林雪穎，劉 洋，逯芳芳(1.廣州市番禺區(qū)何賢紀(jì)念醫(yī)院藥劑科，廣東 廣州 511400； .廣州市番禺區(qū)何賢紀(jì)念醫(yī)院醫(yī)務(wù)科，廣東 廣州 511400； .廣州市番禺區(qū)何賢紀(jì)念醫(yī)院中醫(yī)婦科，廣東 廣州 511400)

根據(jù)中醫(yī)理論，人工流產(chǎn)后蛻膜不規(guī)則引起的出血，多數(shù)是氣機不暢、瘀血內(nèi)阻影響子宮復(fù)舊所致，治療以行氣、活血和化瘀為主[1]。致康膠囊由大黃、黃連、三七、白芷、阿膠、龍骨(煅)、白及、沒藥、海螵蛸、茜草、龍血竭、甘草、珍珠及冰片等14味中藥組成，具有清熱涼血止血、化瘀生肌定痛的功效，用于創(chuàng)傷性出血、崩漏、嘔血及便血等。致康膠囊用于人工流產(chǎn)后，可減少組織液滲出，減輕局部組織張力，促進組織修復(fù)，消炎止血，加速宮內(nèi)殘留蛻膜排出，從而達到減少出血的目的?，F(xiàn)采用計算機檢索文獻的方法，對致康膠囊治療人工流產(chǎn)后陰道出血的療效進行系統(tǒng)評價，以期為臨床合理用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：已發(fā)表的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，語種為中文或英文。

1.1.2 研究對象：經(jīng)手術(shù)流產(chǎn)或藥物流產(chǎn)終止妊娠的育齡婦女。

1.1.3 干預(yù)措施：對照組給予安慰劑、其他藥物或空白對照，觀察組為單用致康膠囊或在對照組基礎(chǔ)上加用致康膠囊。兩組患者均于人工流產(chǎn)后當(dāng)日或孕囊排出后當(dāng)日開始服藥。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：(1)主要結(jié)局指標(biāo)為人工流產(chǎn)后陰道出血持續(xù)時間和出血量治療有效率。陰道出血持續(xù)時間為人工流產(chǎn)后當(dāng)日或孕囊排出后當(dāng)日開始至血止所需要的時間，其≤7 d為治療有效，>7 d為治療無效；陰道出血量少于或接近月經(jīng)量為治療有效，多于月經(jīng)量為治療無效。(2)次要結(jié)局指標(biāo)為不良反應(yīng)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：無明確用藥劑量或療程的文獻；患者除服用致康膠囊及對照組藥物外還聯(lián)合應(yīng)用其他藥物；服用的藥物中含有止血藥；對照組應(yīng)用的藥物缺乏具體藥名；不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的文獻；重復(fù)發(fā)表的文獻；數(shù)據(jù)無法提取或合并的文獻。

1.2 文獻檢索

計算機檢索Cochrane圖書館、Pubmed、Embase、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫及萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時限均為建庫至2017年8月。中文檢索詞為“致康膠囊”“流產(chǎn)術(shù)后”及“陰道出血”，英文檢索詞為“Zhikang Capsule”“abortion”及“vaginal bleeding”。對不同數(shù)據(jù)庫制定相應(yīng)檢索策略進行全面檢索，并對納入?yún)⒖嘉墨I進行追蹤檢索。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名研究員獨立閱讀文獻標(biāo)題和摘要，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻。對可能符合要求的文獻，閱讀全文后判斷是否納入，存在分歧時，經(jīng)討論決定或征求第三者意見。采用預(yù)先設(shè)計的資料提取表，由2名研究者獨立提取數(shù)據(jù)，提取內(nèi)容包括文獻作者和年份、干預(yù)措施的實施情況(觀察組和對照組病例數(shù)、藥物、劑量及療程)及研究結(jié)果(陰道出血時間、陰道出血量及不良反應(yīng))。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評價

