劉浩， 朱善良， 陳俊， 張倩， 葉新華

嬰兒型血管瘤(infantile hemangiomas，IHs)是嬰幼兒較常見的以血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖為主要病理變化的良性腫瘤，發(fā)病率為1.1%～2.5%，男女發(fā)病比率約為1:3～1：5。大多數(shù)IHs隨著年齡增長(zhǎng)可自行消退，但當(dāng)IHs生長(zhǎng)于重要的器官組織引起壓迫、侵犯及生長(zhǎng)于顏面部影響外觀時(shí)需要積極干預(yù)治療，以減輕并發(fā)癥或瘤體增大帶來的外觀改變對(duì)患兒及家長(zhǎng)生理、心理帶來的困擾。IHs的治療方法包括激光、冷凍、手術(shù)、藥物等，但特殊部位(眶周、腮腺、鼻唇部、顏面部、乳腺區(qū)等)的IHs由于各種外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大且不易徹底切除病灶，所以一般不采用，近期有文獻(xiàn)報(bào)道普萘洛爾治療IHs效果良好，但缺乏臨床指標(biāo)對(duì)治療做出評(píng)估。本研究利用高分辨率超聲及超聲彈性成像對(duì)接受普萘洛爾治療后的血管瘤瘤體進(jìn)行客觀量化評(píng)估，旨在探討利用淺表超聲對(duì)普萘洛爾治療后血管瘤進(jìn)行隨訪觀察的可行性。

材料與方法

1.病例資料

搜集我院2015年7月-2016年7月經(jīng)臨床診斷為特殊部位IHs的患兒50例，其中單發(fā)37例，多發(fā)13例，男17例，女33例，年齡1個(gè)月～12個(gè)月，平均年齡3.5個(gè)月。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：①心血管疾?。虎诜磸?fù)咳喘或哮喘家族史；③肺炎及支氣管炎；④低體重兒。

本研究采用自身對(duì)照，瘤體治療后與治療前進(jìn)行對(duì)比，選取患兒的頸部血管與瘤體內(nèi)血管進(jìn)行對(duì)比分析。患兒均為住院治療，服藥后觀察1周，無不良反應(yīng)則出院帶藥，門診復(fù)查，復(fù)查時(shí)間為服藥后1個(gè)月、3個(gè)月及6個(gè)月。普萘洛爾用量：根據(jù)患兒體重，起始小劑量給藥(0.5～2.0 mg/kg，體重≤2.5 kg者0.5～1.0 mg/kg，體重>2.5 kg者1.0～2.0 mg/kg)，3次/日，均為餐后0.5 h服藥，服藥后1、2、3和6 h測(cè)心率，3、6 d后測(cè)空腹血糖，住院期間觀察有無腹瀉及睡眠改變。所有患兒接受規(guī)范化治療前后均行高分辨率超聲及超聲彈性成像檢查。

2.檢查方法

超聲檢查采用Philips iu22超聲診斷儀，L12-5 MHz線陣探頭，配備實(shí)時(shí)組織彈性成像技術(shù)，機(jī)器內(nèi)置實(shí)時(shí)組織彈性成像分析軟件。采用軟組織肌肉成像模式，低通濾波,PRF1000 Hz。

檢查前患兒均給予本院自制的水合氯醛鎮(zhèn)靜，用量1 mL/kg。待患兒充分鎮(zhèn)靜后取仰臥位進(jìn)行檢查，充分暴露病灶及頸部，選擇最清晰的切面，同時(shí)盡量顯示完整病灶及周圍正常組織。首先進(jìn)行常規(guī)二維成像，然后應(yīng)用彩色多普勒觀察瘤體內(nèi)及周邊正常血管的血流情況，調(diào)整PW聲束與血流方向夾角<60°，測(cè)量血流頻譜；最后切換至ELASTO模式，手持探頭在瘤體部位做輕微振動(dòng)，以顯示屏右側(cè)壓力條顯示綠色為宜，持續(xù)3～4 s取圖。采用雙幅實(shí)時(shí)顯示，獲得圖像后對(duì)病灶進(jìn)行彈性分級(jí)及應(yīng)變率計(jì)算。

