任帥， 劉林祥， 王中秋

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasms,NENs)是一組臨床及生物學(xué)特征、預(yù)后多變的異質(zhì)性腫瘤，從生長(zhǎng)非常緩慢到具有高度侵襲性，甚至惡性程度極高[1]。WHO 2010年NENs分類將中高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤命名為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(neuroendocrine tumor，NET)，將低分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤命名為神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrine carcinoma，NEC)，目前的觀點(diǎn)至少認(rèn)為所有的NENs均具有潛在惡性。NENs可發(fā)生于全身各個(gè)部位，包括胃腸道、胰腺、膽管、肝、腎上腺髓質(zhì)、副神經(jīng)節(jié)、甲狀腺、甲狀旁腺以及其他部位的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine neoplasms,pNENs)是主要發(fā)生于胰腺和小腸上部的NENs。pNENs較為罕見，發(fā)病率約為1/100000,約占所有胰腺腫瘤的1%～2%[2]，歐美國(guó)家的發(fā)病率逐年上升。目前pNENs的分級(jí)主要依靠術(shù)后組織病理學(xué)檢查，但是如果在術(shù)前就能對(duì)pNENs的分級(jí)進(jìn)行評(píng)估，則更有利于治療方案的制定。近年來(lái)，已有不少研究采用影像學(xué)方法(如CT和MRI等)對(duì)pNENs進(jìn)行分級(jí)，本文對(duì)目前pNENs的影像學(xué)分級(jí)研究進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)要概述。

pNENs的臨床表現(xiàn)

pNENs是一組異質(zhì)性腫瘤，推測(cè)其起源于腸嗜鉻樣細(xì)胞，如胰島細(xì)胞[3]。pNENs在大部分病例中為散發(fā)，然而它們也可作為多種綜合癥的一部分而出現(xiàn)，如多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤1型(MEN1)、林島綜合癥(Von Hippel-Lindau Syndrome，VHL)、結(jié)節(jié)性硬化、神經(jīng)纖維瘤病等。根據(jù)其臨床上有無(wú)功能活性激素分泌的能力，pNENs可分為功能性和無(wú)功能性腫瘤(nonfunctional pancreatic endocrine neoplasms，NF-pNEN)[4]。功能性腫瘤包括胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、胰多肽瘤、胰島素瘤、血管活性腸肽瘤(VIP瘤)、生長(zhǎng)抑素瘤和5-羥色胺NET(類癌)等，其臨床表現(xiàn)因腫瘤分泌的主要活性物質(zhì)不同而異，如Whipple三聯(lián)征、卓一艾綜合征、糖尿病等；NF-pNEN早期常無(wú)特異性臨床表現(xiàn)而被偶然發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腫瘤生長(zhǎng)較大壓迫或浸潤(rùn)?quán)徑K器時(shí)，才產(chǎn)生如上腹部不適和疼痛、梗阻性黃疸、黑便等表現(xiàn)[5]。

pNENs的診斷

1.pNENs的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物診斷

pNENs標(biāo)記物分為特異性和非特異性的，前者主要位于胃腸道，如胃泌素(胃泌素瘤)、胰高血糖素(胰高血糖素瘤)、胰島素(胰島素瘤)、血管活性腸肽(VIP瘤)、生長(zhǎng)抑素(生長(zhǎng)抑素瘤)、5-羥色胺和其代謝物5-HIAA(小腸類癌)等。非特異性標(biāo)記物主要有嗜鉻蛋白A(chromogranin A，CgA)、神經(jīng)元特異烯醇化酶(neuronal specific enolase，NSE)、突觸素(synaptophysin，Syn)等。

CgA是應(yīng)用較多且敏感性較強(qiáng)的一種標(biāo)記物，相關(guān)研究顯示CgA水平對(duì)于NENs有診斷及預(yù)后提示價(jià)值[6]。NENs患者的CgA水平可升高300多倍，但在約75%的胰島素瘤及分化差的NEC中CgA可不升高。要文青等[7]發(fā)現(xiàn)CgA在pNET中的陽(yáng)性率為98.3%，pNEC中的陽(yáng)性率為75%。然而在長(zhǎng)期服用質(zhì)子泵抑制劑藥物、肝腎功能衰竭和慢性胃炎的患者中，CgA水平也可升高，可能會(huì)對(duì)檢測(cè)結(jié)果產(chǎn)生干擾。

