李 昱 張新超 楊 澤

急性心力衰竭(acute heart failure，AHF)是指各種原因引起的伴有心輸出量減少、組織低灌注、肺毛細(xì)血管楔壓(PCWP)增加和組織充血的臨床綜合征，常危及生命、需要立即予以評估和治療。AHF包括初次發(fā)作和慢性心力衰竭急性失代償，以后者更為常見，其常見誘因有很多，包括急性冠脈綜合征、高血壓急癥、嚴(yán)重心律失常以及感染等[1]。流行病學(xué)資料顯示，全球心力衰竭(HF)患者的數(shù)量已高達(dá)2250萬，并且仍以每年200萬的速度遞增，且5年存活率與惡性腫瘤相仿，20%的HF患者出院將在30天內(nèi)再住院，花費了大量醫(yī)療費用。隨著人口的老齡化和醫(yī)療水平的提高，心衰作為各種心臟病發(fā)展的嚴(yán)重階段，正成為目前最重要的心血管病癥，并且給全球帶來了巨大的醫(yī)療及經(jīng)濟負(fù)擔(dān)[2]。

眾所周知，目前用于診斷急性心力衰竭最可靠的生物學(xué)標(biāo)記物是腦鈉肽(BNP)或N-末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)，但在對于AHF進行危險分層及預(yù)測病死率上，BNP和NT-proBNP皆存在一定的不足。而更準(zhǔn)確的危險分層與評估，能夠指導(dǎo)臨床醫(yī)師識別高危心衰患者并進而采取更積極的治療手段[3]。近年來，幾種新興的生物學(xué)標(biāo)志物如可溶性基質(zhì)裂解素2 (sST2)、半乳糖凝集素3(Galectin-3)和生長分化因子-15(GDF-15)等獲得了越來越多的關(guān)注[4]。目前有研究證據(jù)表明，心臟疾病患者的血漿Galectin-3濃度是評價其預(yù)后的獨立危險因素[5]，2013年的美國心力衰竭管理指南(ACCF/AHA)也提出，Galectin-3與sST2不僅能夠預(yù)測心力衰竭患者住院及死亡風(fēng)險，而且與利鈉肽相關(guān)生物學(xué)指標(biāo)聯(lián)合使用可增加其評價預(yù)后的價值[6]。本文簡要綜述Galectin-3作為新興的生物學(xué)標(biāo)志物其在急性心力衰竭的診斷和評估預(yù)后方面的臨床研究進展。

1. Galectin-3的生物學(xué)特點

Galectin-3(也稱為Mac-2抗原或Carbohydrate-binding 蛋白質(zhì)35)是一個含有250個氨基酸的蛋白質(zhì)，分子量為26152 Da，可以形成二聚體和高階低聚物，屬于β-半乳糖苷結(jié)合蛋白家族，是該家族中唯一的嵌合體型半乳糖凝集素(圖1)[5,7,8]。該蛋白含有兩個不同的結(jié)構(gòu)域：N端結(jié)構(gòu)域—由110～130個氨基酸組成，其對Galectin-3的生物學(xué)活性至關(guān)重要；C端結(jié)構(gòu)域—為糖識別結(jié)構(gòu)域(CRD)，約由130個氨基酸組成一球狀結(jié)構(gòu)，Galectin-3通過CRD與細(xì)胞外基質(zhì)、細(xì)胞膜分子和細(xì)胞內(nèi)糖蛋白相互作用，發(fā)揮重要的生物學(xué)效應(yīng)[9]。

圖1 半乳糖凝集素家族

2. Galectin-3的分布情況

Galectin-3在人體多種細(xì)胞及組織中均有分布，如上皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等細(xì)胞中均有表達(dá)[9]。因缺乏信號分泌肽，不能進行典型囊泡分泌，所以Galectin-3主要位于細(xì)胞質(zhì)中，而在細(xì)胞核和線粒體中也偶有表達(dá)[10]。近年來有研究表明，不同種類的腫瘤細(xì)胞中Galectin-3也存在相應(yīng)的表達(dá)，而其表達(dá)的強度取決于腫瘤的進展、侵襲性和轉(zhuǎn)移程度[11]。

