周萌萌馮 冠阮善明 沈敏鶴

大腸癌是一種世界性的惡性腫瘤，隨著我國居民生活水平提高，生活習(xí)慣及飲食結(jié)構(gòu)的改變，尤其是高蛋白飲食比例的增加，大腸癌已成為我國發(fā)病率上升最快的消化道惡性腫瘤，其在惡性腫瘤中發(fā)病率和死亡率分別居第4位和第5位[1]。手術(shù)治療是目前治療大腸癌最主要的手段，化療是術(shù)后最重要的治療措施。《脾胃論》曰：“元?dú)庵渥憬杂衅⑽钢獨(dú)鉄o所傷，而后能滋養(yǎng)元?dú)?，若胃氣之本弱，飲食自倍，則脾胃之氣既傷，而元?dú)庖嗖荒艹洹！边@說明脾氣盛衰直接關(guān)系到正氣盛衰，可見脾的功能在腫瘤發(fā)病中至關(guān)重要。手術(shù)本身損傷氣血，影響脾胃，加之化療寒涼伐傷脾胃[2]，而中醫(yī)健脾方藥能顧護(hù)人體正氣，達(dá)到“養(yǎng)正積自消”的目的。為了評(píng)估健脾方藥在大腸癌術(shù)后治療中的地位和作用，本研究對(duì)健脾方藥治療大腸癌術(shù)后患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析，以期為健脾方藥治療大腸癌術(shù)后的療效和安全性提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 研究方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 本研究納入健脾方藥治療大腸癌術(shù)后患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized clinical trials，RCT）。納入包括：（1）文獻(xiàn)研究對(duì)象均經(jīng)手術(shù)且病理確診的大腸癌患者，手術(shù)方式、年齡、性別、臨床分期不限。（2）干預(yù)措施：治療組為中藥聯(lián)合化療，中醫(yī)采用健脾方藥，煎湯口服，藥物組成不限；對(duì)照組為西醫(yī)化療，且不包含任何中藥治療；健脾方藥聯(lián)合化療干預(yù)對(duì)照同種化療的研究。（3）結(jié)局指標(biāo)：近期療效、生存質(zhì)量及毒副反應(yīng)，要求納入研究中至少報(bào)告一項(xiàng)以上所列結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）非隨機(jī)對(duì)照研究；（2）重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；（3）結(jié)果描述不清或數(shù)據(jù)前后明顯不一致；（4）無法獲取全文；（5）綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道、會(huì)議摘要等。

1.3 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中文數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）、重慶維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（SinoMed）；英文數(shù)據(jù)庫：PubMed和 The CochraneLibrary；臨床試驗(yàn)注冊(cè)系統(tǒng)https://Clinical Trials.gov；同時(shí)手工檢索所有可能納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。檢索策略經(jīng)多次預(yù)檢索后確定，根據(jù)不同資料庫的特征采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行，確保檢索的系統(tǒng)性。中文檢索詞包括大腸癌、結(jié)直腸癌、大腸腫瘤、結(jié)直腸腫瘤、直腸癌、結(jié)腸癌、直腸腫瘤、結(jié)腸腫瘤、健脾、術(shù)后、隨機(jī)。英文檢索詞包括colorectalcancer、colorectalcarcinoma、strengthening spleen、invigorating spleen、strengthening the spleen、random。文獻(xiàn)檢索無語種限制，檢索時(shí)間為各大數(shù)據(jù)庫建庫至2017年3月9日。

1.4 文獻(xiàn)篩選 對(duì)所有數(shù)據(jù)庫檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行合并整理，剔除重復(fù)文獻(xiàn)；通過閱讀標(biāo)題和摘要去除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)；對(duì)可能符合的文獻(xiàn)下載全文，閱讀全文后，根據(jù)預(yù)先制定的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩查文獻(xiàn)。篩選過程由兩位研究者同時(shí)獨(dú)立完成，并進(jìn)行交叉核對(duì)，如有分歧通過討論或征求第三方意見解決。

