許 釩，王運(yùn)來(lái)，彭代銀

（安徽中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院 合肥 230012）

中藥“顯效理論”指出中藥是通過(guò)眾多顯效形式（具有藥效或藥理活性的中藥化學(xué)成分原型及其代謝產(chǎn)物）的單靶點(diǎn)疊加作用、多靶點(diǎn)協(xié)同作用發(fā)揮集團(tuán)軍式作用體現(xiàn)中藥特色，并認(rèn)為“顯效理論”可引導(dǎo)以相同靶點(diǎn)上多成分的疊加作用并結(jié)合多成分多靶點(diǎn)協(xié)同作用的中藥研發(fā)策略[1]。而多效中藥定向藥效成分策略指出多效中藥在不同的配伍環(huán)境下針對(duì)不同病證所表現(xiàn)的功能不同，其所含化學(xué)成分部分顯現(xiàn)出定向有效性[2]。這兩種理論是對(duì)中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的再認(rèn)識(shí)，提出中藥成分含量低、作用機(jī)理不清晰等的理論假設(shè)。多效中藥定向藥效成分通過(guò)單靶點(diǎn)疊加作用、多靶點(diǎn)協(xié)同作用發(fā)揮整體藥效作用有望達(dá)到關(guān)于現(xiàn)代中藥作用機(jī)理相對(duì)清楚、質(zhì)量穩(wěn)定可控的要求，并且經(jīng)配伍配比優(yōu)化后的定向藥效成分藥效可表現(xiàn)出一定的優(yōu)越性—即“組分中藥”研究層次。其實(shí)，對(duì)多效中藥定向藥效成分的研究是對(duì)組分中藥研究模式的深入理解與創(chuàng)新性研究策略。自“973計(jì)劃”《方劑配伍規(guī)律研究》項(xiàng)目在組分中藥關(guān)鍵技術(shù)研究等領(lǐng)域取得突出進(jìn)展，組分中藥研究模式便得到了廣大專家學(xué)者的青睞，取得了豐富的研究成果。這種對(duì)復(fù)雜的中藥體系進(jìn)行降維降階的思路有利于解釋中藥的整體性和協(xié)同作用的特點(diǎn)，為中藥走向國(guó)際市場(chǎng)提供了可能。

在組分中藥的研究過(guò)程中，逐漸形成了組分配伍研發(fā)模式的新浪潮——“中藥組分研究”（包含對(duì)“顯效理論”中藥效物質(zhì)的顯效形式和定向藥效成分相關(guān)研究），進(jìn)一步豐富了組分中藥研究體系，加快了中醫(yī)藥現(xiàn)代化的步伐，成為現(xiàn)代中藥研發(fā)的一個(gè)方向[3,4]，但兩個(gè)新事物的發(fā)展出現(xiàn)了混亂的局面，大多數(shù)科研工作者沒(méi)有明確兩者的本質(zhì)差異。本文通過(guò)回顧總結(jié)中藥組分研究概念的提出、主要研究?jī)?nèi)容及發(fā)展方向，對(duì)多元化發(fā)展中的組分中藥進(jìn)行梳理，探討中藥組分研究發(fā)展方向及兩者的密切關(guān)系。

