龐愛梅，劉淑玲，姜 萍

（山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院①檢驗科，②放射科，③風濕科，山東 濟南 250011）

類風濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種主要以侵犯關(guān)節(jié)滑膜慢性炎癥反復(fù)發(fā)作為特征的自身免疫性疾病，骨質(zhì)破壞是其重要表現(xiàn)，其高致殘、高危害性已嚴重影響患者的生活質(zhì)量，因此，早期發(fā)現(xiàn)、延緩或阻止關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞進程，是改善RA預(yù)后的關(guān)鍵。目前，臨床上通常將影像學的侵蝕變化作為骨關(guān)節(jié)破壞的主要診斷依據(jù)，但隨著對RA的臨床觀察與骨侵蝕破壞機制的深入研究發(fā)現(xiàn)，RA發(fā)病早期屬于肝脾失調(diào)證者居多［1］，細胞核因子κB受體活化因子（RANK）/細胞核因子κB受體活化因子配基（RANKL）/護骨素（OPG）系統(tǒng)在其骨吸收與重建中起著重要的調(diào)節(jié)作用［2］。因此，應(yīng)將影像、臨床及實驗室檢查相結(jié)合，尋找一種更完善的診斷早期RA骨破壞的預(yù)警指標，從而贏得最佳治療時機，阻止或延緩骨質(zhì)破壞進展，改善患者預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2013年10月至2016年3月我院收治的90例早期RA患者，其中男12例，女78例；年齡 20～71 歲，平均（40.13±11.22）歲，病程3～12 個月，平均病程（8.51±3.12）個月。

1.2 診斷標準 西醫(yī)診斷均符合美國風濕病學會1987年修訂的標準［3］。中醫(yī)辨證標準參考肝脾失調(diào)型辨證標準［4］，即主癥：①關(guān)節(jié)腫脹；②關(guān)節(jié)疼痛或疼痛游走；③關(guān)節(jié)屈伸不利、晨僵；④關(guān)節(jié)肌肉重著或麻木攣急。次證：①情緒抑郁或煩躁易怒；②倦怠乏力；③頭暈?zāi)垦?，面白或萎黃；④胃納減少，脘脅脹痛，食后腹脹，噯氣反酸；⑤便溏不爽；⑥口苦，咽干，常太息；⑦舌淡苔薄，舌體胖或有齒痕；⑧脈弦或弦細。具備主癥4項，兼見次癥最少4項，加上⑦、⑧，即可辨證為肝脾失調(diào)證。

1.3 中醫(yī)證候量化與28個關(guān)節(jié)疾病活動度（DAS28）評分 參照上述中醫(yī)證候辨證標準［4］，各癥狀（關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)疼痛、晨僵時間、食后腹脹、倦怠乏力、精神萎靡等）按無、輕、中、重分別計 0、1、3、5 分。

1.4 雙腕、膝、踝關(guān)節(jié)X線平片分期 對符合診斷標準的所有RA患者行雙腕、膝、踝關(guān)節(jié)前后位平片檢查，按照美國風濕病學會提出RA的標準［5］進行分期：Ⅰ期，正?；蜿P(guān)節(jié)端骨質(zhì)疏松；Ⅱ期，偶有關(guān)節(jié)軟骨下囊樣破壞或骨侵蝕改變；Ⅲ期，明顯的關(guān)節(jié)軟骨下囊樣破壞，關(guān)節(jié)間隙狹窄，關(guān)節(jié)半脫位等；Ⅳ期，除Ⅱ、Ⅲ期改變外，并有纖維性或骨性強直。Ⅰ期為非骨侵蝕組，Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期為骨侵蝕組。

1.5 X線平片影像學評分 采用影像學進展評分（Sharp/van der Heijde Scores）標準對RA患者X線平片進行評估［6-7］：關(guān)節(jié)腔狹窄程度評為0～4分，其中0分為無狹窄，1分為局部狹窄，2分為彌漫狹窄但面積不超過50%，3分為彌漫狹窄且面積超過50%，4分為強直。侵蝕程度評為0～5分，0分為無骨侵蝕，5分為廣泛骨侵蝕和丟失，1～4分為界于兩者之間。

1.6 外周血指標檢測 取患者外周血進行血沉（ESR）、類風濕因子（RF）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體、OPG、RANKL 水平、抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）活性、鈣離子（Ca2+）含量的測定。

1.7 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，以±s表示，組間計量資料比較采用t檢驗。采用Pearson相關(guān)回歸分析，觀察骨侵蝕組影像學總評分、關(guān)節(jié)狹窄評分、關(guān)節(jié)侵蝕評分與風濕指標、骨代謝指標的相關(guān)性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 關(guān)節(jié)骨侵蝕情況 90例中未發(fā)生骨侵蝕63例，占70.0%；骨侵蝕17例，占30.0%。

2.2 中醫(yī)癥候與DAS28評分 非骨侵蝕組和骨侵蝕組中醫(yī)證候評分分別為（52.88±6.85）、（63.0±7.55）分，DAS28 評分分別為（3.26±0.52）、（4.73±0.96）分，2組差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

