文/《中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)》記者 費(fèi) 菲

2015年12月7日，43歲的獨(dú)立研究者邵峰當(dāng)選中國(guó)科學(xué)院生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)學(xué)部院士，刷新了我國(guó)兩院院士年齡榜，是1600多名院士中最年輕的一位。

1996年邵峰畢業(yè)于北京大學(xué)技術(shù)物理系應(yīng)用化學(xué)專業(yè)，1999年中科院生物物理所碩士畢業(yè)，2003年獲得美國(guó)密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士學(xué)位，2005年在哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院完成博士后訓(xùn)練后回國(guó)，在北京生命科學(xué)研究所創(chuàng)建實(shí)驗(yàn)室，帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開展獨(dú)立研究生涯，在“細(xì)胞焦亡”領(lǐng)域做出了許多重要的開創(chuàng)性工作?；貒?guó)前，邵峰在世界頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》（cell）和《科學(xué)》（science）雜志上分別發(fā)表了1篇論文。2005年回國(guó)后至今以通訊作者身份在《自然》（nature）、science、cell共發(fā)表論文11篇，研究成果多次獲權(quán)威專家和學(xué)術(shù)雜志重點(diǎn)評(píng)述。目前邵峰實(shí)驗(yàn)室的研究繼續(xù)保持著高水準(zhǔn)，每一個(gè)成果都吸引了全球大量研究者的目光。

2013年，邵峰院士作為首位大陸本土科學(xué)家榮獲國(guó)際蛋白質(zhì)學(xué)會(huì)頒發(fā)的鄂文·西格青年科學(xué)家獎(jiǎng)。2015年，他成為歐洲分子生物學(xué)組織（EMBO）外籍成員，此前只有5位中國(guó)科學(xué)家獲選。他還曾先后榮獲霍華德·休斯研究所青年科學(xué)家獎(jiǎng)、吳階平—保羅·楊森醫(yī)學(xué)藥學(xué)獎(jiǎng)、周光召杰出青年基礎(chǔ)科學(xué)獎(jiǎng)和國(guó)家杰出青年基金。截至目前，邵峰實(shí)驗(yàn)室已發(fā)表學(xué)術(shù)論文70多篇，同行引用6000多次。

2017年，擔(dān)任北京生命科學(xué)研究所（NIBS）學(xué)術(shù)副所長(zhǎng)、資深研究員的邵峰院士帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)首次揭示和闡明了細(xì)胞焦亡的機(jī)制。他們的研究結(jié)果顯示，在細(xì)胞焦亡的發(fā)生機(jī)制中，半胱天冬酶（caspase）炎癥小體下游的Gasdermin家族蛋白可能發(fā)揮了關(guān)鍵作用。

在2017年中國(guó)免疫學(xué)會(huì)年會(huì)上，邵峰院士深入淺出地闡述了細(xì)胞焦亡對(duì)人體免疫系統(tǒng)和癌癥發(fā)病的相關(guān)機(jī)制。

他們?cè)隗w外試驗(yàn)將小鼠骨髓誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞感染沙門氏桿菌（胞內(nèi)菌）或痢疾桿菌（胞內(nèi)自由生存的革蘭氏陰性菌），同時(shí)將白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）和染料加入培養(yǎng)基。感染后染料進(jìn)入細(xì)胞核，免疫熒光顯微鏡觀察到整個(gè)細(xì)胞發(fā)生爆炸性、裂解性死亡，這就是細(xì)胞焦亡（pyroptosis）。這一現(xiàn)象早在1992年就被觀察到了，Nature雜志刊登了Zychlinsky A等的文章《弗氏志賀氏桿菌誘導(dǎo)感染的巨噬細(xì)胞凋亡》（Shigella flexneri induces apoptosis in infected macrophages），指出弗氏志賀氏桿菌可以誘導(dǎo)感染的宿主巨噬細(xì)胞發(fā)生程序性死亡。當(dāng)時(shí)對(duì)程序性細(xì)胞死亡方式的認(rèn)識(shí)僅限于凋亡，因此將其歸結(jié)為細(xì)胞凋亡作用，這種認(rèn)識(shí)是錯(cuò)誤的。幾年后的研究發(fā)現(xiàn)這種細(xì)胞死亡過程需要依賴半胱天冬酶-1（caspase-1）且伴隨炎癥發(fā)生，導(dǎo)致在2000年前后大家誤將細(xì)胞凋亡和半胱氨酸蛋白酶 （caspase） 家族聯(lián)系起來。但顯然這一結(jié)論并不正確。這一細(xì)胞持續(xù)性死亡會(huì)發(fā)生細(xì)胞膜破裂，而細(xì)胞凋亡的細(xì)胞膜是不破裂的。 在20世紀(jì)90年代,人們對(duì)這種新的細(xì)胞死亡方式的性質(zhì)不甚理解，并在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)與細(xì)胞凋亡相混淆。