3.圖像分析

二維灰階圖像測(cè)量瘤體的縱徑、橫徑及深度，體積(mm3)=縱徑(mm)×橫徑(mm)×深度×π/6[1]；采用彩色多普勒超聲測(cè)量瘤體內(nèi)較粗的血管直徑(由于血管較細(xì)無法分清血管壁層次，因此本研究采用測(cè)量血管兩外層間的距離來代表血管內(nèi)徑)、收縮期動(dòng)脈峰值血流速度(peak arterial systolic flow velocity，PASV)及阻力指數(shù)(resistive index，RI)，所有數(shù)據(jù)均為選取瘤體內(nèi)感興趣區(qū)(region of interest，ROI)內(nèi)徑較大的三根血管所測(cè)量項(xiàng)目的平均值，以確保治療后復(fù)查時(shí)所選取血管的可重復(fù)性；選取頸總動(dòng)脈進(jìn)行對(duì)比分析，分別測(cè)量治療前后血管內(nèi)徑、PASV及RI；采用4分法[2]對(duì)瘤體進(jìn)行彈性評(píng)分，根據(jù)病灶區(qū)顯示不同顏色(不同硬度)將彈性圖像評(píng)為0～4分：0分，病灶區(qū)綠紅藍(lán)相間或綠紅相間；1分，病灶區(qū)綠色均勻覆蓋；2分，病灶區(qū)藍(lán)綠相間，以綠色為主；3分，病灶區(qū)藍(lán)綠相間，以藍(lán)色為主；4分，病灶區(qū)完全覆蓋藍(lán)色。病灶內(nèi)50%以上顯示為藍(lán)色，定義為以藍(lán)色為主；50%以上顯示為綠色，定義為以綠色為主。應(yīng)變率比值在勾勒出ROI后自動(dòng)復(fù)制同等大小的ROI，移至同一深度周圍正常組織后由機(jī)器自帶軟件分析后直接顯示。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

1.高分辨率超聲檢查結(jié)果

治療前大部分瘤體表現(xiàn)為低回聲，治療后瘤體回聲逐漸增強(qiáng)，治療3個(gè)月及6個(gè)月后復(fù)查瘤體回聲無明顯變化(圖1)；瘤體縱徑(t=21.77，P<0.05)、橫徑(t=25.87，P<0.05)及深度(t=25.07，P<0.05)治療后較治療前明顯減小，其中以體積減小最為明顯(t=9.82，P<0.05)；瘤體內(nèi)較大血管直徑治療后較治療前減小(t=42.0，P<0.05)，較大血管的PASV降低(t=47.18，P<0.05)，RI增高(t=24.76，P<0.05)；而選作自身對(duì)照的頸部大血管直徑(t=0.53，P>0.05)、PASV(t=0.60，P>0.05)及RI(t=1.83，P>0.05)治療后與治療前比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

圖1 患兒，女，年齡2個(gè)月。a) 彩色多普勒?qǐng)D像示腮腺區(qū)血管瘤(箭)，瘤體呈細(xì)網(wǎng)格狀低回聲，超聲初診時(shí)瘤體縱徑35 mm，橫徑23 mm，深度19 mm，瘤體血流顯示豐富； b) 頻譜多普勒選取血管瘤ROI內(nèi)較粗血管進(jìn)行測(cè)量，PASV為82.7 cm/s，RI為0.68； c) ROI彈性圖像顯示病灶區(qū)藍(lán)綠相間，以藍(lán)色為主，彈性評(píng)分為3分，應(yīng)變率比值為3.09； d) 治療3個(gè)月后彩色多普勒?qǐng)D像示瘤體回聲增強(qiáng)(箭)，瘤體縱徑21 mm，橫徑11 mm，深度8 mm，瘤體血流顯示稍豐富； e) 治療3個(gè)月后，頻譜多普勒選取血管瘤ROI內(nèi)較粗血管進(jìn)行測(cè)量，PASV為15.7 cm/s，RI為0.81； f) 治療3個(gè)月后，ROI彈性圖像顯示病灶區(qū)藍(lán)綠相間，以綠色為主，彈性評(píng)分為2分，應(yīng)變率比值為1.60； g) 治療6個(gè)月后，彩色多普勒?qǐng)D像示瘤體呈強(qiáng)回聲(箭)，瘤體縱徑14 mm，橫徑8 mm，深度4 mm，瘤體幾乎無血流顯示； h) 治療6個(gè)月后，頻譜多普勒選取血管瘤ROI內(nèi)血管進(jìn)行測(cè)量，PASV為14.3 cm/s，RI為0.78； i) 治療6個(gè)月后，ROI彈性圖像顯示病灶區(qū)幾乎全部被藍(lán)色覆蓋，彈性評(píng)分為4分，應(yīng)變率比值為3.21。

