陸東亮，葉振君，陳晗嫣，胡俊杰，方 燕，韓海平，徐海燕，張芝平

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頻吶酮的合成工藝優(yōu)化

陸東亮1，葉振君2*，陳晗嫣2，胡俊杰2，方 燕2，韓海平2，徐海燕2，張芝平2

(1.上海杜邦農(nóng)化有限公司,上海 200137；2.上海生農(nóng)生化制品股份有限公司,上海 200231)

頻吶酮是合成殺菌劑戊唑醇的重要原料，市場需求量大。考察了以異戊稀為原料，通過與鹽酸反應(yīng)，再與甲醛水溶液進行縮合反應(yīng)，經(jīng)重排后制備得到頻吶酮的合成方法。通過試驗對反應(yīng)條件進行了優(yōu)化，得到最優(yōu)反應(yīng)條件：在鹽酸溶液中，以對苯二酚為穩(wěn)定劑，氯代特戊烷滴加溫度低于15 ℃，縮合反應(yīng)溫度25 ℃，保溫反應(yīng)時間4 h。產(chǎn)品總收率71%，含量98%。

頻吶酮；戊唑醇；氯代特戊烷；合成工藝

戊唑醇是拜耳公司1998年引入市場的三唑殺菌劑，具有優(yōu)良的作物保護效果，其用量低，內(nèi)吸性強，適用范圍廣，幾乎對所有的高等真菌病害都有顯著效果[1]。2016年，戊唑醇的市場銷售額達到了8.3億美元，與2015年相比，同比增長率達到57%。頻吶酮是合成殺菌劑戊唑醇的重要中間體[2-3]，市場需求量巨大，具有廣闊的應(yīng)用前景。頻吶酮的合成方法包括異戊醇法、乙炔法、異戊稀法，以及特戊酸酮化法等[4-6]。通過對設(shè)備要求、原料來源、反應(yīng)收率等因素綜合考慮，異戊稀法在目前工業(yè)化生產(chǎn)中應(yīng)用最廣泛，該法原料來源廣泛，但收率略有偏低。

頻吶酮的合成路線如圖1所示，異戊稀與鹽酸通過加成反應(yīng)，得到氯代特戊烷。氯代特戊烷與2分子甲醛形成六元二氧己烷，進一步通過分子內(nèi)開環(huán)和重排反應(yīng)得到頻吶酮產(chǎn)品[7]。

本文通過對反應(yīng)條件的優(yōu)化，提高了原料異戊稀的利用率，減少甲醛聚合和焦油雜質(zhì)的產(chǎn)生[8-9]，提高了頻吶酮的收率。

1 試驗部分

1.1 儀器與試劑

氣相色譜儀(GC-2014，日本島津公司)，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(Eyela N-1100)。

異戊稀(99%，阿拉丁試劑公司)，濃鹽酸(36%，阿拉丁試劑公司)，甲醛水溶液(37%，阿拉丁試劑公司)，多聚甲醛(阿拉丁試劑公司)；其他試劑均為分析純。

圖1 異戊稀法合成頻吶酮的路線

1.2 合成與分析

1.2.1 氯代特戊烷的制備

于250 mL四口燒瓶中加入濃鹽酸(36%, 120 g)，攪拌，冰浴降溫控制外浴溫度(通過反應(yīng)條件優(yōu)化，反應(yīng)液溫度優(yōu)選10~15 ℃，因此，外浴溫度設(shè)置5~10 ℃為宜)。慢慢滴加異戊烯(98%, 40 g)，滴加過程有放熱現(xiàn)象，控制加成反應(yīng)的內(nèi)溫低于15 ℃，約0.5 h加完。滴加結(jié)束后繼續(xù)攪拌反應(yīng)3 h，約有3%~ 5%原料反應(yīng)不完全，自然升溫至25~30 ℃，繼續(xù)跟蹤反應(yīng)，保溫2 h后反應(yīng)完成。靜置分相，移去下層酸水相，上層即為氯代特戊烷，含量96%，收率90%。