Galectin-3在不同的病理生理過程中，發(fā)揮著重要作用，如參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡、介導(dǎo)細(xì)胞黏附、參與免疫與炎癥反應(yīng)，參與腫瘤的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，動脈粥樣硬化，糖尿病等[7,9,10]。

3. Galectin-3與急性心力衰竭

3.1 炎癥作用 多項研究表明，Galectin-3是一種強大的促炎癥因子，其在急性炎癥反應(yīng)中可刺激中性粒細(xì)胞的激活和黏附，在慢性炎癥反應(yīng)中可刺激單核-巨噬細(xì)胞及纖維細(xì)胞的活化。因此，Galectin-3是從急性炎癥到慢性炎癥組織纖維化這一進程的調(diào)節(jié)因子[8]，其促炎作用主要表現(xiàn)為幾個方面[12]：①促進中立性粒細(xì)胞和層黏連蛋白及內(nèi)皮細(xì)胞的黏附；②趨化單核巨噬細(xì)胞，促進巨噬細(xì)胞游走；③促進中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞活化；④誘導(dǎo)肥大細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)。而炎癥反應(yīng)是心肌纖維化的病理生理基礎(chǔ)。

3.2 心肌纖維化致心室重構(gòu) 心肌纖維化是指心肌細(xì)胞外基質(zhì)的過量沉積， 膠原容積及各型膠原比例的失調(diào)從而導(dǎo)致心室重構(gòu)，這是心力衰竭的一個重要病理生理過程。細(xì)胞外基質(zhì)成分作為心肌細(xì)胞的骨架，決定著心肌細(xì)胞的整體性和有序性。在大鼠模型實驗中，持續(xù)向心包內(nèi)灌注Galectins-3，會導(dǎo)致心室重構(gòu)并增加其死亡率[2]。從生物化學(xué)的水平來說，心室重構(gòu)涉及到細(xì)胞外基質(zhì)中相關(guān)基質(zhì)金屬蛋白酶和其蛋白酶酶抑制劑水平的改變[13]，活化的巨噬細(xì)胞分泌Galectin-3，誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)的成纖維細(xì)胞增殖和Ⅰ型膠原蛋白沉積，說明其與細(xì)胞外基質(zhì)膠原蛋白的產(chǎn)生、心肌纖維化致心室重構(gòu)有關(guān)[14]。

3.2.1 心肌細(xì)胞與成纖維細(xì)胞：研究表明，正常心肌層中，心肌細(xì)胞的Galectin-3表達(dá)水平很低，而隨著心衰發(fā)生與發(fā)展出現(xiàn)急劇增加，并且在成纖維細(xì)胞中其表達(dá)水平卻很高。Yu L等[15]的動物模型研究表明，通過橫向主動脈縮窄術(shù)敲除Galectin-3基因的小鼠(對照組)和野生型小鼠(實驗組)，注入血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)心肌重構(gòu)，實驗結(jié)果顯示對照組不表達(dá)Galectin-3，實驗組Galectin-3的表達(dá)水平較高，實驗組和對照組小鼠的左心室都肥大，但是對照組小鼠心肌間質(zhì)纖維化程度較實驗組輕。Sharma等[16]在對接受冠脈搭橋手術(shù)的患者進行心肌活檢，發(fā)現(xiàn)伴有心肌肥大者比正常者的Galectins-3 mRNA表達(dá)明顯增加。

