回收山羊的乳汁獲得具有人抗凝血酶Ⅲ生物活性蛋白并被用作制藥等[11]。

2.3 植物基因工程藥物的應(yīng)用

首個(gè)獲批的基于植物細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)的藥物——Elelyso，采用基因工程改造的胡蘿卜細(xì)胞生產(chǎn)。于2012年獲批的Elelyso，主要成分是葡糖腦苷脂酶，是一種酶替代療法，用于治療1型戈謝病[12]。

但相對(duì)于胡蘿卜等其他轉(zhuǎn)基因植物，目前研究最多、技術(shù)最為成熟的轉(zhuǎn)基因植物其實(shí)是煙葉。這主要是由于煙葉容易感染煙草花葉病毒，需要的目標(biāo)基因可以插入到煙草花葉病毒載體中，從而使得目標(biāo)基因在煙葉中表達(dá)生產(chǎn)生物藥。但是利用轉(zhuǎn)基因煙葉生產(chǎn)生物藥這一點(diǎn)被大眾所熟知，很大程度上卻得益于臭名昭著的埃博拉病毒。2014年埃博拉病毒大爆發(fā)時(shí)，美國(guó)加州的Mapp Biopharmaceutical公司卻在這場(chǎng)危機(jī)中大放異彩，該公司的試驗(yàn)性新藥Zmapp治好了在非洲利比亞感染了埃博拉病毒的兩位美國(guó)人。這個(gè)尚未獲批上市的新藥Zmapp的有效活性物質(zhì)就是埃博拉病毒的中和性抗體，是通過(guò)轉(zhuǎn)基因煙葉生產(chǎn)的植物基因工程藥物[13]。

3 基因工程藥物的發(fā)展現(xiàn)狀

我國(guó)基因工程藥物起步于20世紀(jì)70年代初，相對(duì)于世界發(fā)達(dá)國(guó)家來(lái)說(shuō)，我國(guó)基因工程藥物起步較晚[14]。但經(jīng)過(guò)多年的不懈努力，我國(guó)基因工程藥物研究取得了突破性進(jìn)展，成為21世紀(jì)最為活躍的產(chǎn)業(yè)板塊。尤其是近年來(lái)隨著國(guó)家對(duì)于基因工程藥物的大力支持，特別是“十二五”規(guī)劃期間，通過(guò)“推動(dòng)我國(guó)生物產(chǎn)業(yè)規(guī)模”，我國(guó)在基因工程藥物這一領(lǐng)域發(fā)展迅速，在生物技術(shù)、人才、資金等方面已經(jīng)逐步縮小了與先進(jìn)國(guó)家的差距[15]。通過(guò)多年的發(fā)展和市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)，我國(guó)的基因工程藥物產(chǎn)業(yè)已逐步形成了比較完善的上下游產(chǎn)業(yè)鏈和產(chǎn)業(yè)集群，大幅度提升了生物制藥領(lǐng)域生產(chǎn)效率。據(jù)相關(guān)部門(mén)估計(jì)，未來(lái)我國(guó)基因工程藥物領(lǐng)域發(fā)展前景十分廣闊，年增長(zhǎng)率將不低于25%，年生產(chǎn)總產(chǎn)值將超過(guò)20億元人民幣[16]。與此同時(shí)，我們也應(yīng)清醒地認(rèn)識(shí)到，我國(guó)目前的基因工程藥物產(chǎn)業(yè)仍然存在著許多問(wèn)題，如基因工程藥物模仿多于創(chuàng)新，約40%的銷(xiāo)售額來(lái)自仿制藥[17]，等等?？梢哉f(shuō)，目前我國(guó)的基因工程藥物產(chǎn)業(yè)，機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存。

3.1 基因工程藥物的發(fā)展機(jī)遇

3.1.1 宏觀政策支持 宏觀政策方面，《國(guó)民經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展第十二個(gè)五年規(guī)劃綱要》確立將生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)作為新型產(chǎn)業(yè)，提出將其作為“國(guó)民經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)的強(qiáng)大推動(dòng)力”，進(jìn)一步“推動(dòng)我國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)規(guī)?！?[18]?！八{(lán)皮書(shū)”“863”等的出臺(tái)也表明我國(guó)足夠重視基因工程制藥產(chǎn)業(yè)，并且已經(jīng)逐漸打開(kāi)了生物醫(yī)學(xué)的大門(mén)。國(guó)家層面對(duì)基因工程制藥產(chǎn)業(yè)的政策支持，加大了國(guó)家的科技投入、資金投入，簡(jiǎn)化審批手續(xù)，推動(dòng)投資主體多元化，為各類(lèi)市場(chǎng)主體參與投資創(chuàng)造寬松環(huán)境等方面。