□邵峰教授在實(shí)驗(yàn)室

炎性caspase-1是怎么激活的？2002年瑞士Tschopp研究小組首次提出了炎癥小體（Inflammasome）的概念，雖然沒有提出實(shí)驗(yàn)證據(jù)。邵峰實(shí)驗(yàn)室的研究認(rèn)為，炎癥小體復(fù)合物能夠激活胱冬肽酶-1（caspase-1），促進(jìn)炎性細(xì)胞因子前體白介素-1（IL-1Lβ）和白介素-18（IL-18）切割成熟，同時(shí)激活的Caspase-1還可以使細(xì)胞發(fā)生焦亡。炎癥小體在過去十幾年里成為天然免疫領(lǐng)域最受關(guān)注的熱點(diǎn)問題。各類炎癥小體的區(qū)別在于不同的NLR 蛋白可以感受細(xì)胞內(nèi)病原或危險(xiǎn)信號(hào)的感染。其實(shí)當(dāng)時(shí)沒有實(shí)驗(yàn)證據(jù)存在炎癥小體的復(fù)合物，更多是一種概念的提法，但確實(shí)有些疾病的證據(jù)支持這一說法，因?yàn)楹芏郚LR家族基因的突變會(huì)導(dǎo)致一些自身炎癥性疾?。ˋIDs）或自身免疫病。自身炎癥性疾病主要是天然免疫系統(tǒng)發(fā)生問題，導(dǎo)致白介素-1（IL-1）活化。自身免疫病則是刺激人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生攻擊自身的抗體。

邵峰院士介紹，我們實(shí)驗(yàn)室最早時(shí)探究NLR蛋白是怎么識(shí)別和清除細(xì)胞內(nèi)的病原細(xì)菌。天然免疫反應(yīng)的第一步是通過感知蛋白（受體蛋白）最先感知到細(xì)菌的入侵，此前對(duì)受體蛋白的研究主要集中在細(xì)胞膜上的一類天然免疫受體，因此，我們致力于發(fā)現(xiàn)宿主細(xì)胞質(zhì)中感知細(xì)菌和病原細(xì)菌的感知蛋白（受體蛋白）的分子免疫機(jī)制，細(xì)菌內(nèi)毒素（即脂多糖，LPS）被識(shí)別及其誘導(dǎo)炎癥性壞死的機(jī)制是什么？我們創(chuàng)建了一種能將細(xì)菌內(nèi)毒素（即脂多糖，LPS）高效導(dǎo)入哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)染方法，發(fā)現(xiàn)LPS的胞內(nèi)天然免疫受體是炎癥性半胱天冬酶（caspase），并找到了全新的識(shí)別細(xì)菌主要模式分子的天然免疫受體（感知蛋白）NAIPs、Pyrin。其中，NAIPs蛋白可作為炎癥小體的受體，識(shí)別細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌的鞭毛素蛋白和內(nèi)毒素分泌系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)成分。Pyrin蛋白的主要功能是間接感知各種細(xì)菌毒力的作用，胞內(nèi)的Rho家族小G蛋白修飾和失活導(dǎo)致肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架發(fā)生紊亂，進(jìn)而活化經(jīng)典炎癥小體通路中的caspase-1。

