★ 戴慧 覃欣怡 端木彥濤 李鳴 王福東 彭東明 丁野 方磊（.湖南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院 長沙 4008；.湖南省藥品檢驗(yàn)研究院 長沙 4000）

茯神又稱伏神，為多孔菌科植物茯苓Poria cocos（Schw.）Wolf菌核中間天然抱有松根（即茯神木）的白色部分。傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為茯神具有安神寧心、利水等功效，多用于治療驚悸失眠、健忘、驚癇、小便不利等癥。茯神最早記載于《名醫(yī)別錄》：“療風(fēng)眩、風(fēng)虛、五勞、口干；止驚悸、多恚怒、善忘；開心益智，養(yǎng)精神。”《本草綱目》記載：“茯苓，抱根者名伏神，主治偏風(fēng)，口面歪斜，毒風(fēng)，筋攣不語，心神驚掣，虛而健忘。”傳統(tǒng)中醫(yī)理論認(rèn)為茯神更擅長治療心病，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)其在治療焦慮癥、情緒綜合征、失眠方面有顯著效果。茯神含多糖、蛋白質(zhì)、揮發(fā)油、三萜以及多種微量元素，具有廣泛的藥理活性［1-3］。隨著現(xiàn)代分析技術(shù)的不斷進(jìn)步，對茯神的研究取得了一定的進(jìn)展，但仍不夠充分系統(tǒng)，尤其是質(zhì)量控制方面的研究比較薄弱。因此，本文通過對茯神的化學(xué)成分、藥理作用以及質(zhì)量控制3個方面展開進(jìn)行綜述，旨在其進(jìn)一步開發(fā)和深入研究提供參考。

1 化學(xué)成分

化學(xué)成分是研究中藥藥效，衡量中藥質(zhì)量的重要基礎(chǔ)。茯神的化學(xué)成分主要包括多糖類、三萜類、揮發(fā)性成分以及微量元素等。

1.1 多糖類

多糖是一類極其重要的生物活性物質(zhì)，具有多種藥用功能，多糖在抗惡性腫瘤、抗病毒、降血糖、抗衰老、愈潰瘍等方面已顯示出廣闊的前景。多糖是茯神的主要組成成分，且堿溶性多糖含量明顯高于水溶性多糖含量，堿溶性多糖含量占多糖總量的70.0%左右，而水溶性多糖含量在多糖總量的含量中占比未超過0.4%［4］。從茯神內(nèi)提取的多糖統(tǒng)稱茯苓聚糖，茯苓聚糖是以β-（1→3）糖苷鍵為主鏈和β-（1→6）糖苷鍵為支鏈結(jié)合而成的葡聚糖，茯苓聚糖具有分子量過大，不溶于水的特性［5］。此外，茯神中尚含有茯苓冉聚糖和木聚糖等多種多糖［6］。

1.2 三萜類

三萜類化合物也是茯神的重要組成部分之一，三萜類化合物具有抗腫瘤、抗炎、利尿等生物醫(yī)療作用。三萜類化合物主要分為羊毛甾烷三萜烯型和3，4-開環(huán)-羊毛甾烷三萜烯型兩種。三萜類化合物的含量占茯神的0.45%，其中含量最高的為茯苓酸，茯苓酸的結(jié)構(gòu)類型屬于羊毛甾烷三萜烷，含量約為0.3%［4］，茯苓酸具有很強(qiáng)的利尿作用。茯神三萜類化合物主要成分見表1。

表1 茯神三萜類主要成分

1.3 揮發(fā)性成分

中藥揮發(fā)油成分常具有良好的抗菌活性［7］。由于茯神生長于松樹之上，而松樹具有不易被其他常見真菌感染的特性，因此王軍民等［8］推測松樹被茯苓代謝后產(chǎn)生的揮發(fā)性成分對其它常見真菌可能具有明顯的拮抗作用。研究人員采用優(yōu)化二氧化碳超臨界最佳提取工藝提取茯神的揮發(fā)性成分，并對提取到的揮發(fā)性成分進(jìn)行了主成分分析。在茯神揮發(fā)油樣品中共檢測出21個物質(zhì)種類，通過NIST14質(zhì)譜庫對這些物質(zhì)的質(zhì)譜進(jìn)行檢索，鑒定了其中17個含量較高的主要化合物，主要化合物的名稱及相對含量見表2，主要化合物占揮發(fā)油總量的84.50%。其中含量最高的為豆甾-3，5-二烯，占揮發(fā)油總含量的42.35%。

