王曉萌，張玉環(huán)，張理濤

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué),天津 300100；2.天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津 300120）

真性紅細(xì)胞增多癥（Polycythemia vera，PV）是一種以克隆性紅細(xì)胞增多為主的骨髓增生性疾病，可伴有皮膚表現(xiàn)，臨床少見，于皮膚科就診時(shí)易誤診。本文報(bào)道了2例伴有皮膚表現(xiàn)的真性紅細(xì)胞增多癥，希望可以為臨床診斷治療提供參考。

1 臨床資料

例1，患者男，71歲，手指、雙下肢紅斑、丘疹、水皰、壞死伴下肢疼痛3年余，于2016年10月就診。患者3年前開始于左手手指、雙下肢出現(xiàn)紅斑、丘疹、水皰，水皰破潰后局部出現(xiàn)潰瘍、壞死，伴有明顯的下肢肌肉、關(guān)節(jié)痛，期間曾口服強(qiáng)的松30 mg/d治療，上述皮損及伴隨癥狀明顯好轉(zhuǎn)。既往PV病史13年，長期交替應(yīng)用羥基脲、干擾素治療。

體格檢查：球瞼結(jié)膜充血，脾中度腫大，雙下肢關(guān)節(jié)、肌肉痛，余系統(tǒng)檢查無異常。皮膚科檢查：左手拇指、中指指腹可見多處潰瘍、部分結(jié)痂，部分破潰水皰有輕度滲出。雙下肢皮膚干燥、脫屑，并可見多處暗紅色斑，部分紅斑上有潰瘍，均已結(jié)痂。右側(cè)脛前可見8 cm×5 cm大小壞死，有組織缺損。皮損處觸痛明顯?？谇唬?），見圖 1～4。

實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)20.85×109，紅細(xì)胞計(jì)數(shù) 6.32×1012，血紅蛋白 168.0 g/L，血細(xì)胞比量59.0%，血小板計(jì)數(shù)164×109/L，特發(fā)性肺纖維化13.0%；血白細(xì)胞分類示中性桿狀核粒細(xì)胞6%；骨髓祖細(xì)胞培養(yǎng)示：CFU-E（-EPO）1/105BMMNC；促紅細(xì)胞水平測(cè)定3.66 ng/mL；凝血功能測(cè)定：凝血酶原時(shí)間（PT）16.9 s，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）1.45，活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）63.4s，凝血酶時(shí)間（TT）22.0 s；血生化：白蛋白（ALB）28.50 g/L，球蛋白（GLO）42.10 g/L，脂蛋白（LP）206 U/L，總膽紅素（TBIL）46.60 μmol/L，直接膽紅素（DBIL）9.00 μmol/L，間接膽紅素（IBIL）37.60μmol/L，尿酸（UA）767.90μmol/L；骨髓染色體檢查未見克隆異常；KAK2/V617F陰性；骨髓病理報(bào)告：增生極度活躍（＞90%），粒性紅細(xì)胞比例減少，紅系增生伴輕度核左移，網(wǎng)織纖維染色（+～++），見圖 5、6。診斷：PV；骨髓片：增生明顯活躍，G＝34.5%，E55%，G/E0.631，粒系比例減少，核左移，紅系比例增高，以中晚幼紅細(xì)胞為主，見圖7。皮膚科皮損處病理示表皮棘層萎縮變薄，基底層色素加深，真皮淺層毛細(xì)血管增生，血管周圍淋巴細(xì)胞，中性粒細(xì)胞浸潤，深層血管壁增厚，管壁狹窄，血管周圍有淋巴細(xì)胞，中性粒細(xì)胞浸潤，見圖8、9。診斷：①PV；②變應(yīng)性皮膚血管炎。