20世紀(jì)90年代，Bruce Beutler等鑒定出Toll樣受體4（TLR4）為細(xì)胞外的LPS的膜上受體，LPS結(jié)合TLR4后誘導(dǎo)細(xì)胞因子和炎癥因子轉(zhuǎn)錄。邵峰由此產(chǎn)生了一個(gè)疑問：在細(xì)胞質(zhì)里是否有受體蛋白來識(shí)別病原菌最為重要的模式分子LPS？?jī)赡昵?，邵峰?shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)了一個(gè)炎癥性Caspase家族，人細(xì)胞中的Caspase-4、Caspase-5是小鼠非經(jīng)典炎癥小體通路中Caspase-11的同源蛋白。與caspase-1類似的caspase-11可直接作為小鼠胞內(nèi)受體識(shí)別革蘭氏陰性菌的脂多糖（LPS），同時(shí)可誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡的發(fā)生。

Toll樣受體家族（NLRs）基因的突變還會(huì)導(dǎo)致自身炎癥性疾病或自身免疫性疾病，這里面存在因果關(guān)系。比如NLR3基因突變可導(dǎo)致痛風(fēng)、NLRP3突變可導(dǎo)致家族性寒冷性自身炎癥綜合征（FCAS）和穆一韋二氏綜合征（MWS）、慢性嬰兒神經(jīng)皮膚關(guān)節(jié)綜合征（CINCA）/NOMID（新生兒多系統(tǒng)炎癥性疾?。?、NLRC4激活的炎癥小體突變可導(dǎo)致小腸結(jié)腸炎綜合征和自身炎癥（syndrome of enterocolitis and autoinflammation），也可導(dǎo)致自身免疫性疾病——復(fù)發(fā)性巨噬細(xì)胞活化綜合征（recurrent macrophage activation syndrome）。MEFV基因編碼的Pyrin功能獲得性突變可導(dǎo)致自身炎癥性疾病——家族性地中海熱（FMF）。感知蛋白NAIPs、Pyrin的正常功能是什么？就是識(shí)別細(xì)菌的結(jié)構(gòu)成分——脂多糖、鞭毛素蛋白?；蛲蛔兙褪窃谖锤腥炯?xì)菌時(shí)已被激活，從而導(dǎo)致各種疾病。這些炎癥小體的基因突變會(huì)導(dǎo)致自身炎癥性疾病，在自身免疫病發(fā)生中也起到輔助性作用。

細(xì)胞焦亡的“促成者”——GSDMD蛋白

細(xì)胞焦亡（pyroptosis）與細(xì)胞凋亡（apoptosis）究竟有什么差別？小鼠的巨噬細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞凋亡時(shí)，細(xì)胞膜驟縮內(nèi)陷裂成由細(xì)胞膜包裹的一個(gè)個(gè)泡狀小體（即凋亡小體），凋亡小體表面有特殊信號(hào)導(dǎo)致其很快被巨噬細(xì)胞或鄰近細(xì)胞識(shí)別并吞噬，不釋放細(xì)胞內(nèi)容物，因此不會(huì)導(dǎo)致組織水平的損傷和炎癥反應(yīng)，細(xì)胞的這種干凈死亡（clean death）方式不影響其他細(xì)胞的正常功能。細(xì)胞焦亡是細(xì)胞體積不斷脹大至細(xì)胞膜破裂，釋放細(xì)胞內(nèi)容物從而激活強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，屬于一種細(xì)胞炎性壞死（dirty death方式）。caspase-1/11都是在天然免疫的下游感知病原細(xì)菌的感染。caspase-1/11導(dǎo)致細(xì)胞焦亡發(fā)生的機(jī)制是什么？2015年，邵峰研究組運(yùn)用全基因組編輯技術(shù)篩選人類基因組中的近2.2萬個(gè)基因后，成功識(shí)別出一個(gè)新的基因——導(dǎo)致細(xì)胞焦亡的關(guān)鍵蛋白GSDMD并闡述了相關(guān)機(jī)制。GSDMD是所有炎性caspase的共有底物，其編碼的蛋白質(zhì)大約有500多個(gè)氨基酸和2個(gè)結(jié)構(gòu)域氨基端gasdermin-N和羧基端gasdermin-C。正常狀態(tài)下兩個(gè)結(jié)構(gòu)域相互“勾連”作用，處于無活性的自抑制狀態(tài)，當(dāng)炎性caspase-1或caspase-11活化后，可特異性切割GSDMD蛋白2個(gè)結(jié)構(gòu)域之間的連接區(qū)域，釋放的N端結(jié)構(gòu)域可識(shí)別并結(jié)合細(xì)胞膜上的磷脂類分子，在細(xì)胞膜上打孔，導(dǎo)致細(xì)胞滲透壓變化，細(xì)胞膜脹大裂解引發(fā)細(xì)胞焦亡。

