高愛濱 魏兆麗

糖尿病是一種由機(jī)體內(nèi)分泌代謝障礙引發(fā)的慢性疾病，嚴(yán)重威脅著人類的健康[4]。英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)顯示，2型糖尿病是由于胰島素缺乏所導(dǎo)致的疾病，是一種進(jìn)行性的β細(xì)胞功能減退引起的疾病[22]。近年來，我國老年人中糖尿病患者迅速增加。依據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)標(biāo)準(zhǔn)，據(jù)全國范圍的第3次糖尿病、IGT流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，60歲以上老年人群糖尿病患病率已達(dá)12%[23]，糖尿病呈現(xiàn)出老齡化趨勢(shì)。資料表明，糖尿病發(fā)生后10年間約有35%患者至少會(huì)發(fā)生1種并發(fā)癥，其中糖尿病患者并發(fā)心腦血管疾病占10%～20%，并且發(fā)病年齡呈年輕化趨勢(shì)[24，25]。糖尿病腎病約占15%，糖尿病患者死亡的重要原因之一就是糖尿病腎病[26]。國內(nèi)外的研究都表明血清Cys-C可更好地反映腎功能受損情況，Cys-C的變化早于血肌酐，可成為糖尿病腎病早期診斷有價(jià)值的臨床指標(biāo)，而且認(rèn)為應(yīng)對(duì)糖尿病患者盡早行血清Cys-C檢測(cè)，觀察疾病的進(jìn)展，早期干預(yù)治療。許多臨床研究證實(shí)，格列喹酮和胰激肽原酶均可改善糖尿病腎病患者Cys-C等炎性指標(biāo)。但是格列喹酮聯(lián)合胰激肽原酶對(duì)糖尿病腎病患者Cys-C的影響，目前還沒有報(bào)道，尚需進(jìn)一步深入研究。

本研究通過選用格列喹酮聯(lián)合胰激肽原酶治療糖尿病腎病患者，探討格列喹酮和胰激肽原酶對(duì)糖尿病腎病的療效，并通過檢測(cè)其血清Cys-C的變化，探討兩者聯(lián)合作用的作用機(jī)制，為早期診斷和干預(yù)治療糖尿病腎病提供一定的理論依據(jù)。從而可以判斷糖尿病腎病的嚴(yán)重程度，做到早診斷、早治療，延緩糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展，降低糖尿病患者的致殘率和致死率，為臨床診治糖尿病腎病提供一個(gè)新的思路。

1.資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2018年2月于我院內(nèi)分泌科住院治療的糖尿病患者145例，均符合1999年世界衛(wèi)生組織(WH0)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除有急慢性腎炎、充血性心力衰竭、泌尿系感染、腎結(jié)石、發(fā)熱、糖尿病酮癥酸中毒、近期使用腎毒性藥物及中毒等可能引起腎損傷及蛋白尿的因素者。根據(jù)UAER的水平，分為對(duì)照組(A組，UAER<200μg/min)71例和實(shí)驗(yàn)組(B組，UAER>200μg/min)74例。其中，A組患者中男性36例，女性35例，平均年齡53.73±15.14歲，平均病程5.26±5.36年。B組患者中男性35例，女性39例，平均年齡56.69±11.44歲，平均病程7.63±5.95年。將B組隨機(jī)分為格列喹酮治療組(C組)21例、胰激肽原酶治療組(D組)32例及聯(lián)合治療組(E組)21例。全部患者均予糖尿病常規(guī)綜合治療措施，其中包括口服和(或)皮下注射降糖藥物治療、飲食干預(yù)及適度運(yùn)動(dòng)療法，合并血脂異常者予以調(diào)脂藥治療，合并高血壓的給予降壓藥物治療，均抽取FPG、2hPG、HbA1c、Cr、Cys-C、UA等指標(biāo)，B組給予藥物治療至少1周后復(fù)查Cys-C。A組、B組患者比較，平均年齡、性別構(gòu)成、腹圍、BMI等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，不具有可比性。

1.2 觀察指標(biāo) 收集并記錄所有患者的臨床資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，包括性別、年齡、病程、體重指數(shù)(BMI)、腹圍、入院時(shí)的收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)。生化指標(biāo)包括空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbAlC)、肌酐(Cr)、胱抑素(Cys-C)等。B組治療后復(fù)查Cys-C水平。所有入組患者均進(jìn)行眼底照相檢查。

