劉嵐光 范國榮 劉皋林 徐紅冰

摘 要 目的：探討臨床藥師如何協(xié)助醫(yī)生對慢性阻塞性肺病急性加重患者開展合理用藥。方法：針對1例高齡慢性阻塞性肺病急性加重的治療，臨床藥師利用自身藥學(xué)專業(yè)優(yōu)勢，參與制定用藥方案，提出優(yōu)化方案。結(jié)果：采用優(yōu)化方案治療后取得明顯療效， 并有效地避免了可能發(fā)生的藥物不良反應(yīng)。結(jié)論：在臨床治療中臨床藥師的參與有利于患者的用藥安全與有效。

關(guān)鍵詞 臨床藥師 慢性阻塞性肺病急性加重 藥物相互作用 合理用藥

中圖分類號：R969.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號：1006-1533（2018）07-0065-04

Clinical pharmacists participate in one case of the treatment of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease complicating with pulmonary infection

LIU Languang1， FAN Guorong2， LIU Gaolin2， XU Hongbing2*

（1. Department of Pharmacy， Traditional Chinese Medicine Hospital of Minhang District， Shanghai 201103， China； 2. Department of Pharmacy， the First Peoples Hospital affiliated to Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200080， China）

ABSTRACT Objective： To explore clinical pharmacists how to assist doctors to carry out rational drug use in patients with acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease （AECOPD）. Methods： Clinical pharmacists participated in the formulation of drug programs and suggested to optimize clinical therapies by using their own pharmacy advantages in the treatment of a case of elderly patient with AECOPD. Results： The clinical efficacy was obviously improved and the possible adverse drug reactions were effectively avoided by adopting the optimized dosage regimen. Conclusion： The participation of clinical pharmacists in clinical treatment can improve the therapeutic level and ensure the safety and efficacy of medication in patients.

KEy WORDS clinical pharmacist； AECOPD； drug-drug interaction； rational drug use

慢性阻塞性肺?。–OPD）是一種具有慢性氣流受限不完全可逆、呈進(jìn)行性發(fā)展的疾病。其發(fā)病機(jī)制主要是患者氣道中存在異常的炎癥細(xì)胞。慢性阻塞性肺病急性加重（AECOPD）是指COPD患者的主要癥狀顯著加重，如氣促加重，并常伴有喘息、胸悶、咳嗽加劇、痰量增加、痰液顏色和黏度改變以及出現(xiàn)感染等。AECOPD是很多COPD患者的直接死亡原因，也是COPD患者主要的入院治療原因。引起AECOPD最常見的原因是上呼吸道病毒感染和氣管—支氣管細(xì)菌感染。AECOPD期間，細(xì)菌負(fù)荷增加，感染的新菌株引起的特異性免疫反應(yīng)以及中性粒細(xì)胞炎癥與細(xì)菌性AECOPD相關(guān)，也表明細(xì)菌感染導(dǎo)致AECOPD的發(fā)生。本文通過回顧性分析1例AECOPD，并根據(jù)患者的基礎(chǔ)生理病理情況，對其整個治療過程中存在的用藥問題進(jìn)行分析、干預(yù)，探討該患者在整個藥物治療過程中存在的不足之處，為臨床藥師下一步深入臨床實(shí)踐，探尋如何對COPD者開展臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)的工作提供參考[1-2]。

1 病例資料

患者，男，93歲，因“反復(fù)咳嗽、咳痰、喘息20余年，喘悶5年余，加重伴發(fā)熱5 d”?；颊咦?0余年前出現(xiàn)反復(fù)咳嗽、咳痰，痰多為白黏痰，偶有黃痰，著涼或天氣變冷時癥狀加重。近幾年出現(xiàn)喘息，胸悶，活動后可加重，每年有喘悶癥狀3月以上，且喘悶癥狀逐年加重。至呼吸科門診隨訪，聽診：雙肺可聞及少量哮鳴音和濕啰音。肺功能示：吸入沙丁胺醇后FEV1/FVC為54%，F(xiàn)EV1為預(yù)計值的28%。診斷為慢性阻塞性肺病穩(wěn)定期（D）。最近有反復(fù)發(fā)作住院使用抗菌藥物史，并有不規(guī)范全身使用糖皮質(zhì)激素史。此次發(fā)病為5 d前著涼后，咳嗽、咳痰加重，并咳黃綠色黏痰，不易咳出，胸悶喘息癥狀明顯加重，不能平臥。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院分別給予抗感染以及平喘等對癥處理，抗感染藥物主要有頭孢曲松、左氧氟沙星及平喘藥物二羥丙茶堿，效果不佳，收治入院。既往疾?。篜CI術(shù)后、慢性腎功能不全（3b期）。體格檢查：T 38.5 ℃，P 105次/min，R 25次/min，Bp 135/80 mmHg。神志清，精神欠佳，日常活動受限。桶狀胸，杵狀指，雙肺呼吸音粗，可聞及干濕啰音。