細(xì)胞凋亡（左圖）和細(xì)胞焦亡（右圖）

由此可知，GSDMD蛋白與細(xì)胞焦亡密切相關(guān)，GSDMD蛋白是caspase-1和caspase-11/4/5誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡的執(zhí)行者，也清楚地闡述了細(xì)胞焦亡的本質(zhì)是細(xì)胞炎性壞死。如果在細(xì)胞中去除GSDMD蛋白，細(xì)胞便不再發(fā)生細(xì)胞焦亡。長(zhǎng)期以來人們都不甚清楚白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）釋放至細(xì)胞外的機(jī)制，邵峰團(tuán)隊(duì)的研究指出，GSDMD蛋白的缺失不會(huì)抑制激活caspase-1和對(duì)下游白介素1β的切割。在敲除GSDMD的細(xì)胞中，白細(xì)胞介素-1β可以被caspase-1切割成熟，但切割后成熟的白介素1β卻幾乎不能分泌到細(xì)胞外，顯示細(xì)胞焦亡對(duì)于白介素1β的分泌必不可少，IL-1β不是通過分泌信號(hào)釋放到細(xì)胞外，而是GSDMD在細(xì)胞膜上打孔后排出，GSDMD可能是IL-1β排出細(xì)胞外的必要條件。敲除GSDMD基因可以阻止白介素-1β的分泌和炎癥小體及細(xì)菌LPS引起的細(xì)胞焦亡，使細(xì)胞轉(zhuǎn)而發(fā)生凋亡。

caspase參與的炎癥反應(yīng)及細(xì)胞焦亡能有效提高機(jī)體抵抗內(nèi)源性和外源性刺激的能力, 達(dá)到保護(hù)宿主的目的。caspase-1 和caspase-4/5/11介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡通路具有天然免疫功能,當(dāng)宿主細(xì)胞發(fā)生感染時(shí)可識(shí)別細(xì)菌鞭毛素蛋白、LPS，激活炎癥小體介導(dǎo)的抗細(xì)菌天然免疫反應(yīng)，當(dāng)病原被天然免疫系統(tǒng)識(shí)別后啟動(dòng)焦亡。因此，將天然免疫受體基因敲除的小鼠無法清除感染的細(xì)菌而死亡，而正常野生型小鼠可以清除革蘭氏陰性菌的感染而得以存活。實(shí)驗(yàn)中觀察到，敲除GSDMD基因的小鼠脾臟和肝臟中，可以發(fā)現(xiàn)大量細(xì)菌的復(fù)制和病變。

另一方面，天然免疫系統(tǒng)也是雙刃劍，細(xì)胞焦亡通路的過度活化也會(huì)引起負(fù)面反應(yīng)。邵峰教授指出，革蘭氏陰性菌導(dǎo)致的膿毒癥是過度的細(xì)胞焦亡導(dǎo)致的。在小鼠模型注射大量LPS，它會(huì)在一天內(nèi)死亡；如果把小鼠胞內(nèi)受體caspase-11或下游的GSDMD敲除則可以存活。實(shí)驗(yàn)室還制作了一個(gè)抗體，只識(shí)別切割后的GSDMD蛋白，現(xiàn)在需要臨床樣本來驗(yàn)證這一抗體，有興趣的臨床醫(yī)生可以與實(shí)驗(yàn)室取得聯(lián)系。GSDMD蛋白是被caspase一分為二，一旦切割成功，細(xì)胞一定會(huì)發(fā)生凋亡。