圖1 左手中指潰瘍

圖2 左手拇指紅斑、潰瘍

圖3 左脛前多發(fā)暗紅斑

圖4 右側(cè)脛前可見紅斑、8 cm×5 cm大小壞死，有組織缺損

圖5 增生極度活躍（＞90%），粒紅比例減少，粒系各階段可見，以中幼及以下階段為主，原早階段細(xì)胞略增多，以中晚幼紅為主（HE染色×100）

圖6 紅系增生伴輕度核左移（HE 染色×1 000）

圖7 紅系比例增高，以中晚幼紅為主。粒系比例減少，核左移（HE染色×1 000）

圖8 表皮部分壞死、結(jié)痂、紅染，周圍棘層肥厚，血管內(nèi)皮腫脹，管腔閉塞狹窄，周圍中性粒細(xì)胞浸潤，可見核塵（HE染色×40）

圖9 血管周圍纖維蛋白樣變性,部分紅細(xì)胞外滲（HE染色×100）

治療：PV診斷明確，羥基脲1.25 g，口服1次/d，依托泊苷50 mg，口服1次/d，連用5 d，控制病情發(fā)展，對(duì)于充血的口腔黏膜，用5%NaHCO2漱口；變應(yīng)性皮膚血管炎診斷明確：局部滲出處抗生素濕敷，給予口服蘆丁片、維生素C，原口服強(qiáng)的松依據(jù)病情逐漸減量，并輔以中藥治療。治療2個(gè)月后患者原發(fā)皮損全部愈合，未見新發(fā)皮疹。雙下肢關(guān)節(jié)、肌肉痛仍較明顯。9個(gè)月后，患者進(jìn)展為急性白血病，臨床死亡。

例2，患者男，67歲，主因軀干、四肢瘙癢，逐漸加重2個(gè)月余，于2017年5月就診?；颊?個(gè)月前開始于軀干、四肢出現(xiàn)瘙癢，逐漸加劇，2周前就診當(dāng)?shù)卦\所未明確診斷，按“過敏”應(yīng)用“氫化可的松”治療2周未緩解?；颊呒韧w健，否認(rèn)高血壓、糖尿病病史，無家族史。

體格檢查：發(fā)育正常，營養(yǎng)良好，系統(tǒng)檢查無異常。全身淺表淋巴結(jié)未觸及增大，心、肺、腹未見異常。皮膚科檢查：四肢可見散在抓痕及結(jié)痂?？谇火つこ溲?，局部淺潰瘍。

實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查為血常規(guī)：紅細(xì)胞計(jì)數(shù)5.47×1012，血紅蛋白160.0 g/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)13.38×109，血小板557×109/L，血細(xì)胞比容52.4%。外周血涂片結(jié)果示紅細(xì)胞數(shù)量顯著增多，多為正細(xì)胞正色素紅細(xì)胞，成堆、聚集狀分布。骨髓涂片示骨髓增生明顯活躍，粒系、紅系和巨核系比例及形態(tài)大致正常，真性紅細(xì)胞增多癥骨髓象。臨床基因擴(kuò)增：融合基因（JAK2/V617F）陽性。氧飽和度0.95。病理診斷報(bào)告：骨髓增生大致正常（40%），粒紅比例略增大，粒系各階段細(xì)胞可見，以中幼及以下階段細(xì)胞為主，紅系各階段細(xì)胞可見，巨核細(xì)胞未見明顯增多，大部分胞體不太大，分葉核為主。網(wǎng)狀纖維染色（-），見圖 10、11[1]。診斷：①PV；②瘙癢癥。

圖10 伴發(fā)瘙癢癥患者的真性紅細(xì)胞增多癥患者骨髓病理像（HE 染色 ×100）

圖11 伴發(fā)瘙癢癥患者的真性紅細(xì)胞增多癥患者外周血涂片（HE染色 ×100）

治療：對(duì)癥治療，口服抗組胺藥，抓傷部位外用復(fù)方氯霉素搽劑。用5%NaHCO2漱口，護(hù)理口腔。明確診斷后，囑患者口服羥基脲1.25 g，1次/d口服，以及拜阿司匹林100 mg，1次/d口服，抗血小板聚集。因本例患者67歲，故應(yīng)特別注意預(yù)防血栓的生成。同時(shí)配以中藥制劑血府逐瘀顆粒內(nèi)服。經(jīng)治療病情逐漸好轉(zhuǎn)，皮膚瘙癢明顯減輕，血常規(guī)大致恢復(fù)正常?？谇怀溲?、潰瘍?nèi)，F(xiàn)持續(xù)隨訪中。