3.2.2 細(xì)胞外基質(zhì)：心肌細(xì)胞外基質(zhì)是一類由膠原、蛋白聚糖及糖蛋白等多種大分子物質(zhì)組成的復(fù)雜的三維網(wǎng)格狀結(jié)構(gòu)。其主要成分為心肌膠原蛋白，成人心肌組織中的膠原至少包括Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅳ型和Ⅴ型等。Ⅰ型和Ⅲ型是構(gòu)成心肌膠原網(wǎng)絡(luò)的主要成分，Ⅰ型膠原主要是僵硬的纖維狀蛋白；Ⅲ型膠原為細(xì)網(wǎng)狀，富有彈性，因此Ⅰ型或Ⅲ型膠原的比例決定了心肌僵硬度。心肌細(xì)胞外基質(zhì)處于生成和降解的動態(tài)平衡中。許多酶可以降解心肌細(xì)胞外基質(zhì)中的膠原成分，主要的降解酶有絲氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)三大類，其中基質(zhì)金屬蛋白酶最為重要，因為它是唯一能分解纖維素類膠原的蛋白酶[17]。

在健康小鼠心包中持續(xù)低劑量灌注Galectins-3可引起膠原蛋白的增生，且對Ⅰ型膠原的增生作用是Ⅲ型的3倍，從而引起心肌組織僵硬程度增加，導(dǎo)致左室功能不全[16]。Eir等[18]對100 例急性心梗伴左室功能不全的患者進行血清Galectins-3 和細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)標(biāo)志物水平的測定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：Galectins-3 與基質(zhì)金屬蛋白酶3( MMP-3) 和基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1 (TIMP-1) 等基質(zhì)金屬蛋白酶水平顯著相關(guān)，提示Galectins-3 參與了細(xì)胞外基質(zhì)代謝。組織學(xué)結(jié)果表明，Galectin-3通過介導(dǎo)心肌中的巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞等炎癥細(xì)胞浸潤致心肌纖維化，引起心肌肥厚、心室重構(gòu)，心肌順應(yīng)性降低，進而誘發(fā)心力衰竭[13]。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，Galectins-3的水平與心肌纖維化的程度成正比[10]。

3.3 診斷價值 眾多研究發(fā)現(xiàn)，Galectin-3的血清水平對于急性心力衰竭的診斷具有一定的價值。Veli Polat等[19]對44名射血分?jǐn)?shù)保留的心衰患者(平均年齡 60±6.78歲，其中男性24名)與38名無明顯心衰者作為對照組進行對照研究發(fā)現(xiàn)，射血分?jǐn)?shù)保留的心衰患者的Galectin-3血清水平[5.35 ng/ml(0.86 ～14.90)]明顯高于對照組[0.51 ng/ml(0.15～1.71)，P<0.0001]。結(jié)果提示，Galectin-3的血漿水平對射血分?jǐn)?shù)保留的心衰患者具有一定臨床診斷價值。Matteo Beltrami等[20]研究了98名急性心力衰竭患者，并根據(jù)超聲心動圖的結(jié)果將其分為射血分?jǐn)?shù)保留組與射血分?jǐn)?shù)下降組，并檢測各組患者血清Galectin-3水平，發(fā)現(xiàn)兩組患者血清Galectin-3水平并無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。

3.4 預(yù)測價值 Van Kimmenade等[21]在PRIDE研究中首次分析了因急性呼吸困難入急診科的599名患者(其中209患者為急性心力衰竭)的血漿Galectin-3水平進行分析，發(fā)現(xiàn)較高水平的Galectin-3是預(yù)測60天死亡率(OR 10.3，P< 0.01)或60天內(nèi)復(fù)發(fā)住院率(OR 14.3,P<0.001)的較強獨立預(yù)測因子。Meijers WC[22]等所進行得一項Mate分析結(jié)果顯示，血漿Galectin-3濃度高于17.8ng/ml的急性心力衰竭患者，其出院后30天、60天以及90天再入院概率較高，OR分別為30天 2.80，(95% CI 1.41～5.57)、60天 2.61(95% CI 1.46～4.65)、90天 3.01(95% CI 1.79～5.05)。