1.5 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià) 分別由兩位研究者獨(dú)立對(duì)最終納入文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)，并進(jìn)行交叉核對(duì)，存在分歧之處通過討論或與第三方協(xié)商解決。質(zhì)量評(píng)價(jià)嚴(yán)格按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)的risk of bias（ROB）偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法，分別按分配序列的產(chǎn)生、分配隱蔽實(shí)施、盲法應(yīng)用、數(shù)據(jù)完整性、有無結(jié)果的選擇性報(bào)告和其它偏倚來源評(píng)估每個(gè)RCT的質(zhì)量，對(duì)于每一個(gè)條目，如果滿足（yes）則表明低風(fēng)險(xiǎn)；不滿足（no）則表明高風(fēng)險(xiǎn)；當(dāng)文獻(xiàn)中未報(bào)告足夠的信息讓我們對(duì)相應(yīng)條目做出明確的yes或no的判斷時(shí)，則該條目定為不清楚（unclear），意味著中度風(fēng)險(xiǎn)，以此來評(píng)價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量。

1.6 數(shù)據(jù)分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3.5軟件對(duì)各研究報(bào)告的療效和結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行定量綜合或定性描述。離散型變量資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（riskratio，RR）和 95%可信區(qū)間（confidence intervals，CI）進(jìn)行效應(yīng)評(píng)價(jià)；連續(xù)型變量資料采用均差（mean difference，MD）及其95%CI進(jìn)行效應(yīng)評(píng)價(jià)。研究間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性采用I2檢驗(yàn)，當(dāng)異質(zhì)性在容許范圍內(nèi)（I2＜75%）將進(jìn)行定量的資料合并，即Meta分析。若I2＜25%，采用固定效應(yīng)模型；若I2在25%～75%之間，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；若I2＞75%，說明存在顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，不能進(jìn)行Meta分析，可采用描述性分析或找出異質(zhì)性來源，按可能產(chǎn)生異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析。發(fā)表偏倚采用倒漏斗圖分析，通過肉眼觀察判斷其對(duì)稱性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 最終納入23個(gè)RCT[3-25]，文獻(xiàn)的檢索及納入流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索及納入的流程

2.2 納入研究特征 本研究納入的23項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，包括2036例大腸癌術(shù)后患者，其中治療組1064例，對(duì)照組972例。試驗(yàn)平均樣本量為88.5例，最小40例，最大244例。試驗(yàn)用化療藥物為FOLFOX4、FOLFOX6、XELOX方案和以 5-FU為主的化療藥，中藥為自擬健脾方。這23項(xiàng)試驗(yàn)中，有1篇文獻(xiàn)[18]未描述治療周期，余療程平均為4.2月（1.5～6月）。納入研究報(bào)告的結(jié)局主要包括近期療效、生存質(zhì)量及毒副反應(yīng)。納入文獻(xiàn)的具體特征見表1。