2.pNENs的病理組織學(xué)診斷

根據(jù)WHO 2010分類標(biāo)準(zhǔn)，pNENs的分級(jí)建立在核分裂象和Ki-67增殖指數(shù)的基礎(chǔ)上，腫瘤級(jí)別與其預(yù)后明顯相關(guān)。1級(jí)(G1)pNENs定義為核分裂象<2個(gè)/10HPF或Ki-67增殖指數(shù)≤2；2級(jí)(G2)pNENs定義為核分裂象為2～20個(gè)/10HPF或Ki-67增殖指數(shù)在3%～20%之間；3級(jí)(G3)pNEC定義為核分裂象>20個(gè)/10HPF或Ki-67增殖指數(shù)>20%[8](表1)。pNENs鏡下形態(tài)多樣，呈小梁狀、條索狀、巢狀、菊形團(tuán)等器官樣結(jié)構(gòu)，也可呈實(shí)性排列；間質(zhì)可多可少，可有淀粉樣物質(zhì)沉積。此外，pNENs偶爾可見混雜有增生的腺管或小導(dǎo)管[9]。大多數(shù)pNENs分化較好，分化差者較為少見，因此，pNENs多為G1級(jí)和G2級(jí)。

表1 WHO 2010胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理分類標(biāo)準(zhǔn)

3.pNENs的影像學(xué)診斷

影像學(xué)檢查主要用于pNENs的初步診斷和后期的病情監(jiān)測(cè),常用檢查手段主要包括CT、MRI、超聲、超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasonography,EUS)、PET、生長(zhǎng)抑素受體顯像(somatostatin receptor scintigraphy,SRS)、融合成像(PET/CT、SPECT/CT)等[10]。CT和MRI有助于腫瘤定位，在評(píng)價(jià)腫瘤與周圍鄰近器官、血管關(guān)系，發(fā)現(xiàn)肝臟、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等方面具有重要意義；EUS可發(fā)現(xiàn)最小5 mm的胰頭腫物；18F標(biāo)記氟代脫氧葡萄糖PET/CT對(duì)NEC有較好的診斷價(jià)值，且能判斷患者預(yù)后[11]；111銦、123碘和99m锝等核素標(biāo)記的奧曲肽廣泛地應(yīng)用于NET的臨床顯像研究中[12]，Octreoscan是最早核素標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素類似物，可用于SRS中，在胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、VIP瘤的臨床診斷中起重要作用；SRS可以用來(lái)明確那些懷疑pNENs轉(zhuǎn)移的病灶[13]，并可對(duì)原發(fā)及轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行定位。由于pNENs患者往往沒有特異性的臨床癥狀，且發(fā)病隱匿，所以單一的檢查方法很容易造成漏診，一旦臨床懷疑pNENs，可聯(lián)合幾種診斷方法進(jìn)行評(píng)價(jià)。

影像學(xué)手段對(duì)pNENs分級(jí)的評(píng)估

對(duì)于pNENs患者，術(shù)前準(zhǔn)確診斷和分期對(duì)患者的預(yù)后尤為重要，而目前該腫瘤術(shù)前正確診斷主要依靠影像學(xué)方法[14]。隨著影像技術(shù)的快速發(fā)展，采用影像定量技術(shù)對(duì)pNENs進(jìn)行評(píng)價(jià)，更有助于對(duì)其進(jìn)行準(zhǔn)確分級(jí)，如動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT的CT比、MRI的ADC值及PET的最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(Standardized Uptake Value,SUVmax)等參數(shù)。

1.CT對(duì)pNENs分級(jí)的評(píng)估

增強(qiáng)CT是一種被廣泛認(rèn)可的診斷pNENs并對(duì)其進(jìn)行分期的影像檢查方法。典型pNENs在增強(qiáng)CT動(dòng)、門脈期表現(xiàn)為體積較小、實(shí)性、富血供的病灶。在每一期CT圖像上，通常對(duì)腫瘤的以下特征進(jìn)行描述：腫瘤的位置、數(shù)目、最大徑、邊界，門脈期腫瘤強(qiáng)化程度(是否均質(zhì))，腫瘤是否伴有鈣化、囊變壞死、胰管擴(kuò)張，增強(qiáng)各期中腫瘤的強(qiáng)化模式等。此外，通常還會(huì)對(duì)腫瘤的T分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進(jìn)行評(píng)價(jià)。低級(jí)別腫瘤中，腫瘤通常邊界清晰、均一強(qiáng)化、富血供；高級(jí)別腫瘤中，腫瘤通常邊界不清、強(qiáng)化不均、血供差并伴胰管擴(kuò)張[15]。

