齊廣輝 田莉瑛 周坤 張志勛

采用吸濕增重試驗(yàn)和主藥與輔料的相容穩(wěn)定性試驗(yàn)進(jìn)行硫酸氫氯吡格雷膠囊處方輔料的篩選。

硫酸氫氯吡格雷作為一種廣泛應(yīng)用的高效抗血小板藥物，市售未見(jiàn)膠囊劑。本文從國(guó)產(chǎn)輔料的吸濕性能和主藥與輔料的相容穩(wěn)定性兩個(gè)方面進(jìn)行研究，對(duì)該藥膠囊劑的輔料范圍進(jìn)行了初步篩選。

1材料

1.1儀器

高效液相色譜儀；精密電子天平；臺(tái)式電熱叵溫鼓風(fēng)干燥箱；平衡式叵溫叵濕試驗(yàn)箱。

1.2藥品與試劑

1硫酸氫氯吡格雷主藥（自制）；2微晶纖維素；3甘露醇；4乳糖；5預(yù)交化淀粉；6低取代羥丙基纖維素；7羧甲基淀粉鈉；8羥丙甲纖維素；9聚乙烯吡咯烷酮K30；10聚乙二醇6000；11硬脂酸鎂；12微粉硅膠；13滑石粉。輔料均為國(guó)產(chǎn)，其余未列出的試劑均為色譜純或分析純。

2方法與結(jié)果

1.1填充劑的吸濕性試驗(yàn)

備選上述藥品中2、3、4、5作為填充劑。將1、2、3、4、5各取適量于40℃干燥箱內(nèi)恒重48小時(shí)；按表1中各方案分別精確稱重后置于25℃和相對(duì)濕度75%恒溫恒濕試驗(yàn)箱中10天后，檢測(cè)供試品的吸濕增重。

結(jié)果：甘露醇基本不吸濕且化學(xué)穩(wěn)定性好；微晶纖維素有一定吸濕性，但具有崩解性能和易流動(dòng)性，乳糖的吸濕性不強(qiáng)且具有流動(dòng)性，均可少許添加；預(yù)膠化淀粉有較強(qiáng)的吸濕性，放棄。

2.2主藥與輔料的相容穩(wěn)定'tim究

根據(jù)2015版《中國(guó)藥典》化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則，進(jìn)行主藥與輔料的相容穩(wěn)定性研究。

主、輔料恒重后以每份樣品的主藥基準(zhǔn)重量50mg，按表2的配比以3mm厚度攤于稱量瓶底部，各瓶?jī)?nèi)粉末均為白色或類白色；以上稱量瓶分別置于4500Lux的光照環(huán)境、相對(duì)濕度RH90%的高濕環(huán)境和60℃的高溫環(huán)境下10天；而后觀察各稱量瓶?jī)?nèi)粉末，主藥與羧甲基淀粉鈉的混合物變?yōu)轱@棕的深色，其他粉末未發(fā)生明顯變化。

將各混合物粉末分別用適量（5mL）甲醇將其溶解于100mL容量瓶中定容搖勻；將上述溶液分別用微孔濾膜過(guò)濾，續(xù)濾液作為供試品溶液；取O時(shí)刻的主藥（藥品編號(hào)14）50mg，用5mL甲醇定容于100mL容量瓶中，作為對(duì)照品溶液。精密量取對(duì)照品溶液和供試品溶液各20 цL，注入液相色譜儀，測(cè)定其雜質(zhì)含量，結(jié)果統(tǒng)計(jì)見(jiàn)圖1。

可見(jiàn)，大多主、輔料的混合物對(duì)高濕度環(huán)境較敏感，造成雜質(zhì)含量增加，90%的相對(duì)濕度已經(jīng)超過(guò)輔料本身的臨界相對(duì)濕度CHR，如聚乙烯吡咯烷酮在相對(duì)濕度90%時(shí)的平衡含水量已超過(guò)45%，光照和溫度對(duì)大多數(shù)混合物中雜質(zhì)的影響并不太大。

再取表2中樣品，在相對(duì)濕度75%和溫度40℃的叵溫恒濕試驗(yàn)箱中放置10天，重復(fù)上述試驗(yàn)，結(jié)果如圖2。

結(jié)果：主藥硫酸氫氯吡格雷對(duì)高濕度環(huán)境最敏感，其次是光照和高溫，但其在較低濕度（RH<75%）和溫度（<40℃）下雜質(zhì)增加不明顯，說(shuō)明硫酸氫氯吡格雷的加工和存放環(huán)境應(yīng)該適當(dāng)控制環(huán)境濕度和溫度，并且避光；微晶纖維素的用量主藥的雜質(zhì)增加有影響，可取低比例作為填充劑添加，而乳糖和甘露醇對(duì)主藥的雜質(zhì)影響甚微，可以適當(dāng)比例用作填充劑，考慮甘露醇和乳糖的價(jià)格成本，可適當(dāng)增加乳糖的填充比例；羧甲基淀粉鈉在試驗(yàn)環(huán)境下對(duì)主藥雜質(zhì)的影響明顯，高溫環(huán)境對(duì)其影響最大，暫不考慮用其做崩解劑，崩解劑可選低取代羥丙基纖維素.小比例劑量的羥丙甲纖維素和聚乙烯吡咯烷酮K30對(duì)主藥的雜質(zhì)影響很小，但因考慮兩者的吸濕性，可考慮根據(jù)實(shí)際制粒情況少量選用；小比例劑量的聚乙二醇6000[3]、微粉硅膠和滑石粉均對(duì)主藥雜質(zhì)的影響甚微，可考慮使用；但硬脂酸鎂對(duì)主藥雜質(zhì)的增加影響比較大，甚至在較低濕度（RH75%）和溫度（40℃）下雜質(zhì)增加也較明顯，放棄對(duì)硬脂酸鎂的進(jìn)一步考察。

3結(jié)論

根據(jù)以上研究情況，決定選擇乳糖、甘露醇和微晶纖維素中的一種或兩種及以上的混合物為填充劑，低取代羥丙基纖維素為顆粒崩解劑，羥丙甲纖維素或聚乙烯吡咯烷酮K30為制粒粘合劑，聚乙二醇6000、微粉硅膠和滑石粉中的一種或兩種及以上的混合物為潤(rùn)滑劑或助流劑。

各輔料的處方比例和用量將在后續(xù)工作中根據(jù)文獻(xiàn)資料的經(jīng)驗(yàn)和試驗(yàn)進(jìn)行設(shè)計(jì)與篩選。