Galectin-3聯(lián)合其他因子共同評價急性心力衰竭患者預(yù)后更有價值。相比其他心衰標(biāo)志物，Galectin-3與NT-pro BNP聯(lián)合應(yīng)用對于急性心衰的預(yù)測作用最強[21]。值得注意的是，Thomas Mueller等[4]招募以下臨床類型各15人：心衰無其他合并癥、肺炎無其他合并癥、慢阻肺無其他合并癥、腎臟疾病無其他合并癥以及膿毒血癥者，以22名健康成年人作為對照組。分別測量參與者的Galectin-3,sST2和GDF-15血漿濃度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，各組中3種生物學(xué)標(biāo)志物的升高水平在心衰患者與非心臟疾病相關(guān)患者之間并無明顯差異。在以急性呼吸困難為主訴來急診室的患者中，Galectin-3無法區(qū)分患者是由于急性心衰亦或是肺炎、慢阻肺等原因入院。換句話說，Galectin-3在評價預(yù)后方面的意義可能大于其診斷價值，但該研究的局限在于研究樣本量較少，應(yīng)需更大樣本量進行佐證。

4.急性心力衰竭治療新靶點

Galectin-3通過炎癥作用導(dǎo)致心室肌纖維化，進而發(fā)生心室重構(gòu)，參與了急性心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展過程，不難理解，Galectin-3對急性心力衰竭的診斷、預(yù)后評估以及治療方案的選擇具有重要作用。McCullough 等[23]發(fā)現(xiàn)無論臨床癥狀、體征以及實驗室檢查結(jié)果如何，Galectin-3血漿濃度>25.9ng/ml能夠預(yù)測患者有更快的心衰進展，導(dǎo)致住院以及死亡。Yu L等[15]在對小鼠心室重構(gòu)模型實驗研究中發(fā)現(xiàn)，通過藥物抑制Galectin-3的表達(dá)水平，可降低心肌纖維化，改善心室重構(gòu)，從而延緩心力衰竭的進展。醛固酮可促進Galectin-3的表達(dá)。醛固酮受體拮抗劑(MRAs)如依普利酮、螺內(nèi)酯等可調(diào)節(jié)Galectin-3的表達(dá)，從而在抑制心肌梗死后心室重構(gòu)的進程發(fā)揮重要作用[24]。Koukoui等[25]研究了427例慢性心衰患者(通過超聲心動圖和BNP水平評估)，分為MRAs治療組與非MRAs治療組，并測量患者血漿Galectin-3水平，隨訪3年以死亡率作為終點，發(fā)現(xiàn)MRAs治療并不會改變Galectin-3的評價預(yù)后的效果，但研究觀察到MRAs的治療效果與Galectin-3水平并無明顯相互作用，但目前此類實驗較少，有進一步研究可能。

5.小結(jié)

現(xiàn)有的研究表明，Galectin-3在急性心力衰竭的發(fā)生與進展中發(fā)揮重要作用，但作為急性心力衰竭的生物學(xué)標(biāo)志物，診斷急性心衰的作用似不如NT-pro BNP高，但能夠預(yù)測心衰患者不良預(yù)后及危險分層。由于心肌纖維化是不可逆的，因此Galectin-3的水平可以作為心力衰竭患者病情是否進展的指標(biāo)，對于初入急診的急性心力衰竭患者可測定其Galectin-3水平，并聯(lián)合NT-proBNP或超聲心動圖作為監(jiān)測基礎(chǔ)，形成具體量化標(biāo)準(zhǔn)，從而對不同危險分層的患者采用不同治療手段。

近年來，Galectin-3抑制劑抑制Galectin-3的分泌，從而延緩心室重構(gòu)的進展，延長心衰患者的生存周期，也已成為新的研究熱點，初步顯現(xiàn)出具有重要意義。

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