Takumi等[16]在對(duì)G1、G2 pNENs的對(duì)比研究中發(fā)現(xiàn)G2腫瘤明顯大于G1腫瘤，所有出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移的病灶均為G2pNENs，G2pNENs增強(qiáng)掃描門脈期密度低于或等于周圍胰腺實(shí)質(zhì)；聯(lián)合腫瘤大小(≥20 mm)、M1分期、門脈期病灶密度低于或等于周圍胰腺實(shí)質(zhì)等影像表現(xiàn)，G2 pNENs的診斷準(zhǔn)確率為82%。Horiguchi等[17]采用CT定量方法對(duì)pNENs進(jìn)行評(píng)價(jià)，將動(dòng)脈期病灶CT值與周圍胰腺實(shí)質(zhì)CT值的比值定義為CT比，研究發(fā)現(xiàn)G3 pNEC的CT比顯著低于G1、G2 pNENs，利用CT比診斷pNEC的敏感度、特異度、準(zhǔn)確率分別為100%、94%、95%。Kim等[18]對(duì)161例經(jīng)手術(shù)證實(shí)的pNENs進(jìn)行回顧性分析，首先對(duì)組織切片進(jìn)行病理學(xué)分級(jí)，然后對(duì)患者術(shù)前CT圖像進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)當(dāng)門脈期CT比<1.1時(shí)，鑒別診斷G3 pNEC與G1、G2 pNENs的敏感度、特異度分別為92.3%、80.5%，pNEC有時(shí)還會(huì)出現(xiàn)邊界不清、病灶直徑>3 cm、伴發(fā)胰膽管擴(kuò)張及血管侵犯等征象。

2.MRI對(duì)pNENs分級(jí)的評(píng)估

良好的軟組織分辨率與多參數(shù)、多方位成像使MRI已經(jīng)成為一種有效的胰腺成像方式。pNENs的典型MRI表現(xiàn)包括T1WI上呈低信號(hào)，T2WI上呈高信號(hào)，增強(qiáng)掃描病灶快速?gòu)?qiáng)化。DWI是目前唯一能從微觀方面反映水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)的成像技術(shù)，而ADC值是反映水分子擴(kuò)散能力的量化指標(biāo)，通過(guò)對(duì)ADC值進(jìn)行定量分析可提高對(duì)pNENs分級(jí)的準(zhǔn)確性[19-20]，對(duì)于腫瘤的良惡性及治療后反應(yīng)評(píng)價(jià)有重要價(jià)值。Lotfalizadeh等[21]在研究中發(fā)現(xiàn)，隨著pNENs級(jí)別升高，其對(duì)應(yīng)ADC值明顯下降，鑒別G3 pNEC的敏感度、特異度分別為100%、92%，這可能與病灶中細(xì)胞密度及纖維化程度相關(guān)。Kim等[22]對(duì)G1、G2 pNENs進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)盡管70%的G1與90%的G2 pNENs均表現(xiàn)為擴(kuò)散受限，但其ADC值仍有差異，區(qū)分兩者的敏感度和特異度可達(dá)70%和86%。此外，聯(lián)合高b值的DWI和T2WI也有助于提高pNENs的檢出率[23]。

同CT圖像分析相似，在MRI圖像上通常也是對(duì)病灶本身信號(hào)的變化及其周圍伴發(fā)的征象進(jìn)行分析描述[24]。Guo等[25]發(fā)現(xiàn),病灶體積較大、邊界不清、強(qiáng)化較弱，伴發(fā)壞死、胰管擴(kuò)張及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移在G3 pNEC中更常見；與組織病理結(jié)果相對(duì)照，還發(fā)現(xiàn)Ki-67增殖指數(shù)和有絲分裂計(jì)數(shù)與病灶大小、胰管擴(kuò)張及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，與ADC值呈負(fù)相關(guān)，這與前面報(bào)道相吻合。Lotfalizadeh等[21]發(fā)現(xiàn)， G1、G2 PNENs在MRI增強(qiáng)掃描動(dòng)靜脈期通常表現(xiàn)為稍高信號(hào)，而G3 pNEC一般為低信號(hào)。