2.超聲彈性成像檢查結(jié)果

治療前及治療后(6個(gè)月后復(fù)查)瘤體彈性評(píng)分多為2～3分，治療中(治療后1個(gè)月及3個(gè)月復(fù)查)瘤體彈性評(píng)分多為0～2分，彈性應(yīng)變率治療中較治療前減小(t=19.46，P<0.05)，治療后與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.38，P>0.05，表2)，進(jìn)一步說明普萘洛爾治療可使血管瘤瘤體軟化，而退化期瘤體硬度增加，整個(gè)隨訪監(jiān)測(cè)過程中瘤體的硬度呈動(dòng)態(tài)變化。

討 論

1.IHs的病因及治療現(xiàn)狀

IHs屬于良性腫瘤，是由于促血管因子和抗血管因子失衡產(chǎn)生的，低氧血癥可導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)增加[3]，因此圍產(chǎn)期缺氧被認(rèn)為是IHs的重要病因[4]。目前國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道大多數(shù)IHs應(yīng)置之不理，采用“良性忽略”的治療策略，腫瘤生長(zhǎng)經(jīng)歷增生期、穩(wěn)定期及消退期后可自然治愈，但是到目前為止還沒有一種檢查方法或某種特征性表現(xiàn)能夠預(yù)測(cè)IHs瘤體的消退速度及完全消退時(shí)間[5]，加之若IHs生長(zhǎng)于重要器官組織或顏面部影響外觀時(shí)，則需要積極的干預(yù)治療以減少IHs并發(fā)癥及對(duì)患兒及家長(zhǎng)心理帶來的困擾。自2008年Léauté-Labrèze等[6]偶然發(fā)現(xiàn)普萘洛爾對(duì)IHs有治療作用后，后續(xù)相關(guān)研究報(bào)道其治愈率高，復(fù)發(fā)率低[7]。

表1 血管瘤治療前、后高分辨率超聲相關(guān)參數(shù)測(cè)量結(jié)果

表2 血管瘤治療前、后彈性成像相關(guān)參數(shù)測(cè)量結(jié)果

2.普萘洛爾治療血管瘤的機(jī)制

目前為止血管瘤的診斷主要依靠臨床判斷，缺乏客觀的影像學(xué)依據(jù)。彩色多普勒超聲對(duì)血管瘤的診斷具有極為重要的價(jià)值，近年來隨著高頻超聲的發(fā)展，高頻探頭應(yīng)用于小器官的診斷價(jià)值明顯提高，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，超聲診斷軟組織血管瘤的檢出率達(dá)100%[8]，準(zhǔn)確率為90.5%[9]，具有比數(shù)字減影血管造影、MRI、 MSCT血管造影等更廉價(jià)、簡(jiǎn)便、重復(fù)性好等特點(diǎn)。本研究利用高分辨率超聲和超聲彈性成像，同時(shí)結(jié)合普萘洛爾作為β受體抑制劑的作用機(jī)制，深入研究普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤時(shí)其瘤體及周圍正常大血管的變化。普萘洛爾作為β受體抑制劑作用于血管瘤的機(jī)制大致如下：①收縮血管的作用。普萘洛爾可抑制兒茶酚胺誘導(dǎo)的血管舒張，產(chǎn)生血管收縮，IHs內(nèi)毛細(xì)血管及瘤體內(nèi)較粗的血管收縮導(dǎo)致瘤體血供減少，這種現(xiàn)象可以很好地解釋血管瘤顏色由初期的鮮紅色逐漸變暗至變淡、消退，超聲檢查表現(xiàn)為瘤體內(nèi)血管直徑的減小，血管收縮導(dǎo)致血流由增殖期的高速低阻變?yōu)橄似诘牡退俑咦?，具體血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)表現(xiàn)為PASV的下降及RI的上升[10,11]，本研究結(jié)果顯示治療后瘤體內(nèi)血管直徑較治療前縮小64%，PASV減小74%，RI增加43%；②抑制血管生成。有文獻(xiàn)報(bào)道，普萘洛爾作為β受體抑制劑可導(dǎo)致血管內(nèi)皮因子表達(dá)下降，抑制血管生成，促進(jìn)IHs由增殖期向穩(wěn)定期轉(zhuǎn)變，加上收縮血管的作用，導(dǎo)致瘤體萎縮變小，超聲表現(xiàn)為瘤體各徑線的縮小，瘤體不再增生變大，本研究結(jié)果顯示治療后瘤體長(zhǎng)徑、橫徑及深度分別較治療前減小58%、60%及69%；③誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。普萘洛爾能夠脫離β-受體激動(dòng)劑引起的細(xì)胞凋亡的抑制，導(dǎo)致凋亡增加[7]，增殖期IHs表現(xiàn)為低凋亡率，消退期表現(xiàn)為高凋亡率，這個(gè)能夠解釋普萘洛爾治療后瘤體的硬度變軟及體積縮小。