邵峰實(shí)驗(yàn)室進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，GSDMD代表了一個(gè)被稱為gasdermin的家族性蛋白，除GSDMD外，GSDMA、GSDMB、GSDMC、GSDME（此 前 稱DFNA5）、DFNB59等都具有N端和C端2個(gè)結(jié)構(gòu)域，并能被炎性caspase切割。Gasdermin的家族蛋白中，僅GSDMD的2個(gè)結(jié)構(gòu)域中間有caspase-1和-11的切割位點(diǎn)，但所有g(shù)asdermin家族性蛋白N端結(jié)構(gòu)域被活化后都可在細(xì)胞膜上打孔從而誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡。和GSDMD類似，未感染時(shí)這些蛋白N端和C端通過自抑制作用保持無活性狀態(tài)。正因?yàn)榇?，邵峰團(tuán)隊(duì)最近將細(xì)胞焦亡重新定義為 “由Gasdermin家族蛋白介導(dǎo)的程序性細(xì)胞壞死”。由于GSDMD與炎癥小體信號(hào)通路重要分子caspase-1和caspase-11/4/5相關(guān)，但其他Gasdermin家族蛋白與其無關(guān)，需要通過其他機(jī)制被切割活化，但最終也會(huì)通過啟動(dòng)細(xì)胞焦亡激活天然免疫反應(yīng)。

邵峰實(shí)驗(yàn)室又在細(xì)胞焦亡研究領(lǐng)域取得了新的突破，揭示了另一種Gasdermin家族蛋白GSDME引起細(xì)胞焦亡的機(jī)制，研究結(jié)果已在線發(fā)表在2017年5月1日Nature雜志上。一組將實(shí)驗(yàn)用增殖表皮癌細(xì)胞（Hela Cells）中敲除GSDMD蛋白,回補(bǔ)GSDMD+腫瘤壞死因子a（TNFa），細(xì)胞遂發(fā)生了凋亡。另一組將Hela細(xì)胞的GSDMD敲除，回補(bǔ)一個(gè)改造過的可以被caspase-3切割活化的GSDMD（在兩個(gè)結(jié)構(gòu)域中間的caspase-1/4/11切割位點(diǎn)突變?yōu)閏aspase-3的切割位點(diǎn)，由于腫瘤壞死因子a誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡是通過活化caspase-3），細(xì)胞從凋亡轉(zhuǎn)化為焦亡，說明GSDMD蛋白只要在兩個(gè)結(jié)構(gòu)域中切割就會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，這一發(fā)現(xiàn)對(duì)癌癥治療（尤其是化療）的研發(fā)具有重要的指導(dǎo)意義。實(shí)驗(yàn)也說明細(xì)胞焦亡比細(xì)胞凋亡發(fā)生得更快。在第一組實(shí)驗(yàn)中可以觀察到caspase-3切割活化的GSDMD，但另一組實(shí)驗(yàn)卻觀察不到caspase-3活化的GSDMD形態(tài)，這是由于焦亡發(fā)展得太快，掩蓋了這一激活的過程，即細(xì)胞來不及凋亡就發(fā)生了焦亡。

邵峰實(shí)驗(yàn)室還完成了Gasdermin家族所有蛋白的對(duì)照實(shí)驗(yàn)。此前將GSDMD的caspase-1/4/11切割位點(diǎn)突變?yōu)閏aspase-3切割位點(diǎn)，可以中止TNFa誘導(dǎo)活化caspase-3引起的HeLa細(xì)胞凋亡，并轉(zhuǎn)換為焦亡。在對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，HeLa細(xì)胞中表達(dá)野生型的GSDME也同樣可以將凋亡轉(zhuǎn)換為焦亡，這是為什么呢？通過分析蛋白序列后發(fā)現(xiàn)，GSDME的N端和C端結(jié)構(gòu)域中間存在天然的caspase-3切割位點(diǎn)。將caspase-3切割位點(diǎn)D突變?yōu)锳，可以抑制caspase-3切割N端和C端結(jié)構(gòu)域,細(xì)胞則恢復(fù)凋亡信號(hào)，不再發(fā)生焦亡。通過蛋白印跡實(shí)驗(yàn)（Westren Blot）中也證實(shí)，如果把caspase-3敲除或把切割位點(diǎn)D突變，就不能再切割N端和C端結(jié)構(gòu)域，細(xì)胞焦亡也就不會(huì)發(fā)生。