血常規(guī)：WBC 20.0×109/L，N 81.2%，Hb 108 g/L，PLT 110×109/L。電解質(zhì)：Na+ 131.7 mmol/L，K+ 3.34 mmol/L，Ca2+ 1.15 mmol/L，Cl- 101.0 mmol/L。CRP 138.6 mg/L。動脈血?dú)夥治觯ú晃酰簆H 7.36，PaCO2 45 mmHg，PaO2 50 mmHg，SaO2 88%，BE 11.4 mmol/L，HCO3- 43.0 mmol/L。胸部CT示左下肺斑片狀滲出影，考慮炎癥。入院診斷：①慢性阻礙性肺病急性加重；②左下肺炎；③慢性腎功能不全（CKD-3b期培哚普利復(fù)方-a-酮酸片長期口服）；④PCI術(shù)后；⑤Ⅰ型呼吸衰竭。

2 診療經(jīng)過

初始治療方案：患者入院后給予吸氧，嚴(yán)密監(jiān)測生命體征，如血壓、心率、呼吸、體溫、尿量、神志情況，并給予藥物治療。該患者外院抗感染藥物選擇莫西沙星，臨床醫(yī)生認(rèn)為患者最近有反復(fù)住院使用抗生素史，有不規(guī)則使用激素史，為銅綠假單胞菌高危人群，莫西沙星屬于喹諾酮類抗菌藥，對肺炎鏈球菌、非典型病原體以及厭氧菌療效較好，但其對銅綠假單胞菌活性較弱。選擇對銅綠假單胞菌有效的抗生素頭孢他啶進(jìn)行經(jīng)驗性抗感染治療，送檢痰微生物培養(yǎng)+藥敏。同時，臨床藥師建議，考慮到患者為慢性腎功能不全，該患者血肌酐152 mmol/L，經(jīng)計算其肌酐清除率為33.1 ml/min，建議頭孢他啶減量為1 g ivgtt q12h，臨床醫(yī)生采納[3-4]。初始治療方案見表1。

入院第3天患者喘息癥狀有好轉(zhuǎn)，臨床醫(yī)生給予口服潑尼松10 mg tid po序貫治療，但感染情況未明顯好轉(zhuǎn)，仍咳黃綠色黏痰，不易咳出。檢查：血常規(guī)：WBC 19.80×109/L，N 80.2%，Hb 98 g/L，PLT 118×109/L。CRP 129.1 mg/L。高熱血培養(yǎng)：陰性；痰涂片培養(yǎng)示銅綠假單胞菌重度（++++）感染；藥敏試驗示對丁胺卡那、頭孢哌酮和亞胺培南敏感；對頭孢他啶中度敏感；余耐藥。

鑒于痰培養(yǎng)示銅綠假單胞菌重度感染，結(jié)合患者臨床癥狀、體征以及藥敏報告等綜合因素，臨床醫(yī)生決定更改抗感染治療方案為：亞胺培南/西司他丁0.5 g ivgtt tid。臨床藥師查閱亞胺培南/西司他丁相關(guān)文獻(xiàn)，提出建議：該患者為慢性腎功能不全，經(jīng)計算其肌酐清除率為33 ml/min，建議給藥劑量減量為0.25 g ivgtt q6h，并囑護(hù)士控制靜脈滴注速度，時間維持在1 h左右，使其發(fā)揮最佳療效。同時患者使用培哚普利，由于其經(jīng)過腎臟排泄，在腎功能受損的患者如全量給予，會進(jìn)一步導(dǎo)致腎功能的下降。給予減半為2 mg qd po。臨床醫(yī)生采納臨床藥師的建議。另外，奧美拉唑會導(dǎo)致氯吡格雷的藥效減弱，臨床藥師及時干預(yù)，建議換為泮托拉唑40 mg qd po，臨床醫(yī)生接受。

入院第5天患者咳喘癥狀明顯好轉(zhuǎn)，痰色由黃綠色逐漸轉(zhuǎn)為白色，并且較前稀薄，易咳出。血常規(guī)示：WBC 13.1×109/L，N 72.8%，Hb 108 g/L，PLT 109×109/L。CRP 86.9 mg/L。

入院第7天患者喘悶癥狀繼續(xù)好轉(zhuǎn)，體溫平，咳嗽輕度，痰量明顯減少。強(qiáng)的松繼續(xù)減量至5 mg po bid，伴隨用藥同前。