1 中藥組分研究概念

盡管中藥組分研究已經(jīng)成為中藥研究的一個(gè)方向，但是對(duì)于中藥組分的理解存在各家各說(shuō)的混亂局面。

張伯禮和王永炎院士以中醫(yī)學(xué)理論為基礎(chǔ)、以系統(tǒng)科學(xué)思想為指導(dǎo)，創(chuàng)建了配伍配比優(yōu)化設(shè)計(jì)模式篩選中藥處方[5,6]。他們認(rèn)為中藥組分應(yīng)該具備按照中醫(yī)理論配伍組方、臨床適應(yīng)證明確且有較強(qiáng)針對(duì)性、組分中藥物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)理相對(duì)清楚質(zhì)量穩(wěn)定可控等特征[7]。賈曉斌等[8-11]指出中藥活性成分之間是有多個(gè)層次構(gòu)成，兩兩相互影響，共同構(gòu)成中藥復(fù)雜系統(tǒng)：?jiǎn)误w成分、同一類成分構(gòu)成的組分、不同類別的組分構(gòu)成了中藥復(fù)方整體；并指出中藥復(fù)方的物質(zhì)基礎(chǔ)是由“有效組分+功能組分”共同組成。梁鑫淼提出了“本草物質(zhì)組”的設(shè)想，認(rèn)為組分中藥是以中醫(yī)藥理論為基礎(chǔ)，在臨床安全有效的前提下，將藥材中的成分進(jìn)行提取分離制備標(biāo)準(zhǔn)同系組分，通過(guò)化學(xué)和生物學(xué)的系統(tǒng)表征篩選功能組分，以功能組分配伍創(chuàng)制而來(lái)[12,13]。張貴君等[14]將發(fā)揮藥效的成分稱為“藥效組分”：按照中藥的生源規(guī)律進(jìn)行有序組合，內(nèi)部成分之間存在著量和比的關(guān)系，但這些組分始終處于相對(duì)平衡的狀態(tài)。這類藥效組分包括配伍組分、化學(xué)組分和信息物質(zhì)組分3個(gè)主要方面[15]。此外，王厚偉從中藥藥性理論提出了“中藥宏觀藥性假說(shuō)”，并在此基礎(chǔ)上認(rèn)為中藥的宏觀藥性的基礎(chǔ)是各物質(zhì)成分的藥性，各成分的微觀藥性相互作用共同構(gòu)成了中藥整體藥性，由此提出了“藥性組分”的概念[16]。

目前研究較多的是在“組分結(jié)構(gòu)”理論的基礎(chǔ)上進(jìn)行中藥組分的研發(fā)，但是“組分”并不一定是同一類成分構(gòu)成的群體，不同性質(zhì)的成分有序組合也可以是中藥組分，類似于組分結(jié)構(gòu)理論提到的“亞組分”的概念[17]。筆者根據(jù)前人介紹，認(rèn)為基于中藥某一特定療效（也是其主要適應(yīng)證）研究其物質(zhì)基礎(chǔ)（各種可能的物質(zhì)形式），可以稱之為中藥復(fù)方藥效組分研究，簡(jiǎn)而言之為中藥組分研究。

2 中藥組分研究?jī)?nèi)容

目前有關(guān)中藥組分的研究越來(lái)越多。經(jīng)CNKI檢索，以“中藥組分”為主題的文獻(xiàn)共計(jì)4400余篇，研究的熱點(diǎn)集中在篩選具有潛力的配伍組分、鑒定優(yōu)化配伍組分并評(píng)價(jià)配伍組分的療效。

2.1 篩選具有潛力的配伍組分

2.1.1 從有效復(fù)方中篩選潛力組分

有研究采用谷氨酸損傷SH-SY5Y細(xì)胞造模篩選具有神經(jīng)修復(fù)的中藥有效組分，通過(guò)大孔樹脂洗脫和制備液相分離出葛根芩連湯化學(xué)組分，發(fā)現(xiàn)C15、D06、D07、E05等組分具有較好神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用[18]。對(duì)當(dāng)歸補(bǔ)血湯水提濃縮液經(jīng)過(guò)醇沉、大孔樹脂吸附、乙醇洗脫、乙酸乙酯萃取、柱層析分離得到的含阿魏酸和黃芪甲苷的混合物組分具有明顯的促進(jìn)雞胚CAM血管新生作用[19]。這種中藥組分的配伍途徑得到的往往是中藥復(fù)方的有效部位，而對(duì)于有效部位配伍的研究也存在著成分的復(fù)雜、作用機(jī)理不清晰等難題。將指紋圖譜整體性特點(diǎn)應(yīng)用到藥效指標(biāo)的研究上，篩選全方中明確的藥效成分，進(jìn)而考察主要藥效成分間的配伍關(guān)系，即“譜效關(guān)系”研究已有成功的探索[20,21]。