2.3 外周血風濕指標檢測結(jié)果（表1） 骨侵蝕組外周血抗 CCP 抗體高于非骨侵蝕組（P＜0.05）；RF、CRP、ESR檢測值在非骨侵蝕組與骨侵蝕組之間差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

表1 RA患者外周血抗CCP抗體、RF、CRP、ESR結(jié)果（±s）

表1 RA患者外周血抗CCP抗體、RF、CRP、ESR結(jié)果（±s）

注：RA，類風濕關(guān)節(jié)炎；抗CCP抗體，抗環(huán)瓜氨酸肽抗體；RF，類風濕因子；CRP，C反應(yīng)蛋白；ESR，血沉。

組別 例數(shù) 抗 CCP抗體（pg/mL） RF（pg/mL） CRP（pg/mL） ESR（pg/mL）非骨侵蝕組 63 418.17±416.90 516.70±260.20 45.1±28.3 50.37±18.97骨侵蝕組 27 650.26±522.26 557.20±216.22 47.2±38.7 52.45±11.45 t值 2.239 2 0.606 6 0.260 5 0.528 9 P值 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.4 外周血骨代謝指標檢測結(jié)果（表2） OPG水平非骨侵蝕組高于骨侵蝕組（P＜0.05），RANKL水平及RANKL/OPG比值骨侵蝕組均顯著高于非骨侵蝕組（均 P＜0.05）。

2.5 骨破壞敏感指標、TRAP活性、血清中鈣離子（Ca2+）含量（表2） 骨侵蝕組外周血TRAP水平高于非骨侵蝕組（P＜0.05）；而2組間外周血清中Ca2+水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表2 RA 患者外周血 OPG、RANKL、TRAP、Ca2+結(jié)果（±s）

表2 RA 患者外周血 OPG、RANKL、TRAP、Ca2+結(jié)果（±s）

注：OPG，護骨素；RANKL，細胞核因子κB受體活化因子配基；TRAP，抗酒石酸酸性磷酸酶；Ca2+，鈣離子。

組別 例數(shù) OPG（pg/mL） RANKL（pg/mL）非骨侵蝕組 63 678.93±236.83 366.63±185.67骨侵蝕組 27 419.57±198.15 399.86±216.22 t值 2.720 4 2.736 3 P值 ＜0.05 ＜0.05 RANKL/OPG 0.42±0.37 0.86±0.41 5.014 2＜0.01 TRAP（ng/mL） Ca2+（pg/mL）73.50±22.73 2.30±0.17 89.71±31.46 2.19±0.14 2.750 5 0.961 0＜0.05 ＞0.05

2.6 Sharp/van der Heijde Scores評分與風濕指標、骨代謝指標的相關(guān)性（表3） 非骨侵蝕組Sharp評分為0分；骨侵蝕組Sharp總評分為（3.5±5.6）分，關(guān)節(jié)狹窄評分為（14.0±7.3）分，關(guān)節(jié)侵蝕評分為（17.5±6.5）分。骨侵蝕組Sharp評分與風濕指標、骨代謝指標（除血清中Ca2+濃度外）均呈正直線顯著相關(guān)（均P＜0.05），且尤其Sharp總評分與骨代謝指標 RANKL/OPG、OPG呈明顯相關(guān)性（均 P＜0.01）。關(guān)節(jié)侵蝕評分與RANKL、OPG、RANKL/OPG均呈明顯相關(guān)性（均P＜0.01）；Sharp總評分、關(guān)節(jié)侵蝕評分與 TRAP（r=0.442，P=0.035；r=0.312，P=0.023)呈明顯相關(guān)性；Sharp總評分、關(guān)節(jié)狹窄評分、關(guān)節(jié)侵蝕評分亦分別與抗 CCP 抗體（r=0.206，P=0.007；r=0.520，P=0.005；r=0.128，P=0.008）呈明顯相關(guān)，而與血清中 Ca2+的濃度無相關(guān)性（P＞0.05）。

表3 骨侵蝕組Sharp/van der Heijde Scores評分與風濕指標、骨代謝、骨破壞指標的相關(guān)性

3 討論

RA多屬于中醫(yī)的“痹證”范疇，以肢體筋骨、關(guān)節(jié)、肌肉疼痛、重著、麻木酸楚甚則關(guān)節(jié)變形等為特點。大量臨床實踐與文獻［8］研究表明，肝脾失調(diào)是早期RA發(fā)病的重要內(nèi)在因素與關(guān)鍵病機，發(fā)病初期，內(nèi)生“風寒濕熱”諸邪痹著于周圍關(guān)節(jié)，遇外因而誘發(fā)，并以四肢關(guān)節(jié)滑膜炎癥表現(xiàn)為主。若脾胃虛弱，因虛致郁，或肝失疏泄，氣滯不行，氣機失于條暢，加之內(nèi)生諸邪留潴四末，出現(xiàn)閉阻不通、疼痛、腫脹、怕冷，或郁而化熱成毒，造成關(guān)節(jié)紅腫熱痛。發(fā)病日久，痹阻不通，必然影響氣血津液運行，而成痰留瘀。由發(fā)病初期的關(guān)節(jié)局部滑膜組織炎癥逐漸發(fā)展至軟骨、骨質(zhì)侵蝕和破壞，乃至全身性損害。