采用Cochrane偏倚風(fēng)險評估表，從7個方面對研究進行方法學(xué)質(zhì)量評價，包括：選擇性偏倚，是否隨機序列產(chǎn)生或者分配隱藏；實施偏倚，盲法(研究者、受試者)；失訪偏倚，結(jié)果數(shù)據(jù)完整性；測量偏倚，盲法(結(jié)果評價者)；報告偏倚，選擇性報告研究結(jié)果；其他偏倚，其他偏倚來源，如基線可比等。由2名研究員獨立完成，結(jié)果不同的經(jīng)過討論進行重新評價。根據(jù)評價結(jié)果，將文獻質(zhì)量分為A、B及C 3個等級，A為低偏倚風(fēng)險，B為中偏倚風(fēng)險，C為高偏倚風(fēng)險。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

對能合并的統(tǒng)計量采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。先對各研究的同質(zhì)性采用卡方檢驗，若各研究間同質(zhì)性好(I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型進行文獻薈萃(Meta)分析。若各研究間同質(zhì)性不好(I2>50%)，則采用亞組分析方法找出產(chǎn)生異質(zhì)性的研究，并對產(chǎn)生異質(zhì)性的研究進行處理；若經(jīng)處理仍不具同質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。對分類資料選擇相對危險度(RR)表示，以95%置信區(qū)間(CI)對其合并統(tǒng)計量進行檢驗；對連續(xù)性資料選擇加權(quán)均數(shù)差(MD)表示，以95%CI對其合并統(tǒng)計量進行檢驗。如納入的文獻數(shù)>10篇，則采用倒漏斗圖評估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果

根據(jù)檢索策略，初檢出相關(guān)文獻185篇，均為中文文獻；去除重復(fù)文獻，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻，最終納入文獻6篇[2-7]。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入文獻的基本特征

6篇文獻[2-7]均為中文研究，均為RCT，共納入患者1 036例，其中觀察組患者521例，對照組患者515例。納入文獻的基本特征見表1。

2.3 納入文獻的方法學(xué)評價

6篇文獻[2-7]的隨機分組方法均不清楚，只提及隨機而沒有具體的隨機分組方法；均未提及分配隱藏；均未提及失訪與退出；均未采用盲法；選擇性報告結(jié)果均為“不清楚”；1篇文獻[5]未報道基線可比性，其余5篇文獻中觀察組與對照組的基線可比；可見，所納入文獻的質(zhì)量不高，均為C級，見表2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 陰道出血持續(xù)時間：6篇文獻[2-7]比較了兩組患者的陰道出血持續(xù)時間，但有2篇文獻[4，7]只有出血時間<10 d和>10 d的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，無法進行提取，故納入4篇文獻[2-3，5-6]進行統(tǒng)計。異質(zhì)性檢驗結(jié)果提示，各研究間同質(zhì)性良好(χ2=4.78，P=0.19，I2=37%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者陰道出血持續(xù)時間治療有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.42，95%CI=1.28～1.57，P<0.000 01)，見圖2。表明致康膠囊能縮短人工流產(chǎn)后陰道出血持續(xù)時間。

2.4.2 陰道出血量：5篇文獻[2-4，6-7]比較了兩組患者術(shù)后陰道出血量，異質(zhì)性檢驗結(jié)果提示，各研究間同質(zhì)性良好(χ2=6.59，P=0.16，I2=39%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者陰道出血量治療有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.23，95%CI=1.16～1.31，P<0.000 01)，見圖3。表明致康膠囊能減少人工流產(chǎn)后陰道出血量。

2.4.3 不良反應(yīng)：僅1篇文獻[3]報道了致康膠囊的安全性，其余文獻沒有描述。該文獻報道，對照組患者中出現(xiàn)惡心3例、頭暈1例，而觀察組患者無不良反應(yīng)。