2 討論

真性紅細(xì)胞增多癥是一種以克隆性紅細(xì)胞增多為主的骨髓增生性疾病，臨床少見，初診時(shí)易誤診。研究表明，PV患者爆式紅系集落形成單位（BFU-E）對(duì)胰島素樣生長因子（IGF-I）敏感性增加100倍以上，PV患者外周血單個(gè)核細(xì)胞予IGF-I后，酪氨酸磷酸化水平迅速增加，且PV血漿中IGF-I結(jié)合蛋白（IGFBP-3）高正常人4倍。其IGF-I受體β亞單位的基礎(chǔ)酪氨酸磷酸化水平較高[2]。研究顯示在血管炎性疾病中，胰島素內(nèi)皮生長因子、相關(guān)受體及胰島素內(nèi)皮生長因子結(jié)合蛋白的改變被認(rèn)為參與了血管炎性疾病的發(fā)病[3]。如果本患者的血管炎是PV的直接并發(fā)癥，筆者推測(cè)，IGF-I可能是PV的治病因子之一。

皮膚血管炎的疾病中，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)真皮淋巴細(xì)胞Bcl-2的高度表達(dá)和（FasCD95）表達(dá)缺失可能是白塞病皮膚癥狀慢性周期性發(fā)作的原因[4]；而在過敏性紫癜患者的IgA1與血管內(nèi)皮細(xì)胞的24 h共培養(yǎng)中，Bax/Bcl-2信號(hào)通路與血管內(nèi)皮細(xì)胞的相關(guān)[5];有關(guān)PV的研究中，EPO介導(dǎo)抗凋亡蛋白Bcl-2高表達(dá)是維持紅系祖細(xì)胞生存的重要機(jī)制。在細(xì)胞凋亡的機(jī)制研究中，Bcl-2高表達(dá)，凋亡指數(shù)低，Bcl-2低表達(dá)或不表達(dá)，則凋亡指數(shù)高。多個(gè)已研究的皮膚血管炎的致病原因與Bcl-2的表達(dá)有關(guān)，同時(shí)在PV的研究中，也觀察到Bcl-2的表達(dá)增加，提示Bcl-2在皮膚變應(yīng)性血管炎與PV之間可能存在一定的聯(lián)系，需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

此外，患者因PV服用羥基脲，故不能排除皮膚變應(yīng)性血管炎為原發(fā)疾病，羥基脲可能為致病藥物，相關(guān)的發(fā)病機(jī)制不清。羥基脲可以阻止核苷酸還原為脫氧核苷酸，因而選擇性地抑制DNA的合成，能抑制胸腺嘧啶核苷酸摻入DNA，并能直接損傷DNA，但對(duì)RNA及蛋白質(zhì)的合成并無抑制作用[6]。其導(dǎo)致血管炎的可能機(jī)制是干擾了細(xì)胞復(fù)制必要的組織修復(fù)。羥基脲也導(dǎo)致宏觀性紅細(xì)胞增多癥和降低紅細(xì)胞變形能力，這可能會(huì)減少組織氧合和進(jìn)一步誘發(fā)血管炎及潰瘍的發(fā)生。同時(shí)，其可能的機(jī)制也包括羥基脲使紅細(xì)胞平均體積增大，進(jìn)而影響紅細(xì)胞變形能力導(dǎo)致微循環(huán)障礙繼而局部出現(xiàn)血管炎包括嚴(yán)重潰瘍的產(chǎn)生[7]。