1.2.2 頻吶酮的合成

于500 mL反應(yīng)瓶中加入氯代特戊烷60 g，對苯二酚0.6 g，濃鹽酸150 g，攪拌，升高反應(yīng)液溫度(通過反應(yīng)條件優(yōu)化，優(yōu)化內(nèi)溫80 ℃反應(yīng)最佳)，緩慢滴加甲醛水溶液50 g，約1 h滴加結(jié)束(滴加過快，則反應(yīng)內(nèi)溫升高明顯)。繼續(xù)保溫反應(yīng)4 h后，取樣分析，原料氯代特戊烷峰＜1%，反應(yīng)結(jié)束。降溫后靜置分相，移取下層酸水留作下批次套用，上層粗品收集后精餾，得到頻吶酮45 g (105~107 ℃)，收率79%，含量98%。

1.2.3 頻吶酮的分析方法

采用氣相色譜法對頻吶酮進行檢測分析。分析采用Agilent DB-5毛細管色譜柱(60 m×0.32 mm，0.25 μm)色譜柱，進樣口溫度：250 ℃，檢測器溫度：280 ℃，以氮氣作為載氣，流速：1.15 mL/min，進樣量：1.0 μL，調(diào)節(jié)分流比：25︰1。梯度升溫程序為：初始溫度80 ℃保持1 min，以10 ℃/min升至250 ℃后，于250 ℃保持5 min。頻吶酮保留時間為7.85 min.

2 結(jié)果與討論

2.1 加成反應(yīng)溫度對特戊烷收率的影響

異戊稀與鹽酸通過加成反應(yīng)得到中間體氯代特戊烷，加成反應(yīng)的溫度對合成收率影響顯著。反應(yīng)溫度降低至0 ℃與5 ℃時，反應(yīng)時間延長，收率較高。反應(yīng)溫度升高至室溫，收率略有降低。表1為不同的反應(yīng)溫度對加成反應(yīng)產(chǎn)物收率的影響，選擇10~15 ℃進行反應(yīng)。

表1 加成反應(yīng)溫度對反應(yīng)收率的影響

2.2 縮合反應(yīng)溫度對頻吶酮合成收率影響

甲醛參與的氯代特戊烷環(huán)合、開環(huán)及重排反應(yīng)，反應(yīng)溫度與反應(yīng)收率具有顯著相關(guān)性。溫度越低，原料反應(yīng)速度越慢，收率略有提高，如60℃以及70℃。溫度升至回流，則出現(xiàn)較多雜質(zhì)，影響收率。如表2所示，選擇80 ℃進行縮合反應(yīng)。

表2 縮合反應(yīng)溫度對反應(yīng)收率的影響

注：37%甲醛水溶液45g (1.0eq)，對苯二酚(1 mol%)。

2.3 甲醛水溶液與多聚甲醛的對比研究

多聚甲醛是甲醛的多聚形態(tài)，可以轉(zhuǎn)變?yōu)榧兹﹨⑴c化學反應(yīng)。研究了甲醛水溶液和多聚甲醛對反應(yīng)收率的影響。結(jié)果表明，37%甲醛水溶液的反應(yīng)效果優(yōu)于多聚甲醛，反應(yīng)時間短，收率高。降低甲醛水溶液濃度至20%，反應(yīng)時間和收率沒有顯著變化。而以37%多聚甲醛進行試驗，反應(yīng)時間和產(chǎn)品收率未得到顯著改善。故選擇37%的甲醛水溶液進行反應(yīng)。