2.5 發(fā)表偏倚評估

因納入文獻不足10篇，倒漏斗圖分析無法完成。

3 討論

致康膠囊為純中藥制劑，方中大黃、黃連瀉熱、涼血止血、解毒；三七、阿膠及血竭養(yǎng)血止血、散瘀；乳香、沒藥活血、消腫生??；煅龍骨、白及及海螵蛸收斂固澀止血、斂瘡生肌；茜草、珍珠及冰片去腐生肌涼血；諸藥合用，具有清熱涼血止血、化瘀生肌定痛的功效。近年來，有臨床上將致康膠囊用于潰瘍性結(jié)腸炎[8]、肛裂[9]、宮頸糜爛[10]及功能失調(diào)性子宮出血[11]等研究報道?，F(xiàn)代藥理研究結(jié)果表明，致康膠囊促進傷口愈合作用與其增強傷口組織轉(zhuǎn)化生長因子β的基因表達相關(guān)[12-13]。致康膠囊中的多種成分具有止血作用，如三七為“止血之神藥”，其主要止血活性成分為三七素，王珍等[14]研究結(jié)果表明，三七素可能通過綜合影響大鼠的凝血系統(tǒng)、血小板聚集和纖溶系統(tǒng)，提高血漿中纖維蛋白原水平，促進血小板第Ⅰ相和第Ⅱ相的聚集，抑制纖維蛋白溶解、形成血栓而達到止血作用；吳長虹等[15]研究結(jié)果提示，阿膠的止血作用可能與其所含的硫酸皮膚素有關(guān)；白及中的止血有效成分白及多糖能提高大鼠血小板聚集率，縮短凝血酶原時間和凝血酶時間，增加纖維蛋白原、血栓素B2含量，從而發(fā)揮止血作用[16]。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果Fig 1 Flow chart and results of literature screening

表1 納入文獻的基本特征Tab 1 Basic characteristics of involved studies

注：①術(shù)后陰道出血持續(xù)時間；②術(shù)后陰道出血量

Note：①postoperative vaginal bleeding time；②postoperative vaginal bleeding amount

表2 納入文獻的方法學(xué)評價Tab 2 Methodological evaluations on involved studies

注：“+”表示低偏倚風(fēng)險；“-”表示高偏倚風(fēng)險；“？”表示不清楚

Note：“+”means low risk of bias；“-”means high risk of bias；“?”means unclear

圖2 兩組患者人工流產(chǎn)后陰道出血持續(xù)時間治療有效率比較的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta analysis on effective rates of shortening vaginal bleeding time after abortion

圖3 兩組患者人工流產(chǎn)后陰道出血量治療有效率比較的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta analysis on effective rates of reducing vaginal bleeding amount after abortion

本研究旨在對致康膠囊治療人工流產(chǎn)后陰道出血的療效進行客觀公正的系統(tǒng)評價，為臨床合理用藥提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。共納入6篇文獻，Meta分析結(jié)果顯示，觀察組患者陰道出血持續(xù)時間治療有效率(RR=1.42，95%CI=1.28～1.57，P<0.000 01)和陰道出血量治療有效率(RR=1.23，95%CI=1.16～1.31，P<0.000 01)明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。但本研究納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量普遍不高，均未描述研究設(shè)計、隨機方法、隨機方案的隱藏和失訪；大多數(shù)文獻僅敘述采用隨機分組，沒有足夠的信息判斷隨機方法是否合理，很難判斷是否做到真正的隨機；盲法未進行記錄；個別文獻樣本量偏小，缺乏多中心、大樣本、高質(zhì)量的RCT；同時，僅1篇文獻報道了不良反應(yīng)發(fā)生情況，其余文獻均未報道。

綜上所述，致康膠囊可能會使人工流產(chǎn)后患者獲益，但納入的文獻大部分存在實施偏倚和選擇偏倚，因此，其治療人工流產(chǎn)后陰道出血的療效需要更多的設(shè)計規(guī)范的RCT進一步驗證。

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