黎土娣、張仁丹綜述，曾智桓、董吁鋼審校

當(dāng)前，我國心血管疾病負(fù)擔(dān)日漸加重，已成為重大的公共衛(wèi)生問題，其中冠心病患者約1 100萬，發(fā)病率和死亡率呈持續(xù)上升態(tài)勢[1]。研究顯示心率增快與冠心病發(fā)病及死亡風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[2]。心率控制不佳在冠心病患者中普遍存在，與疼痛或焦慮導(dǎo)致的交感神經(jīng)興奮有關(guān)，亦與部分患者合并心功能不全有關(guān)[3]。心率增快使心肌耗氧增加、冠狀動脈（冠脈）灌注下降，引起氧供需失衡，心絞痛癥狀反復(fù)發(fā)作；還促進(jìn)有害自由基產(chǎn)生，損傷血管內(nèi)皮，導(dǎo)致動脈粥樣硬化進(jìn)展；同時增加斑塊破裂、血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，甚至誘發(fā)心原性猝死[4]。有學(xué)者認(rèn)為應(yīng)將冠心病患者心率控制在70次/分以下，以增加冠脈灌注，預(yù)防心絞痛發(fā)作，改善臨床轉(zhuǎn)歸[5]。

β受體阻滯劑是冠心病藥物治療的基石，但由于該藥本身對房室傳導(dǎo)、心肌及支氣管平滑肌的作用可導(dǎo)致心力衰竭（心衰）甚至心原性休克等不良反應(yīng)的產(chǎn)生，限制了它的臨床應(yīng)用。而伊伐布雷定減慢竇性心率時對房室傳導(dǎo)、心肌收縮、支氣管平滑肌無干擾[6]，在冠心病治療有良好的應(yīng)用前景。

1 伊伐布雷定的藥理學(xué)特性

心率快慢取決于竇房結(jié)細(xì)胞4期自動去極化的速度。起搏電流在該過程中率先被激活，直接影響后續(xù)離子通道的開放時間，進(jìn)而影響RR間期。伊伐布雷定可選擇性、特異性抑制起搏電流，在超極化激活的環(huán)核苷門控通道開放狀態(tài)下從細(xì)胞內(nèi)側(cè)進(jìn)入，與竇房結(jié)細(xì)胞If通道內(nèi)的位點(diǎn)結(jié)合，特異性抑制If電流，降低去極化速度，減慢心率（圖1），對心肌收縮、心室復(fù)極化及心內(nèi)傳導(dǎo)時間均無直接影響。

伊伐布雷定在0.5～24 mg范圍內(nèi)的藥代動力學(xué)呈線性改變，單次口服給藥后迅速吸收，1 小時達(dá)血藥濃度峰值。腎功能損害對該藥物及其主要代謝產(chǎn)物有一定的影響，因?yàn)榧s20%的原藥和代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排泄。輕度肝功能損害者服用時無需調(diào)整劑量，中度肝損傷者慎用，而嚴(yán)重肝功能不全是禁忌證[7]。

在臨床研究中，無論是作為單藥治療[8]還是與β受體阻滯劑聯(lián)用[9]，伊伐布雷定均具有良好的耐受性，應(yīng)用于伴隨有哮喘或慢性阻塞性肺疾病的患者也是安全的[10]。在推薦劑量下，其最常見的不良事件是心動過緩和視覺癥狀[11]。心動過緩是意料之中的，在治療劑量下，僅3%～4%出現(xiàn)心動過緩。視覺癥狀通常是輕度的，在治療期間或之后可逐漸緩解，在臨床試驗(yàn)中不到1%的患者因?yàn)橐曈X癥狀停止治療[12]。

圖1 伊伐布雷定的作用機(jī)制示意圖

2 伊伐布雷定在不合并心力衰竭的穩(wěn)定性冠心病患者中的應(yīng)用

穩(wěn)定性冠心病患者缺血事件發(fā)作頻率與其平均心率密切相關(guān)。一項(xiàng)共納入2 049例未合并心衰的穩(wěn)定性冠心病患者的調(diào)查表明，83%的患者使用了β受體阻滯劑，但其中95%靜息心率超過60次/分，因?yàn)?3%未能足量使用，而限制其使用的主要原因是心動過緩和性功能障礙等副作用的發(fā)生[13]。全球最大的穩(wěn)定性冠心病門診患者注冊研究顯示，盡管β受體阻滯劑已被廣泛應(yīng)用，仍有40%的患者靜息心率≥70次/分[14]，提示當(dāng)前冠心病患者心率控制仍待改善。

在慢性穩(wěn)定性心絞痛患者中，與安慰劑相比，伊伐布雷定的抗缺血和抗心絞痛功效已被證實(shí)，且不劣于阿替洛爾或氨氯地平[15，16]；長期與β受體阻滯劑聯(lián)用可有效減慢心率，減少缺血事件和硝酸鹽消耗，顯著提高生活質(zhì)量[12]。以未合并心功能不全的慢性穩(wěn)定性冠心病患者為研究對象SIGNIFY研究結(jié)果顯示，在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上，伊伐布雷定使用組心絞痛CCS分級改善比例顯著高于安慰劑組，但兩組間主要復(fù)合終點(diǎn)（心原性死亡和非致命性心肌梗死的發(fā)生率）并無顯著差異[17]，提示在該人群中，減慢心率治療的主要獲益源于心絞痛癥狀的控制，而非遠(yuǎn)期預(yù)后的改善。