2.3 方法學(xué)質(zhì)量 納入的23項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，僅有13篇提及隨機(jī)分配方法，其中有1篇[18]采取擲硬幣法；1 篇[9]采用系統(tǒng)抽樣法；8 篇[4，8，10-11，14，16，19，23]采用隨機(jī)數(shù)字表法；僅有3篇借助SAS軟件選定種子數(shù)，2 篇[12，22]按 1:1，1 篇[21]按 2:1 完成隨機(jī)分配，其余研究?jī)H在文中提及“隨機(jī)”兩字，未交待具體做法。所有研究均未提及隨機(jī)分配方案的隱藏及盲法，僅有1篇文獻(xiàn)[6]報(bào)道了受試者的脫落或失訪情況，其他研究的評(píng)價(jià)條目均顯示不清楚。根據(jù)國際質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，23項(xiàng)研究均屬“高偏倚風(fēng)險(xiǎn)”，方法學(xué)質(zhì)量較差。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 近期療效分析 納入的研究大多采用“顯效、有效及無效”表示總體癥狀改善率這樣的綜合療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，我們不能獲得某一癥狀的患者數(shù)，無法進(jìn)行組間比較分析比較，只能進(jìn)行描述性分析。單個(gè)研究分析性結(jié)果中，有 12 個(gè)研究[3-5，8，10-12，14，16，19，21-22]應(yīng)用中醫(yī)癥候療效評(píng)價(jià)，結(jié)果均表明健脾方藥聯(lián)合化療在總體癥狀改善方面療效優(yōu)于單用化療組。只有4項(xiàng)研究[3，18-19，21]中的結(jié)果可以采用 Meta分析來判斷近期療效，參照WHO實(shí)體瘤客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定，以總緩解（CR+PR）合并為有效。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)（P=0.45，I2=0%），結(jié)果表明各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，見圖2。結(jié)果表明，兩組近期療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.25，95%CI（1.00，1.56），P=0.05]，但是處在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的邊緣，尚待擴(kuò)大樣本量后進(jìn)一步分析。

2.4.2 生存質(zhì)量分析 納入研究中有17篇文獻(xiàn)報(bào)告了生存質(zhì)量情況，評(píng)價(jià)量表1篇[20]為QOL，1篇[5]為SF-36，其余15篇為KPS量表。KPS量表滿分100分，KPS評(píng)分增高≥10分為改善；KPS增高或下降＜10分為穩(wěn)定；KPS下降≥10分為降低。其中7篇[3，8-9，15-16，18，24]采用計(jì)量資料，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn) （P＜0.00001，I2=98%），具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，不適合進(jìn)行合并分析。8 篇[6，10-14，22-23]采用計(jì)數(shù)資料分析，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)（P=0.92，I2=0%），結(jié)果表明，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，見圖3。結(jié)果表明，兩組生存質(zhì)量比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.62，95%CI（1.33，1.97），P＜0.00001]。

2.4.3 毒副反應(yīng)分析 在臨床試驗(yàn)中報(bào)告了多種毒副反應(yīng)，有骨髓抑制（白細(xì)胞減少、血小板下降、紅細(xì)胞減少）、胃腸道反應(yīng)（惡心嘔吐、腹瀉）、周圍神經(jīng)毒性等，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，白細(xì)胞減少（P=0.24，I2=19%）、血小板下降（P=0.99，I2=0%）、紅細(xì)胞減少（P=0.36，I2=9%）、惡心嘔吐（P=0.26，I2=19%）、周圍神經(jīng)毒性（P=0.81，I2=0%），結(jié)果表明，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。在腹瀉發(fā)生率上，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)（P=0.22，I2=30%），結(jié)果表明，各研究間亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，但異質(zhì)性略有些大，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。分別進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明，在白細(xì)胞減少[RR=0.63，95%CI（0.55，0.72），P＜0.00001]、血小板下降[RR=0.77，95%CI（0.59，0.99），P=0.04]、惡心嘔吐[RR=0.56，95%CI（0.48，0.67），P＜0.00001]、腹瀉 [RR=0.49，95%CI（0.31，0.79），P=0.003]、周圍神經(jīng)毒性[RR=0.69，95%CI（0.58，0.62），P＜0.00001]方面，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在紅細(xì)胞減少[RR=0.77，95%CI（0.621.02），P=0.08]方面兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表1 納入文獻(xiàn)的特征

2.4.4 發(fā)表偏倚分析 以白細(xì)胞減少為結(jié)局比較健脾方藥聯(lián)合化療與單用化療藥治療比較的15篇試驗(yàn)進(jìn)行倒漏斗圖分析，結(jié)果呈現(xiàn)圖形的不對(duì)稱，見圖4。這種圖形不對(duì)稱可能與發(fā)表偏倚、低質(zhì)量試驗(yàn)、小樣本試驗(yàn)和機(jī)遇的作用有關(guān)。其它結(jié)局指標(biāo)納入研究數(shù)量較少，不適合做倒漏斗圖分析。