表2 茯神揮發(fā)性主要成分

1.4 微量元素

現(xiàn)代研究表明，微量元素不僅可以促進(jìn)中藥材藥效的發(fā)揮，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，預(yù)防疾病，還可以影響藥材的生長和活性成分的積累［9］。張彩霞等［10］對茯苓類藥材微量元素的研究是從藥理學(xué)角度出發(fā)，運(yùn)用火焰原子吸收法對真菌茯苓不同藥用部位的微量元素（Ca、Cu、Mg、Zn、Fe）的含量進(jìn)行測定，闡明了微量元素與中藥歸經(jīng)理論和藥效的關(guān)系，提出了微量元素含量的結(jié)果也可作為質(zhì)量控制的指標(biāo)。其實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，不同部位的茯苓類藥材含有的微量元素總量存在一定的差異：茯苓皮＞茯神＞赤茯苓＞白茯苓；每個部位的茯苓類藥材的不同種類微量元素的含量也存在差異，赤茯苓為Fe＞Ca＞Zn＞Mg＞Cu，白 茯 苓 為 Mg＞Ca＞Cu＞Zn＞Fe，茯神和茯苓皮均為 Fe＞Ca＞Mg＞Zn＞Cu ；白茯苓中微量元素Mg的含量最高，赤茯苓、茯神、茯苓皮中微量元素Fe的含量最高。

1.5 其他

茯神中還含有脂肪酸類化合物、二糖類化合物、甾醇類化合物、蛋白質(zhì)、卵磷脂、腺嘌呤、組氨酸、膽堿、酶類化合物等［11-13］。林琳等［14］運(yùn)用NMR和MS等波譜法分析鑒定出茯神中含有4種新型化合物，分別為麥角甾醇過氧化物、5-（4-羥苯基）二氫呋喃-2（3H）-酮、β-D-Glu（3-1）α-D-Glu、α-亞麻酸。

2 藥理作用

2.1 寧心安神作用

清代著名醫(yī)家張璐編著的《本經(jīng)逢原》中對茯神治療心病的療效提出了極高的評價：“后人治心病必用茯神，故潔古云風(fēng)眩心虛非茯神不能除”。由此可見，在古代治療心悸中茯神所具有的重要臨床應(yīng)用價值，且至今以茯神為主藥的系列經(jīng)方（安神定志丸、茯神湯、養(yǎng)心湯、朱雀丸、歸脾 湯、加味四七湯、茯神散等）仍廣為使用［15］?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)茯神具有鎮(zhèn)靜安神的作用，可以延長患者的睡眠時間，因此臨床常用于治療失眠，且對大多數(shù)失眠的患者均有很好的療效，張彤瑜等［16］統(tǒng)計(jì)在臨床治療失眠癥的過程中，茯神的使用頻率達(dá)到57.64%。

游秋云等［17］在小鼠實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)茯神水煎液可明顯增加戊巴比妥鈉閾下劑量的動物入睡率，具有協(xié)同戊巴比妥鈉的中樞抑制作用，從而進(jìn)一步驗(yàn)證了茯神在臨床上的鎮(zhèn)靜安神療效，且安神作用強(qiáng)于茯苓。茯神水煎液還具有一定的抗驚厥作用，茯苓總?cè)颇軐闺娦菘思拔焖倪蝮@厥發(fā)作，其機(jī)制與降低海馬區(qū)Asp和Glu含量有關(guān)，海馬區(qū)Asp和Glu含量降低可以起到鎮(zhèn)靜興奮性神經(jīng)元和抗驚厥等作用［18-19］。