大約40%的PV患者伴發(fā)瘙癢癥[8]。其機(jī)制尚不清楚，有研究表明，一些物質(zhì)例如前列腺素E2（PGE2）和五羥色胺，由血小板生產(chǎn)和釋放，可以誘發(fā)瘙癢?？菇M胺類藥物可能有效。針對(duì)該問題國外曾進(jìn)行過少量病例數(shù)的研究，西咪替丁、補(bǔ)骨脂素光化學(xué)療法（PUVA）及紫外線光療對(duì)PV伴發(fā)的瘙癢癥有效，且窄譜中波紫外線（UVB）照射治療效果顯著。補(bǔ)充鐵制劑可緩解PV患者瘙癢，但停用后可復(fù)發(fā)，生物制劑如α干擾素和選擇性血清素再攝取抑制劑也可改善瘙癢癥狀。

本病治療原則是：恢復(fù)血容量和紅細(xì)胞容量使之接近正常，抑制骨髓造血功能。靜脈放血療法，放、化療及生物制劑是目前臨床治療PV的3種主要方法。靜脈放血可在短時(shí)間內(nèi)使血容量降至正常，以助癥狀減輕；化療藥物首選羥基脲，對(duì)PV有良好的骨髓造血抑制作用，且羥基脲臨床上不易導(dǎo)致致白血病的發(fā)生。如外周血白細(xì)胞穩(wěn)定維持在（3.5～5.0）×109/L，臨床即可長期間歇應(yīng)用羥基脲化療。烷化劑、三尖杉酯堿、α干擾素有抑制細(xì)胞增殖作用，治療本病有確切療效，臨床可適當(dāng)選用。放射性磷32P可以控制PV，但需間歇治療。近些年有報(bào)道指出，應(yīng)用放化療可能誘發(fā)真紅惡性變，臨床上應(yīng)盡量減少或者避免放療。伴發(fā)皮膚科疾病按具體病癥對(duì)癥治療。

PV發(fā)病率較低，且于皮膚科就診時(shí)易被誤診。鑒于近年來對(duì)PV的發(fā)病機(jī)制研究一直沒有取得明確進(jìn)展，可以考慮從合并癥入手，為闡述PV的發(fā)生發(fā)展增加一個(gè)新的切入點(diǎn)，也可作為病情轉(zhuǎn)歸的一個(gè)預(yù)警，如變應(yīng)性血管炎的出現(xiàn)，是否是急性白血病發(fā)病前的一個(gè)信號(hào)？有待醫(yī)者們進(jìn)一步研究與總結(jié)。

參考文獻(xiàn)：

[1] 唐嫕文,張理濤.以皮膚瘙癢為首發(fā)癥狀的真性紅細(xì)胞增多癥1例[J] .中國中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)雜志,2014,13（6）:393-394.

[2] Correa PN,Eskinazi D,Axelrad AA.Circulating erythroid progenitors in polycythemia vera are hypersensitive to insulin-like growth factor-1 in vitro:studies in an improved serum-free medium[J] .Blood,1994,83:99-112.

[3] Bideci A,Camurdan MO,Cinaz P,et al.Serum zinc,insulin-like growth factor-Ⅰand insulin-like growth factor binding protein-3 levels in children with type 1 diabetes mellitus[J] .J Pediatr Endocrinol Metab,2005,18:1007-1011.

[4]YS,Yildiz L,Sentürk N,et al.Fas（CD95）and bcl-2 expression in active skin lesions of Beh?et's disease[J] .J Eur Acad Dermatol Venereol,2005,19:569-572.

[5] Yuan P,Bo Y,Ming G,et al.Apoptosis of human umbilical vein endothelial cells（HUVEC）induced by IgA1 isolated from Henoch-Schonlein purpura children[J] .Asian Pac J Allergy Immunol,2014,32:34-38.

[6] Pan TD,McDonald CJ.Cytotoxic agents.In:Wolverton SE,ed.Comprehensive dermatologic drug therapy[M] .Philadelphia:W.B.Saunders Company,2001:180-204.

[7] Sirieix ME,Debure C,Baudot N,et al.Leg ulcers and hydroxyurea:forty-one cases[J] .Arch Dermatol,1999,135:818-820.

[8] Saini KS,Patnaik MM,Tefferi A.Polycythemia vera-associated pruritusandits management[J] .EurJClinInvest,2010,40:828-834.