3 討論

3.1 療效分析 本系統(tǒng)評(píng)價(jià)定量綜合分析及按照單個(gè)結(jié)局分析結(jié)果提示，健脾方藥可能對(duì)大腸癌術(shù)后的治療具有一定效果。除了在紅細(xì)胞減少方面無明顯改善外，在近期療效、生存質(zhì)量、毒副反應(yīng)（白細(xì)胞減少、血小板降低、惡心嘔吐、腹瀉、周圍神經(jīng)毒性）方面均表明健脾方藥聯(lián)合化療療效優(yōu)于單用化療藥。

圖2 兩組大腸癌術(shù)后患者近期療效比較的Meta分析

圖3 兩組大腸癌術(shù)后患者生存質(zhì)量的Meta分析

表2 兩組大腸癌術(shù)后患者毒副反應(yīng)比較的Meta分析

圖4 倒漏斗圖分析

3.2 本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的局限性 由于以下幾個(gè)方面的原因，現(xiàn)有的證據(jù)尚不能對(duì)健脾方藥治療大腸癌術(shù)后的確切療效得出肯定的結(jié)論。在廣泛推薦臨床上用于大腸癌術(shù)后的治療之前，尚需要積累更多的證據(jù)。（1）納入的文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量偏低，從當(dāng)前所能夠獲得的健脾方藥治療大腸癌術(shù)后患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)來看，中文發(fā)表的臨床試驗(yàn)其方法學(xué)質(zhì)量普遍偏低，大多數(shù)文章所能鑒定為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的標(biāo)志僅僅是文章中提及采用的“隨機(jī)”字樣，23篇研究文獻(xiàn)中只有13篇具體描述隨機(jī)分組的方法，僅1篇文獻(xiàn)報(bào)道了受試者的脫落或失訪情況，所有研究均未提及隨機(jī)分配方案的隱藏及盲法，其他研究的評(píng)價(jià)條目均顯示不清楚。RCT實(shí)施的各個(gè)環(huán)節(jié)均有可能產(chǎn)生偏倚，文獻(xiàn)質(zhì)量總體較低，因而影響了本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的證據(jù)強(qiáng)度。（2）納入的各研究健脾方藥中中藥組成、藥物劑量及化療方案和化療周期不盡相同，可能對(duì)研究結(jié)果存在一定的影響。（4）Meta分析倒漏斗圖顯示不對(duì)稱，表明該系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)果可能與發(fā)表偏倚、低質(zhì)量試驗(yàn)、小樣本試驗(yàn)、和機(jī)遇的作用有關(guān)。

3.3 對(duì)未來研究的啟示 國內(nèi)雖然進(jìn)行了相當(dāng)數(shù)量的健脾方藥治療大腸癌術(shù)后的臨床試驗(yàn)，但試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量仍有待提高。（1）建議嚴(yán)格設(shè)計(jì)、實(shí)施并報(bào)告隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，詳細(xì)描述隨機(jī)產(chǎn)生方法、隨機(jī)隱藏等，減少研究的選擇偏倚具有重要作用。詳細(xì)報(bào)告試驗(yàn)中病例的退出和脫落情況并做好隨訪。（2）應(yīng)選擇對(duì)疾病有重要影響的指標(biāo)以及國際國內(nèi)公認(rèn)的評(píng)價(jià)量表和指標(biāo)，使研究結(jié)果易于推廣。（3）應(yīng)有足夠的樣本量以及隨訪時(shí)間，使研究結(jié)論更加可靠。以上每一步都需要落實(shí)到位，才能為中醫(yī)的治則理論提供更加真實(shí)可靠的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

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