RANKL、RANK和OPG是近年來發(fā)現(xiàn)的與骨吸收和重建密切相關(guān)的細胞因子［2］。RANKL是前體破骨細胞分化、成熟的啟動因子，RANKL與受體RANK的相互作用是破骨細胞（OC）生成的基本信號。RANKL可促進OC分化、刺激OC活化、提高OC存活、抑制其凋亡。OPG是天然RANKL的可溶性誘騙受體，作為OC唯一的負性調(diào)節(jié)因子，可阻止RANKL與受體RANK結(jié)合，阻斷信號傳導(dǎo)，抑制OC及其前體細胞分化、增殖與活化，誘導(dǎo)OC凋亡從而抑制骨吸收。相關(guān)研究［9］表明，RANKL過度表達，可導(dǎo)致一系列風濕性骨病。筆者在前期類風濕關(guān)節(jié)炎活動度及骨侵蝕預(yù)測指標研究中也發(fā)現(xiàn)，在活動性RA患者的外周血、骨組織及關(guān)節(jié)滑膜中，RANKL表達水平升高，RANKL/OPG 比值顯著升高（P＜0.01），是造成 RA關(guān)節(jié)及全身骨質(zhì)損害的主要原因之一［10］。因此，OPG和RANKL的表達水平，提示可作為衡量OC介導(dǎo)的骨吸收程度的指標。TRAP是OC特有的標志酶，能夠更特異、敏感地反映OC活性和骨吸收狀態(tài)。本研究顯示，RANKL水平、RANKL/OPG比值及TRAP活性骨侵蝕組均高于非骨侵蝕組（均P＜0.05），OPG水平非骨侵蝕組高于骨侵蝕組（P＜0.05）。

X線平片主要觀察骨和軟組織的結(jié)構(gòu)，對RA的診斷特異性高、檢查快速，目前臨床上仍將影像學的侵蝕變化作為骨關(guān)節(jié)破壞的主要診斷依據(jù)［11］。早期RA患者X線改變多發(fā)生在雙手，示、中、無名指近指指間關(guān)節(jié)，表現(xiàn)為近關(guān)節(jié)處骨質(zhì)疏松，關(guān)節(jié)間隙變窄，骨膜下囊性變。手放大像及后旋位片可提高早期診斷率，且X線檢查仍為RA早期診斷的重要手段［12］。

本研究顯示，90例早期RA患者中，存在肝脾失調(diào)功能表現(xiàn)時，未發(fā)生骨侵蝕63例（70.0%），骨侵蝕僅27例（30.0%），說明早期RA發(fā)病過程中，肝脾失調(diào)功能表現(xiàn)大多早于關(guān)節(jié)局部癥狀。本研究還顯示，RA 患者中醫(yī)癥候與 DAS28評分、RF、CRP、ESR、Ca2+2組比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），而RANKL、OPG、RANKL/OPG、TRAP、抗 CCP 抗體2 組比較差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），提示在RA發(fā)病初期，其軟組織、關(guān)節(jié)骨質(zhì)尚未表現(xiàn)出影像學變化時，RANKL、OPG、RANKL/OPG、TRAP、抗 CCP抗體能夠更早預(yù)示RA出現(xiàn)骨質(zhì)破壞的可能。且骨侵蝕組 RANKL、RANKL/OPG、TRAP、抗 CCP 抗體與其影像學總評分及關(guān)節(jié)侵蝕評分呈明顯相關(guān)性（均P＜0.05），說明這些指標的高低與骨質(zhì)破壞的嚴重程度顯著相關(guān)，指標越高，預(yù)示將來進展性骨質(zhì)破壞可能愈嚴重。

綜上所述，X線平片雖然對RA的診斷、關(guān)節(jié)病變分期、觀察病變演變很重要，但對軟組織細微結(jié)構(gòu)分辨力低，對關(guān)節(jié)軟骨破壞、滑膜增生、血管翳形成、骨髓水腫、韌帶和肌鍵病變等顯示均有一定局限性。而實驗室指標 RANKL、RANKL/OPG、TRAP、抗 CCP抗體的檢測能夠更敏感、更方便地提示RA患者將來發(fā)生骨質(zhì)破壞的可能。因此，對早期RA患者進行中醫(yī)辨證分型，將影像征象及實驗室檢查相結(jié)合，可使RA的早期診斷成為可能，且為預(yù)測快速進展為嚴重關(guān)節(jié)破壞的高風險人群提供了有效的指導(dǎo)性治則。