2.1.2 從復(fù)方中的單味藥篩選成分進(jìn)行配伍

雖然這種組分配伍也是以臨床有效復(fù)方為基礎(chǔ)，但并不是以整個(gè)復(fù)方為研究對(duì)象，而是將復(fù)方中所含的單味藥為組分單位，根據(jù)復(fù)方的功能主治篩選每一味藥發(fā)揮復(fù)方藥效的有效成分或部位進(jìn)行配伍配比研究。陳竺等[22]將來(lái)自于復(fù)方黃黛片中的四硫化四砷、靛玉紅和丹參酮II A進(jìn)行組合，從三藥聯(lián)合可治療白血病的角度闡明了配伍的意義。有研究考察了黃芪湯中4種組分抗肝纖維化效應(yīng)作用，并確定了其最優(yōu)組方黃芪總皂苷：甘草酸的配伍比例為164：48[23]。此外，基于中藥提取液中不同成分種類進(jìn)行化合物數(shù)據(jù)庫(kù)重建，結(jié)合各成分的活性分布進(jìn)行同一種類成分和不同種類成分間多成分相互作用關(guān)系的思路則從成分性質(zhì)方面進(jìn)行篩選。如在丹參三七藥對(duì)的研究中，人參皂苷和丹參酮之間有著復(fù)雜的藥理相互作用關(guān)系，為進(jìn)一步研究?jī)蓚€(gè)中藥組分提供新思路[24]。

2.1.3 作用機(jī)理和作用靶點(diǎn)清楚的復(fù)方有效成分配伍

有研究利用貝葉斯網(wǎng)絡(luò)建立腦缺血再灌注小鼠模型中差異表達(dá)基因與鈣信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的相關(guān)性，分析清開靈復(fù)方中主要藥效成分之間的協(xié)同作用。結(jié)果證實(shí)，黃芩苷和梔子苷的組合在干擾鈣信號(hào)通路的表達(dá)上優(yōu)于單一組分[25]。同樣在清開靈方中，梔子苷和熊去氧膽酸在腦缺血海馬細(xì)胞表達(dá)序列中起到協(xié)同作用[26]。近年來(lái)興起的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究思想與中藥整合體系不謀而合，兩者的緊密結(jié)合：基于“組分-靶點(diǎn)-疾病”網(wǎng)絡(luò)研究將有利于采用現(xiàn)代研究手段解決中藥的物質(zhì)基礎(chǔ)與作用機(jī)理，成為今后研究的熱點(diǎn)方向[27]。如有研究采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究方法建立了三草膠囊與肝纖維化之間的“成分-靶點(diǎn)-疾病”網(wǎng)絡(luò)，篩選了包括熊去氧膽酸在內(nèi)的11個(gè)有效成分，并闡明了可能的作用機(jī)制關(guān)系[28]。這些研究表明，具有確切作用靶點(diǎn)和作用機(jī)制的成分有機(jī)結(jié)合可以開發(fā)新的中藥組分。

2.2 鑒定、優(yōu)化配伍組分

組分中化學(xué)成分的鑒定是組分配伍的重要環(huán)節(jié)，現(xiàn)代分析技術(shù)的快速發(fā)展為組分鑒定提供了支持?，F(xiàn)階段色譜技術(shù)（如HPLC，GC，CE等）及其聯(lián)用技術(shù)（如與NMR、Q/TOF-MS等的聯(lián)用）已經(jīng)廣泛應(yīng)用于中藥的化學(xué)成分識(shí)別，結(jié)合質(zhì)譜及各類光譜表征，可以有效表征成分結(jié)構(gòu)。如有研究采用LC-Q-TOF-MS和LCIT-MS鑒定了橘枳姜湯中的108個(gè)成分，體外實(shí)驗(yàn)表明川陳皮素和橘皮素等甲氧基黃酮類成分是其主要的抗炎成分[29]。