3.超聲彈性成像在IHs分期中的應(yīng)用價(jià)值

IHs處在不同的分期時(shí)其治療方案是不同的，因此IHs的分期在指導(dǎo)普萘洛爾的治療方案的制定中尤為重要。目前除了通過瘤體的回聲及其大小的變化對(duì)分期作出大概的主觀判斷外，缺乏客觀的數(shù)據(jù)支持，本研究通過彈性成像進(jìn)一步探討其在IHs分期中的應(yīng)用價(jià)值。彈性成像原理是利用外力作用后瘤體產(chǎn)生形變，外力撤銷后瘤體恢復(fù)原來的狀態(tài)時(shí)產(chǎn)生的變化利用超聲原理客觀反映瘤體的軟硬度，瘤體較硬時(shí)產(chǎn)生的形變小，瘤體較軟時(shí)產(chǎn)生的形變大[12]。增殖期時(shí)雖然瘤體內(nèi)組織大部分為肥大細(xì)胞等疏松組織，但瘤體彈性分級(jí)并不低，表現(xiàn)為硬度較高，分析原因可能是由于瘤體的血管密度及血管張力較大，導(dǎo)致瘤體彈性分級(jí)較高；當(dāng)瘤體從增殖期向消退期轉(zhuǎn)變時(shí)，血管張力及血管密度逐漸減低，內(nèi)皮細(xì)胞凋亡率逐漸增加，而瘤體內(nèi)組織大部分仍較疏松，因此瘤體逐漸變軟，彈性分級(jí)降低；而進(jìn)入消退期后隨著瘤體內(nèi)疏松組織成分逐漸被纖維組織及脂肪組織取代，瘤體最終縮小變硬甚至幾乎消失，這種變化在彈性成像中表現(xiàn)為瘤體的變硬，分級(jí)的增高，IHs不同分期的動(dòng)態(tài)變化過程，彈性成像通過瘤體硬度的變化以及瘤體在高頻超聲中回聲強(qiáng)弱的變化可指導(dǎo)IHs的分期，從而更好地指導(dǎo)治療及隨訪復(fù)查。一般而言，若IHs患者不做任何治療，理論上在8月齡后開始進(jìn)入消退期，而本研究組中患兒開始治療的月齡大部分集中在3個(gè)月以內(nèi)，使用普萘洛爾治療后復(fù)查超聲，于治療后3個(gè)月開始逐漸進(jìn)入消退期，超聲表現(xiàn)為治療3個(gè)月后瘤體回聲變強(qiáng)、體積縮小、血流由高速低阻變成低速高阻，彈性分級(jí)及應(yīng)變率比值的動(dòng)態(tài)變化等客觀證據(jù)證實(shí)普萘洛爾加速了IHs由增殖期向消退期的轉(zhuǎn)變。

4.自身大血管對(duì)照研究

本組自身對(duì)照研究中周圍大血管(頸動(dòng)脈)的平均變化率<15%，可以認(rèn)為這種變化是正常生理順應(yīng)性的一部分，有研究表明這種變化是對(duì)內(nèi)源性及環(huán)境刺激的反應(yīng)[13]，表明使用普萘洛爾時(shí)外周血管的變化無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。家長(zhǎng)在患兒服藥后對(duì)心率、血壓、血糖、睡眠及腹瀉情況的觀測(cè)說明了普萘洛爾基本無副作用，可認(rèn)為用藥安全。

普萘洛爾對(duì)特殊部位血管瘤的治療有效率達(dá)98%，很好地解決了特殊部位血管瘤外科治療困難的難題，根據(jù)其作用原理及超聲的無創(chuàng)、便捷及經(jīng)濟(jì)等特點(diǎn)對(duì)其進(jìn)行治療后隨訪監(jiān)測(cè)，檢測(cè)數(shù)據(jù)可以很好地反映瘤體的動(dòng)態(tài)變化，從而進(jìn)一步證實(shí)普萘洛爾的治療效果。

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