另外一個(gè)有趣的現(xiàn)象是，腫瘤壞死因子a誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡是通過活化caspase-3實(shí)現(xiàn)的，而caspase-3可以通過多種機(jī)制被活化。最經(jīng)典的caspase-3活化機(jī)制是DNA損傷通過線粒體釋放凋亡誘導(dǎo)因子，參與激活caspase-3。化療藥物順鉑等都會(huì)通過損傷DNA導(dǎo)致caspase-3活化。和GSDMD類似，caspase-3切割釋放的GSDME的N端片段，能特異性結(jié)合4,5-二磷酸磷脂酰肌醇[PI（4,5）P2]并導(dǎo)致含有該磷脂的脂質(zhì)體泄漏，負(fù)染電鏡結(jié)果顯示切割活化的GSDME可以在脂質(zhì)體膜上打孔。這些結(jié)果說明GSDME是由caspase-3切割后活化，進(jìn)而在膜上打孔并觸發(fā)細(xì)胞焦亡。教科書上說caspase-3細(xì)胞凋亡，本質(zhì)上是細(xì)胞炎性壞死。絕大多數(shù)常用的（癌）細(xì)胞系均不表達(dá)GSDME蛋白，所以被觀察到的細(xì)胞確實(shí)是發(fā)生了凋亡。

邵峰實(shí)驗(yàn)室只找到了兩株癌細(xì)胞表達(dá)高水平的內(nèi)源GSDME——人的神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞SH-SY5Y和惡性黑色素瘤細(xì)胞MeWo。把GSDME表達(dá)和不表達(dá)的細(xì)胞用化療藥物處理后，不表達(dá)GSDME的細(xì)胞用各種損傷DNA的化療藥物誘導(dǎo)后均發(fā)生了凋亡，而所有高表達(dá)GSDME的細(xì)胞都發(fā)生了焦亡。進(jìn)一步檢測(cè)了NCI-60（在培養(yǎng)基中生長(zhǎng)的標(biāo)準(zhǔn)60種人類癌細(xì)胞系）的全部60株癌細(xì)胞后，邵峰實(shí)驗(yàn)室研究者發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)的細(xì)胞不表達(dá)或低表達(dá)GSDME,僅有4～5個(gè)細(xì)胞表達(dá)較高水平的GSDME。查找現(xiàn)有文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，GSDME基因的啟動(dòng)子在癌化過程會(huì)發(fā)生DNA甲基化，導(dǎo)致表觀遺傳沉默。邵峰實(shí)驗(yàn)室于是做了一個(gè)很有意思的實(shí)驗(yàn)。不表達(dá)GSDME的癌細(xì)胞用地西他濱（目前唯一獲準(zhǔn)上市的DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑地西他濱，可阻斷DNA甲基化過程）處理后，成功誘導(dǎo)GSDME表達(dá)，此時(shí)再用傳統(tǒng)化療藥物治療，癌細(xì)胞對(duì)傳統(tǒng)化療藥物變得更敏感（焦亡關(guān)鍵因子GSDME表達(dá)），更易發(fā)生炎性壞死。

很多臨床醫(yī)師開展的實(shí)驗(yàn)證明，地西他濱與傳統(tǒng)化療藥物結(jié)合用于治療骨髓增生異常綜合征（MDS）效果更好，但找不到其中的機(jī)制。邵峰實(shí)驗(yàn)室的這項(xiàng)研究結(jié)果恰好解釋了這一機(jī)制。小鼠的很多正常組織器官高表達(dá)GSDME，而癌化的細(xì)胞由于DNA甲基化介導(dǎo)的表觀遺傳沉默對(duì)焦亡關(guān)鍵因子GSDME不表達(dá)，使用地西他濱后激活caspase-3后誘導(dǎo)GSDME表達(dá)，從而促使癌細(xì)胞發(fā)生GSDME依賴的焦亡。

