丁宇坤，何慶勇，郭建波，王 輝

（1.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院 北京 100053；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 北京 100029）

失眠通常指患者對睡眠時間和（或）質(zhì)量不滿足并影響日間社會功能的一種主觀體驗，主要臨床表現(xiàn)有入睡困難、睡眠維持障礙、早醒、睡眠質(zhì)量下降和總睡眠時間減少[1]。2002年十國失眠流行病學(xué)調(diào)查研究顯示45.4%的中國人在過去一個月中曾經(jīng)歷過不同程度的失眠[2，3]。失眠屬于祖國醫(yī)學(xué)中“不得臥”、“目不瞑”、“不寐”與“少寐”的范疇，多見于老年人，亦可出現(xiàn)在情志不暢、工作與社會壓力大等因素影響的中青年。筆者查閱先秦至清代以來21位著名醫(yī)家治療失眠的論述著作及臨床醫(yī)案，對其治療失眠方劑用藥規(guī)律進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘研究，尋求失眠的病證特點與治療原則，希望能為臨床治療與新藥研發(fā)提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

文獻(xiàn)資料來源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》、《傷寒雜病論》、《肘后備急方》、《備急千金要方》、《千金翼方》、《外臺秘要》、《普濟(jì)本事方》、《三因極一病證方論》、《蘭室秘藏》、《脾胃論》、《嚴(yán)氏重訂濟(jì)生方》、《丹溪心法》、《癥因脈治》、《慎齋遺書》、《壽世保元》、《景岳全書》、《張氏醫(yī)通》、《證治匯補(bǔ)》、《醫(yī)學(xué)心悟》、《臨證指南醫(yī)案》、《吳鞠通醫(yī)案》、《醫(yī)碥》、《醫(yī)林改錯》、《類證治裁》，涵蓋了張仲景、葛洪、孫思邈、王燾、許叔微、陳無擇、李東垣、嚴(yán)用和、朱丹溪、秦景明、周慎齋、龔延賢、張景岳、張璐、李用粹、程國彭、葉天士、何夢瑤、吳鞠通、王清任、林佩琴共21名醫(yī)家的24部著作。共錄入了309條方劑，總共涉及231味藥物，藥味最少的是1味，藥味最多的是23味，平均為（8.217±6.782）味中藥。

1.2 文獻(xiàn)檢索與數(shù)據(jù)錄入

在北京中醫(yī)藥大學(xué)圖書館中，通過人工檢索的方式以朝代先后順序找出與治療失眠有關(guān)的著作，建立失眠方劑數(shù)據(jù)庫。其中證候以《中醫(yī)證候鑒別診斷學(xué)》（第二版）[4]與《實用中醫(yī)診斷學(xué)》[5]為標(biāo)準(zhǔn)，對方劑中出現(xiàn)的中藥名稱按照2015年版《中國藥典》進(jìn)行規(guī)范化處理，如將“白茯苓”，“赤茯苓”統(tǒng)一改為“茯苓”，雙人雙機(jī)獨(dú)立進(jìn)行錄入數(shù)據(jù)并審核，保證數(shù)據(jù)相差率在5%以下。

1.3 數(shù)據(jù)挖掘方法與分析

“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5）”是由中國中醫(yī)科學(xué)院新藥課題組研發(fā)[6]。進(jìn)行對藥分析時，支持度設(shè)置為45個；角藥分析時，支持度設(shè)置為28個；關(guān)聯(lián)規(guī)則分析時，支持度設(shè)置為45個，支持度為14.6%，置信度設(shè)置為0.55；核心組合設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為2。采用關(guān)聯(lián)規(guī)則、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類及無監(jiān)督的熵層次聚類等算法，進(jìn)行核心組合及新方提取研究[7-9]。

2 結(jié)果

2.1 失眠的辨證情況分析

通過證候統(tǒng)計情況分析，排在前四位的證候（頻率＞10%）為：肝血不足，虛熱內(nèi)擾證（64次，20.71%）、心膽氣虛證（55次，17.80%）、心脾兩虛證（50次，16.18%）、痰火擾心證（40次，12.94%）。根據(jù)頻次從高到低排序，結(jié)果見表1。

表1 先秦至漢以來21名著名醫(yī)家治療失眠證候統(tǒng)計

2.2 治療失眠最常見單藥

通過藥物頻次統(tǒng)計分析，排在前5位的藥物（頻率＞25%）：人參出現(xiàn)頻次最多，共128次，頻率為41.42%；其次是茯苓，共109次，頻率為35.28%；第三是酸棗仁，共101次，頻率為32.69%；第四是茯神，共82次，頻率為26.54%；第五是甘草，共80次，頻率為25.89%。根據(jù)頻次由高到低排序，結(jié)果見表2。