2.2 利水消腫

茯神也具有利水消腫的療效，《藥性論》中關(guān)于茯神的記載為：“主心下急痛堅(jiān)滿，小腸不利。”《本草再新》中關(guān)于茯神的記載為：“治心虛氣短，健脾利濕?！币虼耍蛏褚脖粡V泛應(yīng)用于治療小便不暢、水腫脹滿等癥狀。研究人員發(fā)現(xiàn)茯神中含量較高的羊毛甾烷三萜烷類化合物茯苓酸，在體外實(shí)驗(yàn)中能與大鼠的腎胞漿膜醛固酮受體相結(jié)合，在體內(nèi)能夠起到拮抗醛固酮活性的作用［20］。另外，田婷等［21］提出茯神中四環(huán)三萜類化學(xué)成分（茯苓酸、豬苓酸C、去氫土莫酸、3-表去氫土莫酸等）與醛固酮結(jié)構(gòu)相類似，能夠抑制Na+、K+的交換，起到排Na+保K+的作用。

2.3 抗腫瘤作用

茯神具有抗腫瘤的作用，研究表明茯神主要通過多糖以及三萜類成分抑制腫瘤生長，增強(qiáng)機(jī)體免疫力。研究證實(shí)，未經(jīng)修飾的多糖類化合物對腫瘤細(xì)胞的抑制率僅為2%左右，經(jīng)修飾后的茯神多糖如硫酸酯化茯苓多糖、羧甲基茯苓多糖等則對腫瘤細(xì)胞的生長具有明顯的抑制作用［22］。其主要機(jī)制是：經(jīng)修飾后的茯苓多糖可促進(jìn)IgA、IgG和IgM等外周血免疫球蛋白的生物合成，抑制腫瘤細(xì)胞的DNA、RNA、蛋白質(zhì)的生物合成；也可對腫瘤細(xì)胞膜的產(chǎn)生明顯的破壞作用，通過提高SOD酶活性的方式來降低腫瘤細(xì)胞氧自由基的毒害。茯神中含量最高的三萜類化合物茯苓酸對結(jié)腸癌、乳腺癌、肺癌等腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲都有顯著抑制作用［23］。茯苓酸能抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I、II，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，且對非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞有顯著細(xì)胞毒性，并能破壞線粒體膜電位，減少花生四烯酸代謝，起腫瘤預(yù)防作用［24］。

2.4 其他

茯神具有抗抑郁作用，其主要機(jī)制可能是通過上調(diào)膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）、神經(jīng)微絲輕鏈蛋白（NF-L）和突觸囊泡蛋白（SYP）的表達(dá)，保護(hù)海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元，拮抗皮質(zhì)酮誘導(dǎo)的海馬功能重塑性損傷的作用［25-26］。王軍民等［8］研究表明，茯神的揮發(fā)性成分具有顯著的抗菌作用，其作用于腐皮鐮孢菌時表現(xiàn)出低濃度促進(jìn)高濃度抑制，抑制作用的出現(xiàn)可能與茯神中所含揮發(fā)性成分松香酸等有關(guān)。茯神具有降血糖的作用，茯神三萜化合物可以增強(qiáng)胰島素的分化誘導(dǎo)活性，因此茯神湯方常用于治療糖尿病，且療效佳［27］。另外茯神還具有抗衰老、美白的功效，尚靖等［28］在研究中發(fā)現(xiàn)，將茯神醇提液涂布在豚鼠的表皮細(xì)胞上，能顯著降低皮膚酪氨酸酶mRNA的表達(dá)水平，表明茯神醇提取液可能是通過提高皮膚中羥脯氨酸的含量來延緩皮膚衰老。茯神還可以使酪氨酸酶活性降低，以此來減少黑色素生成量，因此茯神還具有增白作用。

3 質(zhì)量控制

茯神作為傳統(tǒng)的中藥材，在現(xiàn)代應(yīng)用中日趨廣泛，但在歷版《中國藥典》中均未收載此藥材，對茯神質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的相關(guān)文獻(xiàn)也較少。根據(jù)中藥鑒定和質(zhì)量控制的一般程序，茯神及其炮制品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容主要包括性狀鑒別、理化鑒別、顯微鑒別、水分、灰分、浸出物限量等方面。