入院第10天，實(shí)驗室檢查血常規(guī)：WBC 8.6×109/L，N 70.2%，Hb 108 g/L，PLT 115×109/L。CRP 12.8 mg/L；血?dú)夥治觯簆H 7.32，PaCO2 40 mmHg，PaO2 90 mmHg，SaO2 99%（吸空氣）。復(fù)查影像學(xué)，左下肺滲出明顯減少。痰微生物培養(yǎng)：銅綠假單胞菌輕度（+）。目前病情穩(wěn)定，生命體征平穩(wěn)，不適癥狀明顯好轉(zhuǎn)，予以出院，門診隨訪。

3 臨床藥師在治療團(tuán)隊中的作用

3.1 抗感染治療團(tuán)隊中的作用

近年研究表明，AECOPD時氣道內(nèi)細(xì)菌負(fù)荷增加、炎性介質(zhì)亦明顯上升[5-6]。抗菌藥物治療后氣道內(nèi)炎癥介質(zhì)和髓過氧化物酶（MPO）水平在細(xì)菌清除者中明顯下降，在細(xì)菌未清除者中則維持在原有水平，說明抗菌藥物清除細(xì)菌同時也抑制了氣道炎癥，對AECOPD的治療是有利的。AECOPD患者是否需要抗菌藥物治療，需要依據(jù)患者的癥狀、體征、實(shí)驗室指標(biāo)、微生物培養(yǎng)結(jié)果以及影像學(xué)等綜合判斷。抗菌藥物種類可根據(jù)AECOPD嚴(yán)重程度、相應(yīng)的病原菌分層、結(jié)合當(dāng)?shù)啬退幘餍星闆r及有無銅綠假單胞菌感染危險因素等選擇，療程一般為5～10 d[2]。對初始治療方案反應(yīng)欠佳者，應(yīng)及時根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗結(jié)果調(diào)整抗菌藥物。

本例患者抗感染治療用藥方案調(diào)整為：頭孢曲松、左氧氟沙星→莫西沙星→頭孢他啶→亞胺培南/西司他丁。根據(jù)指南，AECOPD患者常見致病菌最為常見的三種病原體是流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌和肺炎鏈球菌，其次為銅綠假單胞菌、腸道陰性菌、金黃色葡萄球菌和副流感嗜血桿菌等。對于居住養(yǎng)老院，近期有反復(fù)住院史，反復(fù)使用抗菌藥物、長期使用糖皮質(zhì)激素史等患者，則應(yīng)考慮銅綠假單胞菌感染的危險因素[7]。

考慮到該患者近期有反復(fù)住院使用抗生素史，不規(guī)則使用激素史，為銅綠假單胞菌高危人群，并經(jīng)痰培養(yǎng)證實(shí)，故應(yīng)選擇抗銅綠假單胞菌的抗生素。入院后臨床醫(yī)生給予頭孢他啶，雖然具有抗銅綠假單胞菌的效果，但藥敏顯示為中度敏感，結(jié)合2017年全國、上海市和我院細(xì)菌耐藥性監(jiān)測流行病學(xué)數(shù)據(jù)，對銅綠假單胞菌敏感的藥物主要有丁胺卡那、頭孢哌酮、亞胺培南/西司他丁鈉，由于頭孢哌酮用藥系統(tǒng)提示本院缺貨，經(jīng)過治療團(tuán)隊共同討論，使用亞胺培南/西司他丁鈉，其為碳青霉烯類抗生素，屬非典型b-內(nèi)酰胺類抗生素。與典型b-內(nèi)酰胺類抗生素不同的是其2位具有堿性烷基硫醚基團(tuán)，使其更易于進(jìn)入革蘭陰性菌的細(xì)胞外膜，且具有抗銅綠假單胞菌的活性。

1998年，美國抗菌藥物研究專家Dr. Drusano GL首先將Monte Carlo模擬法（MCS）引入了抗菌藥物的領(lǐng)域，隨后MCS在抗菌藥物藥動學(xué)和藥效學(xué)領(lǐng)域得到了廣泛的使用[7-9]。如確定合適給藥劑量、臨床相關(guān)的敏感性折點(diǎn)及不同給藥方案的臨床意義（如改變給藥間隔，改變輸液時間）等。依據(jù)Monte Carlo模擬法理論，考慮到亞胺培南/西司他丁鈉為時間依賴性抗菌藥物，臨床藥師建議延長其給藥時間，囑護(hù)士滴注時間在2 h以上，使得T>MIC達(dá)66%～100%，對于耐藥菌感染，可獲得更好的殺菌效應(yīng)。臨床藥師依據(jù)專業(yè)知識，將藥代動力學(xué)和藥效學(xué)（PK/PD）兩者結(jié)合，配合臨床醫(yī)生，制定有效的治療方案，達(dá)到最佳的臨床和細(xì)菌學(xué)療效。同時，考慮到患者為慢性腎功能不全，經(jīng)計算其肌酐清除率為33 ml/min，建議亞胺培南/西司他丁鈉給藥劑量為0.25 g ivgtt q6h。