表2 先秦至清代以來21名著名醫(yī)家治療失眠最常見單藥

2.3 治療失眠最常見對藥

通過組方規(guī)律中的用藥模式分析，排在前五位的對藥（頻率＞15%）：人參-茯苓出現(xiàn)最多次數(shù)，共62次，頻率為20.06%，其次為人參-酸棗仁（59次，19.09%）、酸棗仁-茯神（50次，16.18%）、人參-遠(yuǎn)志（49次，15.88%）和人參-茯神（47次，15.21%）。根據(jù)頻次由高到低排序，結(jié)果見表3。

表3 先秦至漢以來21名著名醫(yī)家治療失眠最常見對藥

2.4 治療失眠最常見角藥

通過組方規(guī)律中的用藥模式分析，排在前三位的角藥（頻率＞9.5%）：人參-遠(yuǎn)志-茯神出現(xiàn)最多次數(shù)，共32次，頻率為10.36%，其余為人參-茯苓-遠(yuǎn)志（31次，10.03%）和人參-酸棗仁-遠(yuǎn)志（30次，9.71%）。根據(jù)頻次由高到低排序，結(jié)果見表4。

表4 先秦至漢以來21名著名醫(yī)家治療失眠最常見角藥

2.5 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的治療失眠中藥配伍規(guī)律分析

通過組方規(guī)律中的規(guī)則分析，排在前三位的（置信度＞0.6）：置信度最高的遠(yuǎn)志-人參，置信度為0.7656，其余是當(dāng)歸-人參（0.6389）和茯神-酸棗仁（0.6098）。根據(jù)置信度由高到低排序，結(jié)果見表5。

2.6 基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的治療失眠中藥配伍規(guī)律的研究分析

通過組方分析中的規(guī)則分析及復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析得出，先秦至清代以來21位著名醫(yī)家治療失眠的核心藥物為人參、茯苓、酸棗仁、茯神、當(dāng)歸、遠(yuǎn)志。結(jié)果見圖1。

表5 先秦至漢以來21名著名醫(yī)家治療失眠中藥配伍規(guī)律

圖1

2.7 基于熵方法的漢代以來著名醫(yī)家治療失眠核心組合及新方提取的研究分析

通過復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類分析，可得到211組2味藥核心組合，再點擊提取組合按鈕，運(yùn)用無監(jiān)督的熵層次聚類算法，可得到用于新方聚類的22組核心組合，結(jié)果見表6。

表6 用于失眠新方聚類的核心組合

將表6運(yùn)用空間網(wǎng)絡(luò)圖展示，如圖2所示。

基于熵層次聚類，將表6中的核心組合再進(jìn)一步組合得到18個新候選組方，結(jié)果見表7。

將表7運(yùn)用空間網(wǎng)絡(luò)圖展示，如圖3所示。

表7 基于熵層次聚類的新處方

3 討論

失眠屬于臨床中常見病，與其相關(guān)內(nèi)容最早記載于周朝《詩經(jīng)·關(guān)雎》中“寤寐求之，求之不得，寤寐思服，輾轉(zhuǎn)反側(cè)。”從先秦時期的《靈樞·邪客》就有半夏秫米湯治療失眠的記載，后世醫(yī)家對失眠的病機(jī)病因、病位病性、治療方法都有良多論述，為現(xiàn)代治療失眠及研發(fā)創(chuàng)制中藥新藥，提供了寶貴的理論與臨床財富。

通過對先秦至清代以來著名醫(yī)家治療失眠的著作共309條方劑用藥規(guī)律進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘研究，研究結(jié)果表明失眠辨證分型主要有4種，分別為肝血不足，虛熱內(nèi)擾證、心膽氣虛證、心脾兩虛證與痰火擾心證。肝藏血，肝血不足，肝不養(yǎng)心，心血虧虛，虛久化熱，熱擾心神導(dǎo)致失眠。國醫(yī)大師王琦認(rèn)為“調(diào)肝安魂，交通陰陽”為治療失眠的綱領(lǐng)[10]。故肝血不足，虛熱內(nèi)擾證為失眠最常見的證候類型?！端貑枴ち?jié)藏象論》說：“凡十一臟，取決于膽也?！北砻髂懼鳑Q斷對各臟腑的重要性，如果先天稟賦不足或受到嚴(yán)重驚嚇，驚則氣亂，心氣渙散而心神失養(yǎng)，導(dǎo)致失眠。過氏也認(rèn)為治療失眠主要抓住心膽氣虛證型[11]。脾胃為氣血生化之源，中焦受邪，氣血不生，子病及母，心無所養(yǎng)，導(dǎo)致心脾兩虛型失眠。國醫(yī)大師路志正認(rèn)為治療失眠從五臟藏神理論著手，尤其重視脾胃對五神的影響[12]。如果先天稟賦不足或外感溫病后，耗傷陰液（血、津液、精），久而化熱，煉液成痰，痰熱互結(jié)，上擾心神，導(dǎo)致痰火擾心型失眠。《景岳全書·不寐》說：“不寐證雖病有一，然唯知邪正二字則盡之矣?！本C上所述，失眠的病位主要位于心、肝、脾三臟，病因病機(jī)包括氣虛、血虛、痰熱等，多為虛實夾雜。