3.1 性狀鑒別

根據(jù)文獻(xiàn)記錄，正品茯神呈不規(guī)則方塊狀，長寬各4～5 cm，厚度0.4～0.6 mm，中間含一根切斷的類圓柱形木心（茯神木），木心直徑不超過1.5 cm，表面類白色，少數(shù)呈淡紅色，斷面顆粒性，體重，質(zhì)堅(jiān)實(shí)，無特殊氣味，味淡，嚼之粘牙［29-32］。目前發(fā)現(xiàn)的偽品茯神主要有3種（表格中簡稱偽品A、B、C），正品茯神和偽品茯神可從形狀、顏色、斷面、質(zhì)地等方面區(qū)分。見表3。

表3 正、偽品茯神的性狀鑒別

3.2 顯微鑒別

據(jù)文獻(xiàn)報道，正品茯神粉末的水裝片在顯微鏡下可觀察到許多不規(guī)則的無色團(tuán)塊，主要呈顆粒狀和分枝狀，易被水合氯醛溶化，還可見無色細(xì)長的菌絲，有分枝。所有偽品飲片粉末除含有正品粉末的部分特征外，還存在以下幾種情況：（1）視野中可見灰黑色團(tuán)塊狀物質(zhì)，且遇水合氯醛不溶化；（2）水合氯醛透化后可見樹脂道、成群的管胞和成束的木纖維；（3）可見較多的淀粉粒，主要為單粒，少數(shù)為復(fù)粒［30-31］。

3.3 理化鑒別

水試驗(yàn)：將正品和各偽品進(jìn)行去除木心的操作，再研磨成粉末，撒在水面上，正品粉末全部漂浮于水面上，并逐漸膨脹；各偽品粉末部分浮于水面，有碎屑和雜質(zhì)沉于水下，甚至崩解渾濁。

碘試驗(yàn)：在正品和各偽品飲片的塊片上滴加碘試劑，除用淀粉壓制的“茯神”會顯藍(lán)色或藍(lán)紫色外，其余樣品均無反應(yīng)。由此可鑒別用淀粉制成的茯神類藥材。

3.4 茯神藥材水分、灰分、浸出物相關(guān)研究

水分、灰分、浸出物限量為中藥材儲存和優(yōu)劣辨別的重要質(zhì)控指標(biāo)?，F(xiàn)行藥典未收載茯神，各省中藥材標(biāo)準(zhǔn)、中藥飲片炮制規(guī)范也未對茯神藥材的水分、灰分、浸出物含量做出規(guī)定。聶磊［4］對不同來源的十批茯神藥材進(jìn)行水分、灰分、浸出物的測定，測出茯神的水分為11.56%～16.77%，總灰分為0.26%～0.60%，醇浸出物為4.45%～6.59%，水浸出物為3.46%～4.46%；茯神藥材中水分、灰分、浸出物含量與茯苓相當(dāng)，且均滿足藥典中茯苓項(xiàng)下相關(guān)要求。

3.5 茯神的炮制

根據(jù)《中藥大辭典》《全國中藥飲片炮制規(guī)范輯要》（2016年版），茯神的炮制主要有原藥材通過凈切后直接入藥以及朱茯神兩種方法。見表4。

表4 茯神的兩種炮制品及其炮制方法

3.6 茯神的炮制規(guī)格

現(xiàn)代商品茯神的炮制規(guī)格一般為：片厚6～9 mm，片長 70～80 mm，寬60～70 mm，個重 30～50 g，而茯神在臨床應(yīng)用中的常用量只有6～18 g，商品規(guī)格超出了茯神的臨床用量，以至于在實(shí)際應(yīng)用中需要切分為小塊，導(dǎo)致有些小塊未含茯神木。陳桂英［33］通過薄層層析法分析比較茯神和茯苓所含成分的差異，以探討茯神適合于臨床的炮制規(guī)格，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，將每個茯神塊炮制品的重量控制在6 g左右（即最小常用量），且抱有茯神木，可以保證茯神的有效性。