3.2 藥物相互作用監(jiān)護(hù)

該患者基礎(chǔ)疾病較多，其中之一是冠心病，并為PCI術(shù)后，常規(guī)使用抗凝治療等藥物，其中氯吡格雷為前體藥物，在體內(nèi)經(jīng)過P450同功酶系統(tǒng)CYP2C19亞酶代謝成為具有藥理活性的硫醇衍生物。需要注意的是，該患者同時使用了PPI制劑奧美拉唑，其代謝通道為CYP2C19和CYP3A4，二藥在體內(nèi)可發(fā)生相互作用，會導(dǎo)致氯吡格雷的藥效減弱，臨床藥師及時干預(yù)，建議換為泮托拉唑，其代謝途徑經(jīng)過Ⅰ相、Ⅱ相硫酸化旁路代謝，因而不與氯吡格雷產(chǎn)生相互作用，不影響其抗凝效果，臨床醫(yī)生采納臨床藥師建議[10]。

3.3 糖皮質(zhì)激素的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

糖皮質(zhì)激素在此病例中，主要是其非特異抗炎作用，對于AECOPD患者，在應(yīng)用支氣管舒張劑的同時使用糖皮質(zhì)激素，二者可以起到相互協(xié)同作用，并且可以減少不良反應(yīng)，達(dá)到快速緩解患者臨床癥狀，并改善肺功能（FEV1）和低氧血癥，還可能減少早期復(fù)發(fā)，降低治療失敗率，縮短住院時間。因此，為各大指南所推薦（A1）[2]，但需要注意控制其療程和劑量。對于有激素耐受史的患者，應(yīng)給與逐漸減量。臨床藥師在使用激素的過程中，需要監(jiān)測其不良反應(yīng)，短期應(yīng)用應(yīng)注意監(jiān)測血壓、血糖以及電解質(zhì)，對于需要長期使用糖皮質(zhì)激素的患者還需要進(jìn)一步監(jiān)測其引起的負(fù)氮平衡、骨質(zhì)疏松、消化道出血以及神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)等方面的不良反應(yīng)[11]。

3.4 輔助藥物藥學(xué)監(jiān)護(hù)

該患者為PCI術(shù)后，聯(lián)合使用阿司匹林和氯吡格雷，應(yīng)監(jiān)護(hù)上消化道出血等不良反應(yīng)的發(fā)生。并注意監(jiān)測患者電解質(zhì)，特別是血鉀的升高[12]。阿托伐他汀可穩(wěn)定斑塊并降低膽固醇，需定期檢測患者肌酸激酶以及肝功能?；颊咄瑫r服用培哚普利改善心肌重構(gòu)，需要注意劑量的調(diào)整以及注意辨別是不良反應(yīng)引起的干咳還是AECOPD引起的咳嗽癥狀。

4 小結(jié)

從本例患者的整個藥學(xué)監(jiān)護(hù)可看出臨床藥師在參與臨床治療時應(yīng)有明確的藥學(xué)思維方式。首先，藥師要全面了解患者的基本情況，如主訴、現(xiàn)病史、既往史、輔助檢查等；其次，結(jié)合治療指南、藥物的藥理、藥效、藥動學(xué)等審核用藥醫(yī)囑，對藥物的選擇、劑量、配伍、給藥途徑、藥物相互作用等進(jìn)行分析；最后，關(guān)注患者與藥物之間的關(guān)系，包括用藥的療效、不良反應(yīng)的預(yù)防與監(jiān)測等。

同時，臨床藥師應(yīng)依據(jù)專業(yè)優(yōu)勢注重個體化給藥，本例AECOPD患者為高齡，并存在多種合并癥，如慢性腎功能不全、PCI術(shù)后，臨床用藥涉及多個系統(tǒng)，特別是抗感染藥物需嚴(yán)密根據(jù)內(nèi)生肌酐清除率調(diào)整相關(guān)藥物劑量，既要考慮藥物對腎臟的影響，又要兼顧腎功能不全對藥物代謝的影響。

從本案例可以看出，臨床醫(yī)生對心血管以及藥物相互作用等知識了解較少。這給臨床藥師進(jìn)行臨床藥學(xué)實(shí)踐、提高臨床合理用藥提供了切入點(diǎn)。臨床藥師最終服務(wù)目的是以患者為中心，達(dá)到發(fā)現(xiàn)、解決和預(yù)防藥物治療問題，在醫(yī)療團(tuán)隊中發(fā)揮促進(jìn)臨床合理用藥而達(dá)到提高藥物治療效果的目的。

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