圖2 將表6運(yùn)用空間網(wǎng)絡(luò)圖展示結(jié)果

通過研究發(fā)現(xiàn)，先秦至清代以來著名醫(yī)家治療失眠最常用單藥有：人參、茯苓等?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》說：“人參味甘微寒。主補(bǔ)五臟，安精神，定魂魄。”現(xiàn)代藥理學(xué)證明人參對失眠有顯著療效[13]。《神農(nóng)本草經(jīng)》說：“伏苓味甘平……久服安魂養(yǎng)神，不饑延年?！避蜍叩奶崛∥镘蜍叨嗵怯幸欢ǖ拇呙咦饔肹14]。最常見對藥為人參-茯苓、人參-酸棗仁。人參補(bǔ)脾益氣，茯苓寧心安神，健脾利水，二者合用可補(bǔ)心脾之氣，安神利水；酸棗仁養(yǎng)血柔肝安神，與人參配伍功擅補(bǔ)心肝之血，益心膽之氣。最常用角藥為人參-遠(yuǎn)志-茯神、人參-茯苓-遠(yuǎn)志。遠(yuǎn)志安神益智，茯神安魂養(yǎng)神，二者與人參配伍可補(bǔ)心氣，定心神；人參，茯苓，遠(yuǎn)志三藥配伍益心脾，安心智，化水濕?；陉P(guān)聯(lián)規(guī)則，發(fā)現(xiàn)關(guān)聯(lián)度較高的藥物為遠(yuǎn)志-人參（0.765 6），當(dāng)歸-人參（0.638 9）。研究證明人參與遠(yuǎn)志配伍常用于治療心系疾病[15]。人參與當(dāng)歸補(bǔ)氣養(yǎng)血，適用于氣血不足導(dǎo)致的失眠?；趶?fù)雜網(wǎng)絡(luò)治療失眠重要配伍規(guī)律的研究分析，治療失眠的核心藥物為：人參、酸棗仁、茯神、茯苓、遠(yuǎn)志、當(dāng)歸。治療失眠共18個新候選處方，方1由竹茹-川貝母-龍齒-首烏藤-海蛤殼組成，清熱化痰，鎮(zhèn)驚安神，適用于痰熱擾心型失眠；方3由續(xù)斷-五加皮-菟絲子-韭菜子組成，補(bǔ)精益髓，適合腎精不足型失眠；方7由續(xù)斷-磁石-巴戟天組成，定心膽之氣，適合心膽氣虛型失眠。

圖3 將表7運(yùn)用空間網(wǎng)絡(luò)圖展示結(jié)果

對于失眠臨床治療及新藥創(chuàng)制研發(fā)，應(yīng)著手以下幾個方面：①失眠證候多考慮肝血不足，虛熱內(nèi)擾證、心膽氣虛證、心脾兩虛證為適應(yīng)證，治則優(yōu)先考慮養(yǎng)血柔肝，清熱除煩法、鎮(zhèn)驚安神法、氣血雙補(bǔ)法；②藥物優(yōu)先考慮運(yùn)用人參、茯苓、酸棗仁、茯神；③對藥優(yōu)先考慮人參-茯苓，人參-酸棗仁；④角藥優(yōu)先考慮人參-遠(yuǎn)志-茯神，人參-茯苓-遠(yuǎn)志，人參-酸棗仁-遠(yuǎn)志，人參-當(dāng)歸-遠(yuǎn)志；⑤配伍優(yōu)先考慮遠(yuǎn)志-人參，當(dāng)歸-人參；⑥核心藥物為人參、酸棗仁、茯神、茯苓、遠(yuǎn)志、當(dāng)歸。⑦候選處方優(yōu)先考慮竹茹，川貝母，龍齒，首烏藤，海蛤殼等。以上核心藥物可以看出酸棗仁湯，歸脾湯，人參養(yǎng)榮湯等方的影子，將其與新候選處方相互組合對創(chuàng)制新藥有著積極的意義。下一步筆者將繼續(xù)對臨床專家治療失眠經(jīng)驗進(jìn)行整理并且歸納出最有效的藥物組合，對其開展藥理藥效學(xué)研究分析，探尋最優(yōu)藥物組合，研發(fā)治療失眠的中藥新藥。

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