3.1.2 人才及基因信息的大力發(fā)展 人才方面：由于生物技術(shù)的高新技術(shù)的特點(diǎn)，我國(guó)非常重視這項(xiàng)技術(shù)的人才培養(yǎng)，目前我國(guó)加大了生物技術(shù)人才的培養(yǎng)及引進(jìn)力度，特別是高新生物制藥人才，使得物制藥人才的規(guī)模與數(shù)量不斷壯大?；蛐畔⒎矫妫弘S著人類(lèi)基因組圖譜繪制完成，人類(lèi)基因序列通過(guò)基因數(shù)據(jù)庫(kù)向公眾完全開(kāi)放，在人類(lèi)基因信息面前，人人平等，我國(guó)的基因工程藥物有望以此為新的起點(diǎn)，充分發(fā)揮我國(guó)遺傳資源優(yōu)勢(shì)，從寶貴的人類(lèi)基因信息中尋找藥物靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)新藥，與國(guó)外制藥業(yè)展開(kāi)競(jìng)爭(zhēng)，以人類(lèi)功能基因組研究為重點(diǎn)，開(kāi)發(fā)出具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥物，是發(fā)展我國(guó)生物技術(shù)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的一條主要途徑[19]。同時(shí)，做好生物仿制藥也是我國(guó)生物制藥行業(yè)的一大發(fā)展方向。目前許多百姓急需、市場(chǎng)空間大的跨國(guó)公司生物技術(shù)藥品專(zhuān)利即將到期[20]，是我們做好仿制的好機(jī)會(huì)。我們要抓好機(jī)會(huì)，縮短開(kāi)發(fā)時(shí)間，降低研發(fā)及生產(chǎn)成本。

3.1.3 市場(chǎng)充足、需求巨大 我國(guó)人口眾多，隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展，居民收入水平的提高，人們對(duì)于健康水平、生活質(zhì)量越加關(guān)注，對(duì)于生命健康領(lǐng)域的生物技術(shù)產(chǎn)品，尤其是醫(yī)藥，有著巨大的需求。由于我國(guó)經(jīng)濟(jì)發(fā)展的空間還很大，人們對(duì)藥、保健品、生命養(yǎng)護(hù)等基因技術(shù)產(chǎn)品也會(huì)有更大的需求。

3.2 基因工程藥物的發(fā)展問(wèn)題

自1989年第一個(gè)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的重組干擾素a-1b上市以來(lái)，我國(guó)的基因工程藥物產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅速，已經(jīng)形成北京、上海、江蘇、浙江為中心的產(chǎn)業(yè)集群，并形成了比較完善的上下游產(chǎn)業(yè)鏈。目前，經(jīng)過(guò)20年的技術(shù)積累及跨國(guó)公司對(duì)基因工程藥物市場(chǎng)的培育，我國(guó)基因工程藥物產(chǎn)業(yè)也進(jìn)入了發(fā)展快車(chē)道。技術(shù)人才方面，隨著國(guó)家政策的引導(dǎo)，特別是中組部“千人計(jì)劃”的實(shí)施，全球范圍內(nèi)大量的生物技術(shù)領(lǐng)域的“海歸”回國(guó)創(chuàng)業(yè)，也催動(dòng)著我國(guó)基因工程藥物產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展。藥物價(jià)格方面，我國(guó)的仿制基因工程藥物價(jià)格，約為進(jìn)口藥物的三分之一左右[21]。價(jià)格上的優(yōu)勢(shì)可以快速打開(kāi)國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，惠及廣大患者。

但與技術(shù)先進(jìn)的西方國(guó)家相比，我們需要清醒地認(rèn)識(shí)到，我們?nèi)匀淮嬖诤艽蟮牟罹?，其主要包括的?wèn)題是：企業(yè)數(shù)量多但規(guī)模普遍較小、缺少自主創(chuàng)新能力、人才儲(chǔ)備較弱及缺少完善的管理機(jī)制?；蚬こ趟幬锂a(chǎn)業(yè)由于其自身的特點(diǎn)（高投入、高風(fēng)險(xiǎn)、高回報(bào)），屬于資金及技術(shù)密集型行業(yè)，因此國(guó)內(nèi)的大部分企業(yè)更傾向于購(gòu)買(mǎi)專(zhuān)利來(lái)進(jìn)行生產(chǎn)，缺乏具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的產(chǎn)品占領(lǐng)國(guó)際市場(chǎng)的能力較弱。