朱茯神是茯神與朱砂共同炮制的結(jié)果，具有鎮(zhèn)靜安神、清熱解毒、利水消腫的效果。近年來，由于用藥安全性受到了廣泛關(guān)注，朱砂作為一種含汞的礦物藥，在炮制過程中所用含量不能忽視，以避免引起汞中毒的問題?，F(xiàn)行《中國藥典》中規(guī)定朱砂日用量為0.1～0.5 g，不宜過量，且不能少量久服。目前多省市（河北、上海、安徽、湖北等）中藥飲片炮制規(guī)范中朱茯神一般是以茯神∶朱砂=50∶1的比例進(jìn)行炮制，以茯神日用最大量18 g，朱砂用量為0.36 g，在安全范圍之類；《重慶中藥飲片炮制規(guī)范及標(biāo)準(zhǔn)》中以茯神∶朱砂=25∶1進(jìn)行炮制，若以茯神日用最大量18 g，朱砂用量為0.72 g，則超出用藥安全范圍。研究者以茯神∶朱砂=100∶3通過正交試驗(yàn)考察朱茯神炮制時的加水倍數(shù)、煎煮時間、煎煮次數(shù)三個因素對其煎煮工藝的影響，結(jié)果表明在煎煮液中一般不存在汞含量超標(biāo)的情況［34-36］。因此，在炮制過程中應(yīng)注重茯神與朱砂的比例，在臨床用藥時根據(jù)炮制方法適當(dāng)增減用量，且不能長期服用，避免含汞藥材導(dǎo)致重金屬在體內(nèi)積蓄。

4 小結(jié)與展望

近年來，茯神寧心安神的作用成為了研究的熱點(diǎn)，在臨床上的應(yīng)用量日趨增大，同時也導(dǎo)致市場上出現(xiàn)低質(zhì)量的藥材摻雜?，F(xiàn)行《中國藥典》沒有關(guān)于茯神的記載，而其他地方標(biāo)準(zhǔn)一般僅收錄茯神的性狀鑒別、顯微鑒定以及理化鑒別，缺少水分、灰分、浸出物限量，缺少指標(biāo)成分或量化控制標(biāo)準(zhǔn)；盡管資料顯示茯神多糖、三萜類化合物、脂肪酸等活性物質(zhì)具有一定藥理作用，但具體藥效成分仍不明確。為了辨識茯神藥材的真?zhèn)蝺?yōu)劣，規(guī)范其入藥標(biāo)準(zhǔn)，亟待進(jìn)一步完善和修訂茯神藥材及炮制質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。

基于茯神的研究現(xiàn)狀，為建立系統(tǒng)的質(zhì)量控制體系可從以下幾個方面完善：（1）繼續(xù)分離鑒定茯神所含新的化學(xué)成分，研究茯神的藥理作用、藥代動力學(xué)機(jī)制，明確構(gòu)效關(guān)系，為進(jìn)一步對化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾提供科學(xué)依據(jù)；（2）在質(zhì)量控制方面，可采用產(chǎn)地加工一體化方法從源頭控制，規(guī)范茯神的鑒別項(xiàng)目，增加水分、灰分、浸出物、含量測定等檢查項(xiàng)，目前茯神藥效成分尚未完全闡明，可以構(gòu)建關(guān)于茯神的指紋特征圖譜，為判定其真?zhèn)蝺?yōu)劣提供參考；（3）研究除朱茯神之外，關(guān)于茯神新的炮制方法，能夠增強(qiáng)茯神的療效，消除或者降低其不良反應(yīng)，達(dá)到臨床用藥高效安全的目的。

中藥飲片國際化是其發(fā)展的必然，確保中藥飲片的質(zhì)量和藥效，是打開和拓寬國際市場的關(guān)鍵，隨著中藥化學(xué)、中藥分析、藥理學(xué)和藥代動力學(xué)等相關(guān)學(xué)科的交叉融合以及現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，中藥飲片的炮制規(guī)范和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化趨勢會更加清晰。