伊伐布雷定增加冠脈血流儲備的效應(yīng)在心率校正后仍然保持，表明其可改善冠脈微循環(huán)[18]。此外，還有學(xué)者提出伊伐布雷定通過保護(hù)皮功能、促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的建立和開放等多種機(jī)制，改善冠脈和心肌的結(jié)構(gòu)及功能[19,20]。自2013年起，歐洲心臟病學(xué)會（ESC）穩(wěn)定性冠心病治療指南將其列為預(yù)防心絞痛發(fā)作的首選二線聯(lián)合藥物[21]。

3 伊伐布雷定在合并心力衰竭的穩(wěn)定性冠心病患者中的應(yīng)用

現(xiàn)已證實(shí)心率加快是影響慢性心衰患者遠(yuǎn)期預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，直接影響包括增加心肌能量消耗、減少冠脈血供、抑制心肌收縮力等；長期持續(xù)的心率加快則可導(dǎo)致心肌重構(gòu)，加速心功能不全進(jìn)展，導(dǎo)致不良的臨床結(jié)局[22]。以心肌梗死后左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜40%且心率≥60次/分的患者為研究對象的BEAUTIFUL研究表明，相比于心率在60～70次/分之間的患者，心率超過70次/分者心原性死亡風(fēng)險(xiǎn)增加34%，住院率增加53%[23]，應(yīng)用伊伐布雷定治療后，這些患者因急性心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛或再次冠脈血運(yùn)重建接受入院治療的風(fēng)險(xiǎn)均顯著下降[24]。

SHIFT研究共分析了6 505例心率≥70次/分的慢性心衰患者（LVEF≤35%），其中4 418例為缺血性心衰。在最優(yōu)化的常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上，與安慰劑組相比，伊伐布雷定組主要復(fù)合終點(diǎn)（心血管死亡或心衰惡化入院）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著下降18%，該結(jié)果在缺血或非缺血兩個預(yù)設(shè)亞組中保持一致[25]。亞組事后分析表明，與安慰劑相較，伊伐布雷定組患者主動脈順應(yīng)性和左心室后負(fù)荷顯著改善，左心室舒張末期和收縮末期容積指數(shù)下降更為顯著，提示減慢心率的作用可能轉(zhuǎn)化為對心肌重構(gòu)有益的影響[26,27]。

伊伐布雷定還可提高缺血性心衰患者對β受體阻滯劑的耐受性。Bagriy等[28]將未接受β受體阻滯劑治療的缺血性心衰患者隨機(jī)分為兩組，由初始劑量卡維地洛開始，據(jù)患者耐受情況逐漸上調(diào)劑量，其中一組聯(lián)用伊伐布雷定，隨訪5個月后，聯(lián)合用藥組的卡維地洛劑量顯著高于對照組，達(dá)到最大劑量所需時間亦顯著短于單用卡維地洛組，提示伊伐布雷定的使用提高了患者對β受體阻滯劑的耐受性，對于慢性心衰患者至關(guān)重要。在當(dāng)前的ESC心衰指南中，伊伐布雷定被推薦用于經(jīng)最優(yōu)化常規(guī)藥物治療后仍有癥狀的LVEF≤35%、竇性心率≥70次/分人群，特別是當(dāng)合并有穩(wěn)定性心絞痛時（推薦級別為Ⅱa，證據(jù)水平為B級）[29]。

4 伊伐布雷定在急性冠脈綜合征患者中的研究進(jìn)展

心率水平與急性冠脈綜合征患者的臨床癥狀和遠(yuǎn)期預(yù)后亦存在關(guān)聯(lián)。Bordejevic等[30]研究發(fā)現(xiàn)，入院時心率快的急性ST段抬高型心肌梗死患者院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，即使在接受血運(yùn)重建后結(jié)果亦然。一項(xiàng)納入了25個隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，共計(jì)30 904例陳舊性心肌梗死患者的薈萃分析結(jié)果顯示，靜息心率每降低10次/分，心原性死亡降低30%、心原性猝死風(fēng)險(xiǎn)降低39%、全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低20%[31]。伊伐布雷定在此類患者中可能具有廣闊的應(yīng)用前景，因其具有減慢心率改善心肌缺血時對心肌收縮、心內(nèi)傳導(dǎo)無影響的優(yōu)勢。

有個案報(bào)道在難治性不穩(wěn)定性心絞痛或急性心肌梗死患者應(yīng)用伊伐布雷定可有效緩解胸痛癥狀[32,33]，小樣本研究發(fā)現(xiàn)其還降低急性心肌梗死患者血清生物標(biāo)志物水平、降低左心室舒張和收縮末期容積、提高LVEF[34-37]，提示其可改善心肌重構(gòu)。這可能與伊伐布雷定有效減輕缺血性損傷，促進(jìn)昏迷或冬眠心肌的恢復(fù)，以及抑制急性期炎癥反應(yīng)等作用有關(guān)[34,37]。應(yīng)當(dāng)指出，由于目前缺乏更高質(zhì)量的臨床研究證據(jù)，伊伐布雷定在急性冠脈綜合征患者中的應(yīng)用尚未獲得任何藥監(jiān)部門的批準(zhǔn)，在此人群中長期應(yīng)用的有效性和安全性數(shù)據(jù)仍有待于進(jìn)一步研究。

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