邵峰實(shí)驗(yàn)室進(jìn)一步檢測(cè)了5株人體正常組織來源的原代細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞，除2株不表達(dá)GSDME，另外3株高表達(dá)GSDME。經(jīng)化療藥物處理這3株原代細(xì)胞后，GSDME高表達(dá)的細(xì)胞伴隨caspase-3依賴的GSDME切割，發(fā)生焦亡；不表達(dá)GSDME的2株原代細(xì)胞則發(fā)生凋亡。在GSDME高表達(dá)的原代細(xì)胞中，用RNA干擾（RNAi）敲低GSDME表達(dá)后，化療藥物引起的細(xì)胞焦亡則轉(zhuǎn)換為凋亡。

癌癥患者使用化療藥物后為何會(huì)產(chǎn)生很大的毒副作用？因?yàn)樵谑褂没熕幬锖?，正常原代?xì)胞可高表達(dá)焦亡因子GSDME從而誘導(dǎo)焦亡，而癌細(xì)胞表觀遺傳沉默對(duì)焦亡關(guān)鍵因子GSDME不表達(dá)，只發(fā)生了凋亡。如前所述，凋亡是一種“干凈”的細(xì)胞死亡，如果化療藥物僅誘發(fā)凋亡，理論上不應(yīng)產(chǎn)生很大的毒副作用。鑒于正常組織細(xì)胞表達(dá)GSDME而癌細(xì)胞基本不表達(dá)，邵峰實(shí)驗(yàn)室研究人員認(rèn)為，GSDME介導(dǎo)的焦亡很可能是導(dǎo)致化療藥物產(chǎn)生毒副作用的原因。為了驗(yàn)證這個(gè)想法，研究者制備了GSDME敲除的小鼠，與正常小鼠用多種不同化療藥物進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)，用化療藥物順鉑處理2周后的正常小鼠出現(xiàn)體重下降（下降幅度約為15%），腸道、脾臟和肺部組織均發(fā)生嚴(yán)重?fù)p傷和炎癥反應(yīng)，而在GSDME敲除小鼠上的器官組織損傷都有明顯緩解。對(duì)于GSDME敲除的小鼠，化療藥物引起多種組織損傷和體重下降（下降幅度約為7%）都有明顯的緩解，這些結(jié)果和細(xì)胞水平的數(shù)據(jù)也吻合，淋巴細(xì)胞和T細(xì)胞、B細(xì)胞下降速度減緩，很好地驗(yàn)證了研究者之前的想法。在其他幾種化療藥物如5-氟尿嘧啶（5-FU）所致小鼠腸道損傷及博萊霉素所致肺部炎癥模型上，結(jié)果也類似于順鉑處理的實(shí)驗(yàn)，并進(jìn)一步驗(yàn)證了之前的結(jié)論。

邵峰院士表示，目前他正在思考兩個(gè)重要問題，一是細(xì)胞焦亡在T細(xì)胞活化后會(huì)殺死腫瘤細(xì)胞的機(jī)制并不明確，GSDME被caspase-3切割活化，某些情況下靶細(xì)胞被T細(xì)胞殺傷，細(xì)胞焦亡也是參與的。一旦發(fā)生焦亡，炎癥微環(huán)境就會(huì)發(fā)生變化。臨床醫(yī)師往往發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行化療后的癌癥患者再使用PD-1更有效，這是由于化療后不可避免有細(xì)胞焦亡發(fā)生導(dǎo)致炎癥微環(huán)境變化，巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞的分化和功能都有變化。二是學(xué)術(shù)概念需要重新界定。多年來沿襲的概念是caspase-3誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，我們通過研究發(fā)現(xiàn)caspase-3誘導(dǎo)GSDME高表達(dá)也可以走細(xì)胞焦亡通路。“細(xì)胞死亡方式由底物決定，而不是由caspase決定。打個(gè)比方，caspase就像一把刀，如果用得恰當(dāng)，為我們所用，殺掉入侵者可確保我們安全；如果用得不恰當(dāng)，殺掉醫(yī)生就沒人看病了?！鄙鄯逶菏孔詈笳f。