鑒于中藥成分的復(fù)雜性，中藥組分中發(fā)揮藥效的各成分貢獻(xiàn)率不同，有必要進(jìn)行組分優(yōu)化，使之達(dá)到最佳比例關(guān)系，發(fā)揮中藥組分最大效應(yīng)。目前主要的配伍篩選優(yōu)化方法有均勻設(shè)計(jì)法、正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)法、權(quán)重配比法、基線等比增減設(shè)計(jì)法等。比如有研究采用均勻設(shè)計(jì)結(jié)合綜合權(quán)重法進(jìn)行甘草酸、川芎嗪和葛根素3種有效組分劑量配伍設(shè)計(jì)，確定了3種有效組分最優(yōu)綜合藥效的最佳劑量比[30]。孟勝喜等[31]通過(guò)均勻設(shè)計(jì)和回歸分析篩選出中藥組分復(fù)方“BZL”方（綠原酸、梔子苷、姜黃素、虎杖苷、白術(shù)多糖）能有效防治高脂肪飲食誘導(dǎo)的大鼠肝脂肪沉積和損傷。

優(yōu)化配伍關(guān)系需要評(píng)價(jià)成分之間相互作用關(guān)系。借鑒“基因診斷治療”策略，基于成分敲除研究中藥有效成分整體作用及相互間作用的策略悄然而生[32-35]，主要方法有制備液相色譜法、高速逆流色譜法、分子印跡技術(shù)和單克隆抗體技術(shù)等。特異性敲除目標(biāo)成分，比較敲除前后中藥的藥效強(qiáng)弱，從整體觀發(fā)現(xiàn)藥效物質(zhì)及其整合作用，有別于現(xiàn)今主流的把成分“拿出來(lái)，孤立評(píng)價(jià)其活性”的模式，能夠真正表征成分之間的相互作用關(guān)系，為基于系統(tǒng)水平挖掘中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，篩選具有確切療效的中藥組分提供新思路。有研究采用配伍組分剔除的方法通過(guò)設(shè)計(jì)參麥方中主要組分人參二醇、人參三醇、麥冬多糖和麥冬皂苷有序配伍，表征了相關(guān)成分的作用角色，并優(yōu)化了配比劑量等[36]。

3 中藥組分研究的發(fā)展方向

如果能夠確定與藥效相關(guān)聯(lián)的組分，可進(jìn)一步將這些組分重新組合、優(yōu)化配伍配比關(guān)系，并向兩個(gè)方向發(fā)展：組分中藥和天然藥物（圖1）。

圖1 中藥組分研究框架圖

3.1 組分中藥

如果這種成分組合的特點(diǎn)符合中醫(yī)藥理論，能夠應(yīng)用于相應(yīng)的病證，或者這種研究對(duì)象是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，從獨(dú)特藥材中篩選出來(lái)的能夠反映該方功效主治等特點(diǎn)的組合，在這種情況下，對(duì)該組分的研究也就包含在組分中藥的研究范疇。

3.2 天然藥物

如果該組分是基于高通量篩選或其他藥理學(xué)評(píng)價(jià)得到的化學(xué)成分集合，其藥效學(xué)作用與原藥材的功能主治無(wú)關(guān)或者組分的性味離合關(guān)系與原藥材不符，此時(shí)的中藥組分更類似于天然藥物，主要原因是缺乏中醫(yī)藥理論基礎(chǔ)，是在現(xiàn)代醫(yī)藥理論指導(dǎo)下設(shè)計(jì)開發(fā)的藥物。例如升麻提取的治療骨質(zhì)疏松的組分三萜類化合物，而升麻傳統(tǒng)的功效和骨質(zhì)疏松幾乎沒(méi)有任何關(guān)聯(lián)性，此種情況就不宜將中醫(yī)藥理論作為升麻三萜類治療骨質(zhì)疏松的依據(jù)[37]。但需要注意，這類組分也是傳統(tǒng)中藥的產(chǎn)物。