1.3 儀器和方法 患者晚餐后禁食10～14小時(shí)，次日空腹采靜脈血，采用我院全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)生化指標(biāo)，采用高壓液相法測(cè)定糖化血紅蛋白(HbA1c)，采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)尿微量白蛋白。

2.結(jié)果

2.1 一般資料比較 A組、B兩組年齡、性別、BMI、腹圍、血壓、FPG、HbA1c、ALT、AST、UA、TC、TG、LDL-C、HDL-C、Lpa等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，A組的病程，HbA1c，2hPG，UAER，BUN，Cr，Cys-C與B組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2 C組、D組、E組三組治療前后Cys-C水平比較 治療前三組患者的Cys-C水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后E組患者的Cys-C水平下降更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3、表4。但治療后C組與D組的Cys-C下降水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表2。

2.3 C組、D組、E組三組患者治療前后Cys-C水平的比較：三組治療后Cys-C水平均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其中，E組患者治療后Cys-C水平下降更明顯(P<0.01)，見表5。

2.4 對(duì)糖尿病腎病發(fā)病的危險(xiǎn)因素進(jìn)行Logistic回歸分析：性別，年齡，BMI，腹圍，F(xiàn)PG，HbA1c，ALT，AST，UA，TC，TG，LDL-C，HDL-C，Lpa均不能進(jìn)入回歸模型(P>0.05)，見表6。

表1 各組基本資料比較±s)

注：與B組比較：*P<0.05。

表2 C組、D組治療前后Cys-C水平比較±s)

表3 C組、E組治療前后Cys-C水平比較±s)

注：治療后與C組比較：*P<0.05。

表4 D組、E組治療前后Cys-C水平比較±s)

注：治療后與D組比較：*P<0.05。

表5 C組、D組、E組治療前后Cys-C結(jié)果、數(shù)值比較±s)

注：與治療前比較：*P<0.05，△P<0.01。

表6 糖尿病腎病危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析

3.討論

糖尿病腎病是糖尿病患者主要死亡原因之一，起病隱匿，早期腎損害尚處于可逆階段，一旦發(fā)展至臨床糖尿病腎病階段很難逆轉(zhuǎn)。因此，早期干預(yù)和治療尤為重要。大量的研究表明：糖尿病患者的微血管病變是長期的機(jī)體高血糖所致的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷[26]。糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，包括血液動(dòng)力學(xué)改變、生化代謝紊亂、血管內(nèi)皮功能受損等，內(nèi)皮素(ET)在糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展中起著重要作用[27]，其收縮效應(yīng)及促進(jìn)增殖效應(yīng)導(dǎo)致腎血管收縮，腎血流下降，腎小球?yàn)V過率下降，促進(jìn)系膜增殖及細(xì)胞外基質(zhì)的合成并參與炎癥介質(zhì)的釋放，進(jìn)而導(dǎo)致腎小球損害及硬化[28]。

目前臨床仍以UAER作為糖尿病腎病分期的主要依據(jù)，但其易受感染、飲食、運(yùn)動(dòng)等因素影響。近年研究發(fā)現(xiàn)一種低分子量分泌性蛋白質(zhì)，即胱氨酸蛋白酶抑制劑C，又稱血清胱抑素C(Cys-C)，它不受肌肉、性別、年齡、飲食、炎性反應(yīng)等因素的干擾，能自由通過腎小球?yàn)V過膜，并在近曲小管迅速降解。腎臟是清除循環(huán)中Cys-C的唯一器官，可以作為反映腎小球?yàn)V過率的靈敏標(biāo)志物，當(dāng)腎小球出現(xiàn)輕微損傷時(shí)，血中Cys-C濃度即可出現(xiàn)升高，并隨著病情進(jìn)展而逐漸增高[5]。Cys-C是一種所有有核細(xì)胞都能表達(dá)的分子量極低的蛋白質(zhì)，不會(huì)隨著24小時(shí)晝夜節(jié)律變化而變化。機(jī)體產(chǎn)生的具有穩(wěn)定性的Cys-C主要經(jīng)過腎臟排泄。在本研究中，對(duì)照組Cys-C水平明顯低于實(shí)驗(yàn)組，與既往研究結(jié)果一致，充分說明糖尿病腎病患者隨著病情的加重Cys-C水平升高，其原因可能是糖尿病患者高糖毒性使蛋白質(zhì)非酶糖基化產(chǎn)生糖基化終產(chǎn)物，糖基化終產(chǎn)物在腎臟中形成后使腎小球基底膜支架結(jié)構(gòu)孔徑增粗，通透性升高，引起蛋白尿和糖尿病腎病。蘇永等[6]研究進(jìn)一步證實(shí)，Cys-C與糖尿病腎病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，可反映糖尿病腎損害的嚴(yán)重程度，并可作為早期診斷糖尿病腎損害的依據(jù)之一。