4 我國(guó)基因工程藥物產(chǎn)業(yè)的發(fā)展趨勢(shì)

歐美是新藥研發(fā)的領(lǐng)頭羊，在藥物的研發(fā)、生產(chǎn)、審批等方面都走在世界的前列。我國(guó)也要立足當(dāng)前基因工程藥物產(chǎn)業(yè)發(fā)展存在的問(wèn)題，積極進(jìn)行行業(yè)的升級(jí)及優(yōu)化，促進(jìn)基因工程藥物產(chǎn)業(yè)朝著更加理想的方向發(fā)展和進(jìn)步。

4.1 產(chǎn)研一體化發(fā)展

產(chǎn)業(yè)化路徑不明朗，造成的研發(fā)浪費(fèi)，是目前制約基因工程制藥技術(shù)向生產(chǎn)實(shí)踐轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵因素。如我國(guó)自1985年“乳腺生物反應(yīng)器”提出以來(lái)，國(guó)家積極支持這方面的研究工作，屬于較早開(kāi)展動(dòng)物基因工程藥物的國(guó)家之一。但實(shí)際的情況卻并不容樂(lè)觀，到目前為止，國(guó)內(nèi)11家相關(guān)單位的研究工作還基本尚處于基礎(chǔ)研發(fā)階段，更別說(shuō)成品藥物上市。究其原因，與我國(guó)產(chǎn)業(yè)化路徑不明朗，企業(yè)、高校及政府合作不通暢有關(guān)。引導(dǎo)我國(guó)生物制藥產(chǎn)業(yè)朝著產(chǎn)研一體化方向發(fā)展，需要做到：（1）政府層面，加快有關(guān)基因工程藥物的審批、準(zhǔn)入機(jī)制，明確市場(chǎng)前景，吸引社會(huì)資本進(jìn)入；（2）實(shí)現(xiàn)高校與生物制藥企業(yè)之間的有效合作，不斷優(yōu)化產(chǎn)能效率，形成可產(chǎn)業(yè)化的構(gòu)建流程。

4.2 產(chǎn)業(yè)升級(jí)化發(fā)展

一味購(gòu)買(mǎi)專(zhuān)利生產(chǎn)，只會(huì)讓我們淪為世界工廠，而產(chǎn)業(yè)升級(jí)化發(fā)展，是我國(guó)基因工程藥物產(chǎn)業(yè)健康持續(xù)發(fā)展的必然趨勢(shì)。具體來(lái)說(shuō)要做好以下兩個(gè)方面：其一，立足技術(shù)創(chuàng)新，我們要充分利用基因組信息，從寶貴的人類(lèi)基因信息中尋找藥物靶點(diǎn)，利用高效的轉(zhuǎn)基因技術(shù)進(jìn)行藥物開(kāi)發(fā)，以此形成更加全新高效的生物制藥開(kāi)發(fā)體系，對(duì)此國(guó)家出臺(tái)了大量的優(yōu)惠政策，保障生物制藥企業(yè)順利進(jìn)行產(chǎn)業(yè)優(yōu)化升級(jí)，提升企業(yè)研發(fā)素質(zhì)和能力；其二，做好專(zhuān)利戰(zhàn)略，企業(yè)要有長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展的戰(zhàn)略性專(zhuān)利策略，通過(guò)對(duì)專(zhuān)利的制度、技術(shù)、情報(bào)信息進(jìn)行分析，找準(zhǔn)公司的定位，把握公司的核心競(jìng)爭(zhēng)力，打好專(zhuān)利戰(zhàn)，以便在國(guó)際生物制藥市場(chǎng)上占據(jù)一席之地。