4 相關(guān)思考及展望

4.1 中藥組分研究勿盲目追求組分中藥層次

中藥組分是否仍然繼承原方的藥性配伍規(guī)律，是目前組分中藥研究的爭(zhēng)議話題。有研究認(rèn)為組分中藥是根據(jù)經(jīng)典方的藥、味特性所得到的藥性組合模式。依據(jù)高血壓類方的藥性組合和臨床數(shù)據(jù)，并經(jīng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，二甲雙胍、托吡酯和葛根素組合表現(xiàn)出一定的降壓作用，以此考察了基于藥性組合模式探討組分中藥的設(shè)計(jì)方法[38]。陶麗等[39]認(rèn)為，在進(jìn)行配伍組分及其劑量?jī)?yōu)化設(shè)計(jì)時(shí)，需要明確組分樣品庫(kù)中各組分與其所屬中藥的性味離合關(guān)系，選擇藥少力專、基于藥性組合的藥對(duì)組分配伍。

筆者認(rèn)為，現(xiàn)階段不能盲目地以藥性理論來(lái)指導(dǎo)中藥組分的設(shè)計(jì)，產(chǎn)生爭(zhēng)議的原因是目前多數(shù)研究者尚沒(méi)有注意到中藥組分與組分中藥概念的差異，大多數(shù)研究者所論述的組分中藥實(shí)則是中藥組分的概念，以組分中藥來(lái)表述相關(guān)內(nèi)容值得商榷。研究中藥組分的藥性，對(duì)組分中藥的研發(fā)和臨床合理用藥具有重要意義，它是組分中藥研發(fā)的一部分，但并非中藥組分研究的必然選項(xiàng)。同時(shí)中藥組分并非組分中藥的專有代名詞，其也可以發(fā)展為天然藥物。鑒于目前研究現(xiàn)狀，我們可以從多個(gè)角度篩選、優(yōu)化具有一定療效的中藥組分，兩個(gè)研究方向并行，哪怕得到的中藥組分不符合原方性質(zhì)，也可以天然藥物的角度深入研究。

4.2 厘清中藥組分、組分中藥與中藥整體的關(guān)系

符合中醫(yī)藥理論的中藥組分與組分中藥存在一一對(duì)應(yīng)的關(guān)系：中藥組分經(jīng)過(guò)深入研究，可以達(dá)到成分較為明確、作用機(jī)制較為清晰的組分中藥層次；而不同功效主治的組分中藥（多個(gè)中藥組分）則構(gòu)成了中藥整體。明確了數(shù)個(gè)組分中藥的“小復(fù)方”特性時(shí)，也就可以進(jìn)一步揭示中藥整體的科學(xué)內(nèi)涵。現(xiàn)階段我們可以針對(duì)中藥藥味中的不同功效逐步開發(fā)不同的中藥組分，也可以從其他中藥中篩選針對(duì)此功效更優(yōu)的中藥組分，以期獲得更多的來(lái)自于傳統(tǒng)中醫(yī)藥的禮物。

專家學(xué)者提出不同的組分概念及藥效物質(zhì)的顯效形式、定向藥效成分研究策略等理論，對(duì)復(fù)雜體系進(jìn)行降維降階，在一定程度上將中藥多成分的復(fù)雜性問(wèn)題簡(jiǎn)化，為闡明中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)提供可能。但中藥組分研究面臨諸多復(fù)雜問(wèn)題，涉及中藥組分研究理論體系、組分篩選、提取分離/鑒定、藥理學(xué)評(píng)價(jià)、組分效價(jià)、作用原理、代謝規(guī)律、組分安全性、組分制備、組分評(píng)價(jià)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，需要醫(yī)藥工作者共同努力?？傊瑥闹兴幗M分的角度考慮，現(xiàn)代中藥應(yīng)該是組分中藥，天然藥物是中藥組分研究的一個(gè)方向。

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