胰激肽原酶屬于絲氨酸蛋白酶類，為絲氨酸蛋白的水解酶，將激肽原分解為活性多肽，主要是胰激肽及其裂解產(chǎn)物緩激肽。研究表明在糖尿病早期激肽釋放酶明顯降低，從而影響激肽釋放酶及激肽釋放系統(tǒng)對(duì)血管的調(diào)節(jié)功能[29]。外源性胰激肽原酶可在一定程度上改善糖尿病腎病患者減弱的激肽活性，激活激肽系統(tǒng)，這是因?yàn)榫徏る闹饕饔糜趧?dòng)脈壁和毛細(xì)血管，使其擴(kuò)張，改善微循環(huán)，改善腎小球毛細(xì)血管的功能，抑制系膜細(xì)胞因長期的高血糖損傷所造成的過度增生，分解基質(zhì)膠原，防止基底膜的增厚[30]。同時(shí)緩激肽可以激活纖溶系統(tǒng)，預(yù)防腎小球毛細(xì)血管內(nèi)微血栓形成，防止腎小球缺血壞死。這是因?yàn)樘悄虿』颊叨喟橛兄x紊亂，升高的脂質(zhì)沉積在腎小球基底膜，刺激基底膜細(xì)胞增殖和細(xì)胞外間質(zhì)生成，從而損害腎臟。長期應(yīng)用胰激肽原酶治療可以對(duì)高密度脂蛋白紊亂均有一定的改善，對(duì)糖尿病大血管病變的防治有益。正是通過上述機(jī)制胰激肽原酶有明顯降低尿蛋白的排泄作用，并能保持腎功能穩(wěn)定。本研究及相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組患者加用胰激肽原酶治療后Cys-C水平顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。則從另一方面證明了激肽釋放酶—激肽系統(tǒng)與糖尿病腎病關(guān)系密切。與既往研究結(jié)果相符，提示胰激肽原酶有明確的腎臟保護(hù)作用。

格列喹酮作為二代磺脲類促泌劑，是一種通過雙通道排泄的降糖藥，它是唯一可以用于糖尿病腎病、慢性腎臟損傷階段的藥物，具有良好的降糖作用及安全性，同時(shí)兼具腎臟保護(hù)作用，獲得全球多個(gè)權(quán)威指南推薦。李春霖[31]等研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病早期腎病患者[尿白蛋白/肌酐比值(ACR)≥30μg/mg，血肌酐(SCr)<177.8μmol/L]，經(jīng)格列喹酮治療2個(gè)月后血糖各指標(biāo)顯著下降，研究結(jié)果顯示不升高患者尿氮素(BUN)，SCr，ACR[29]，甚至UAER明顯降低，SCr水平呈下趨勢(shì)，內(nèi)皮素(ET)、血栓因子2(TXB2)降低，一氧化氮(NO)濃度、前列腺素F1a(PGF1a)升高，意味著格列喹酮通過減少血小板聚集，改善腎血管收縮狀態(tài)，糾正缺血和炎癥,增加腎血流量，實(shí)現(xiàn)腎功能改善作用[20]。本研究提示實(shí)驗(yàn)組患者加用格列喹酮后治療后Cys-C水平顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

本研究提示胰激肽原酶組、格列喹酮組及聯(lián)合治療組治療后Cys-C水平均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其中，聯(lián)合治療組患者治療后Cys-C水平下降更明顯(P<0.01)。由此能夠看出此兩種藥物進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用能夠提升患者的臨床療效。

綜上所述，臨床上檢測(cè)血清Cys-C的變化，可為早期診斷和干預(yù)治療糖尿病腎病提供一定的理論依據(jù)，從而可以判斷糖尿病腎病的嚴(yán)重程度，做到早診斷、早治療，延緩糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展，降低糖尿病患者的致殘率和致死率，為臨床診治糖尿病腎病提供新的思路。格列喹酮聯(lián)合胰激肽原酶治療糖尿病腎病患者，具有協(xié)同作用，可更有效地減少尿蛋白的排泄，減輕腎小球損害，延緩糖尿病腎病、慢性腎功能不全進(jìn)展，較好地保護(hù)腎功能。

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