隨著轉(zhuǎn)基因技術(shù)研究的深入，轉(zhuǎn)基因技術(shù)在制藥業(yè)中的發(fā)展前景越來(lái)越廣闊，而且人類(lèi)基因組計(jì)劃的完成，更有利于幫助我們確定疾病發(fā)生和發(fā)展的重要靶標(biāo)以及尋找更多的有效治療藥物。所有這些，都有助于基因工程藥物的開(kāi)發(fā)及臨床應(yīng)用，為腫瘤、心血管、和代謝性疾病等患者帶來(lái)康復(fù)的希望。同時(shí)，我們也要加強(qiáng)我國(guó)的基因工程藥物產(chǎn)業(yè)升級(jí)，走全面、協(xié)調(diào)、可持續(xù)發(fā)展的道路，促進(jìn)我國(guó)醫(yī)藥領(lǐng)域的快速發(fā)展，為人類(lèi)的健康提供更加堅(jiān)實(shí)的保障。

參考文獻(xiàn)

[1] Evens R P.Pharma Success in Product Development—Does Biotechnology Change the Paradigm in Product Development and Attrition[J].AAPS J，2016，18（1）：281-285.

[2] Evens R，Kaitin K.The evolution of biotechnology and its impact on health care[J].Health Aff，2015，34（2）：210-219.

[3]靳坤，李洋，李乾，等.我國(guó)生物制藥研究進(jìn)展及展望[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展展，2012，12（2）：370.

[4]王鳳山.生物技術(shù)制藥[M].第2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：9-10.

[5] Evens R E P.Product data-on-file[Z].Tufts University Center for the Study of Drug Development：2015.

[6] Evens R P.Medical usage data-on-file[Z].Tufts University Center for the Study of Drug Development：2015.

[7] Evens R P.Product and sales data-on-file from 2014/2015 company annual reports[Z].Tufts Center for the Study of Drug Development：2015.

[8]張秀婷，王英姿，段飛鵬，等.生物技術(shù)在制藥行業(yè)的應(yīng)用概況[A]//.“好醫(yī)生杯”中藥制劑創(chuàng)新與發(fā)展論壇論文集（上）[C].中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)中藥制劑分會(huì)、世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)中藥藥劑專(zhuān)業(yè)委員會(huì)，2013：4.

[9] FDA.Human insulin receives FDA approval[J].FDA Drug Bull，1982，12（3）：18-19.

[10]首都醫(yī)藥.我國(guó)“基因重組人胰島素”研究成功并投入生產(chǎn)[J].首都醫(yī)藥，1999，6（1）：10.

[11] Niemann H，Kues W A.Transgenic farm animals：an update[J].Reprod Fertil Dev，2007，19（6）：762-770.

[12] Loh H S，Green B J，Yusibov V.Using transgenic plants and modified plant viruses for the development of treatments for human diseases[J].Curr Opin Virol，2017（26）：81-89.

[13] Robert M A，Nassoury N，Chahal P S，et al.Gene Transfer of ZMapp Antibodies Mediated By Recombinant Adeno-Associated Virus Protects Against Ebola Infections[J].Hum Gene Ther，2017，27.

[14]孫妍妍.我國(guó)生物制藥產(chǎn)業(yè)的過(guò)去、現(xiàn)在和將來(lái)[J].黑龍江科技信息，2016（34）：72.

[15]李云靜.淺談生物技術(shù)在制藥行業(yè)中的應(yīng)用[J].科技資訊，2010（34）：2.

[16]姜發(fā)軍，饒力群.生物制藥發(fā)展?fàn)顩r、方向及相關(guān)技術(shù)平臺(tái)[J].生物技術(shù)通報(bào)，2003（6）：27-31.

[17]魯忠梅，秦志軍.我國(guó)生物制藥產(chǎn)業(yè)競(jìng)爭(zhēng)力提升的策略[J].科研，2016（7）：101.

[18]謝典佑.生物制藥技術(shù)在制藥工藝中的應(yīng)用[J].生物化工，2016，2（5）：61-63.

[19]劉林森.“基因熱”推動(dòng)全球制藥業(yè)變革[J].東方經(jīng)濟(jì)，2002（3）：64-65.

[20]張玉琴.我國(guó)生物制藥產(chǎn)業(yè)競(jìng)爭(zhēng)力提升的策略[J].醫(yī)藥衛(wèi)生：文摘版，2016，40（6）：108.

[21]高凱，任躍明，王蘭，等.關(guān)于我國(guó)藥典重組DNA技術(shù)產(chǎn)品總論的思考[J].中國(guó)生物工程雜志，2014，34（5）：107-115.

（收稿日期：2018-03-05）