表3 甲醛水溶液與多聚甲醛的對比

注：甲醛折百用量均為1.0eq，對苯二酚(1 mol%)。

2.4 甲醛水溶液的用量研究

甲醛在反應(yīng)過程中參與成環(huán)反應(yīng)、開環(huán)反應(yīng)、以及重排反應(yīng)。以氯代特戊烷為原料，通過增碳反應(yīng)得到頻吶酮產(chǎn)品。因此，適宜的甲醛水溶液用量有利于精確控制原料完全轉(zhuǎn)化，減少甲醛過量浪費，降低原料成本。由表4可知，甲醛水溶液用量45 g，即氯代特戊烷原料的1.0 eq時，少量原料不能完全轉(zhuǎn)化，產(chǎn)品收率較低。當甲醛水溶液用量至50 g及以上時，原料轉(zhuǎn)化完全，產(chǎn)品收率達79%，且隨甲醛用量增加，產(chǎn)品收率不再顯著提高。因此，甲醛水溶液用量以50 g為宜。

表4 甲醛水溶液的用量研究

注：對苯二酚(1 mol%)。

2.5 穩(wěn)定劑的催化反應(yīng)研究

醛類物質(zhì)由于其反應(yīng)活性高，分子間易于形成聚合形態(tài)，影響反應(yīng)效果。通過醛類穩(wěn)定劑的加入，可以減少甲醛的聚合，提高甲醛利用率，提高氯代特戊烷的轉(zhuǎn)化率。不加入催化劑時，收率僅為65%。使用相同用量的對苯二酚(1 mol%)催化，合成收率最高，達79%。繼續(xù)增加用量至5 mol%，收率沒有明顯提高。因此，選擇對苯二酚作為催化劑，用量為1 mol%。

表5 穩(wěn)定劑的催化反應(yīng)研究

3 結(jié) 論

以異戊稀、鹽酸以及甲醛為反應(yīng)原料，在催化劑條件下合成頻吶酮。經(jīng)試驗得到了最佳的合成工藝條件：加成反應(yīng)溫度10~15 ℃，縮合反應(yīng)溫度80 ℃，甲醛水溶液的用量50 g，以對苯二酚為催化劑，用量1 mol%。在此工藝條件下，頻吶酮2步反應(yīng)總收率達到71%，比優(yōu)化前工藝收率提高12%。反應(yīng)條件溫和，工藝操作簡便，甲醛聚合焦油明顯減少，有較好的應(yīng)用價值。

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Optimization of Synthesis Process of Pinacolone

LU Dongliang1, YE Zhenjun2*, CHEN Hanyan2, HU Junjie2, FANG Yan2, HAN Haiping2, XU Haiyan2, ZHANG Zhiping2

(1.Shanghai DuPont Agrochemical Co., Ltd., Shanghai 200137, China; 2.Shanghai Shengnong Pesticide Co., Ltd., Shanghai 2000231, China)

Pinacolone is an important synthetic intermediate of tebuconazole. The synthetic method that isoamylene as a starting material reacted with hydrochloric acid, followed by the condensation reaction with formalin andrearranged to give pinacolone was investigated. An optimized process was obtained as follows: hydroquinone as stabilizer, adding dropwise chlorinated special pentane into hydrochloric acid solution and reaction temperature was below 15 ℃, the condensation reaction temperature was 25 ℃, and the reaction time was 4 h. The yield of pinacolone was 71%, with a content of 98%.

pinacolonez;tebuconazole; chlorinated special pentane; synthesis technology

10.16201/j.cnki.cn31-1827/tq.2018.02.06

TQ450

A

1009-6485(2018)02-0034-03

“上海市優(yōu)秀技術(shù)帶頭人”項目資助(資助編號：16XD1422300)；中國博士后科學基金會特別資助(資助編號：2017T100279)；上海市人才發(fā)展資金資助(資助編號：2017101)

陸東亮(1967—)，男，碩士，工程師，主要從事農(nóng)藥研發(fā)、加工和產(chǎn)品開發(fā)管理。

葉振君，博士，高級工程師，主要從事綠色新農(nóng)藥創(chuàng)制和產(chǎn)品工藝開發(fā)。E-mail: yezhenjun@sn-pc.com。

2017-11-28。