3.PET/CT對(duì)pNENs分級(jí)的評(píng)估

PET/CT結(jié)合解剖成像與功能成像，可提高腫瘤的檢測(cè)能力。一般來(lái)說(shuō)，分化較好的pNENs生長(zhǎng)緩慢，糖代謝水平較低，18F-FDG作用有限，而G3 pNEC糖代謝水平較高，PET能顯示其較高的FDG攝取。Tomimaru等[26]在研究中發(fā)現(xiàn)SUVmax與pNENs腫瘤分級(jí)明顯相關(guān)，隨著SUVmax的增高，pNENs表現(xiàn)為惡性的特點(diǎn)也隨之增多，G3 pNEC的SUVmax明顯高于G1、G2級(jí)腫瘤；當(dāng)滿足腫瘤大小≥25 mm及SUVmax≥2.5時(shí)，診斷G3 PNEC的敏感度、特異度、準(zhǔn)確度分別為100%、71.9%、75%。此外，通過(guò)PET/CT測(cè)得的容積參數(shù)如腫瘤代謝體積(metabolic tumor volume,MTV)、總病灶糖酵解值(total lesion glycolysis,TLG)等幾種新的預(yù)后指標(biāo)，提供了整個(gè)腫瘤的全面評(píng)價(jià)信息，同時(shí)這些參數(shù)也可用來(lái)預(yù)測(cè)胰腺的治療反應(yīng)[27]。已有國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道[28]，18F-FDG PET/CT可用來(lái)評(píng)價(jià)VHL綜合癥相關(guān)性pNENs的分級(jí)及轉(zhuǎn)移，如Satoh等[28]在研究中發(fā)現(xiàn)對(duì)于發(fā)生轉(zhuǎn)移的pNENs，其TLG值顯著高于未發(fā)生轉(zhuǎn)移者；對(duì)G2 pNENs而言，其MTV和TLG值明顯高于G1pNENs。以上研究證實(shí)可借助 PET/CT來(lái)預(yù)測(cè)pNENs的轉(zhuǎn)移并對(duì)其進(jìn)行分級(jí)診斷。

4.超聲對(duì)pNENs分級(jí)的評(píng)估

超聲診斷pNENs有多種途徑，如傳統(tǒng)的經(jīng)腹超聲、EUS、超聲造影及內(nèi)鏡下細(xì)針穿刺。新的超聲技術(shù)如彈性成像、對(duì)比增強(qiáng)及多普勒超聲擴(kuò)大了其使用范圍[29]。此外，超聲可以對(duì)感興趣器官進(jìn)行實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)檢查，被檢組織特性可以通過(guò)靜脈注射的超聲微泡的流入與流出模式而展現(xiàn)。EUS檢測(cè)pNENs的敏感度、特異度分別為87.2%、98%[30]。pNENs的常見超聲表現(xiàn)為低回聲腫塊周圍伴高回聲暈。管海濤等[31]對(duì)NF-pNEN的超聲表現(xiàn)與病理分級(jí)進(jìn)行對(duì)照分析，發(fā)現(xiàn)不同級(jí)別腫瘤間具有差異性；G1級(jí)腫瘤多為圓形、卵圓形，邊界清楚，直徑<2 cm，多數(shù)內(nèi)部回聲均勻；G2、G3級(jí)腫瘤多為分葉狀或不規(guī)則狀，邊界模糊，直徑>3 cm，內(nèi)部回聲常不均勻；肝臟淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及鄰近組織血管侵犯均出現(xiàn)于G2、G3級(jí)NF-pNEN。

綜上所述，盡管目前pNENs的分級(jí)主要依靠術(shù)后組織病理學(xué)活檢，但術(shù)前采用影像學(xué)方法進(jìn)行診斷及分級(jí)對(duì)患者治療方式的選擇及預(yù)后評(píng)估具有重要意義。影像定量技術(shù)中，如CT、MRI上病灶本身強(qiáng)化特點(diǎn)、病灶與周圍胰腺實(shí)質(zhì)密度或信號(hào)的比值，DWI的ADC值及PET/CT的SUVmax、MTV、TLG等參數(shù)的測(cè)量對(duì)pNENs分級(jí)具有重要指導(dǎo)價(jià)值。隨著影像技術(shù)的不斷發(fā)展，聯(lián)合CT、MRI、PET/CT、超聲等多模態(tài)影像技術(shù)對(duì)PNENs分級(jí)評(píng)價(jià)有待于進(jìn)一步研究與推廣。

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