吳幸諭 李 勁 吳成焱 程典文 黃光位

1.廣東省陽(yáng)江市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，廣東陽(yáng)江 529500；2.廣東省陽(yáng)江市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東陽(yáng)江 529500

鼻咽癌是廣東地區(qū)頭頸部腫瘤高發(fā)腫瘤，有“廣東癌”之稱，患癌后絕大多數(shù)患者常伴有不同程度情緒障礙問(wèn)題，其中以抑郁、焦慮最為常見(jiàn)[1-2]。伴焦慮、抑郁等不良情緒對(duì)鼻咽癌放、化療療效造成一定影響，同時(shí)患者長(zhǎng)期心理壓力大，生活質(zhì)量下降，故積極控制患者焦慮、抑郁癥狀，是提高鼻咽癌患者療效及生活質(zhì)量不可忽視的一部分。焦慮抑郁治療主要有心理認(rèn)知治療、行為治療、藥物治療等。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）是一種新興無(wú)創(chuàng)性神經(jīng)電生理技術(shù)，目前越來(lái)越多應(yīng)用于焦慮、抑郁等精神障礙或神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療[3-7]。本研究通過(guò)比較單用氟西汀與低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合氟西汀治療鼻咽癌病患伴焦慮抑郁情緒的臨床研究，旨在緩解鼻咽癌患者焦慮情緒，減輕患者心理負(fù)擔(dān)，提高患者療效及生活質(zhì)量。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院自2015年4月～2017年4月收治的68例鼻咽癌伴焦慮抑郁患者為研究對(duì)象。入選條件：根據(jù)《CCMD-3中國(guó)精神疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)》焦慮抑郁診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)焦慮自評(píng)量表（HAMA）和抑郁自評(píng)量表（HAMD）測(cè)評(píng)確認(rèn)患者存在焦慮抑郁，既往無(wú)其他重大器質(zhì)性腦部疾病及精神障礙性病史，無(wú)認(rèn)知障礙，鼻咽癌患者均有病理組織確診，病程在3個(gè)月以內(nèi)，將全部患者隨機(jī)分成實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，各34例，實(shí)驗(yàn)組男15例，女19例，平均年齡（46.7±8.3）歲，平均病程（0.94±0.69）個(gè)月；對(duì)照組男16例，女18例，平均年齡（47.5±7.9）歲，平均病程（0.98±0.66）個(gè)月。兩組患者在性別、年齡、病程、等一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本調(diào)查研究經(jīng)本院醫(yī)倫理委員會(huì)通過(guò)。

1.2 治療方法

1.2.1 實(shí)驗(yàn)組 鼻咽癌同步放化療常規(guī)治療基礎(chǔ)上，予低頻重復(fù)經(jīng)顱磁剌激聯(lián)合氟西汀控制患者焦慮抑郁癥狀。氟西汀[常州華生制藥有限公司，（1998）X-420號(hào)，20mg]開(kāi) 始 劑 量 為 20mg，1次/d，2周后根據(jù)患者耐受情況及病情增至40mg，1次 /d，連續(xù)治療6周，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用武漢依瑞德醫(yī)療設(shè)備新技術(shù)有限公司生產(chǎn)的YRD CCY-Ⅰ型磁場(chǎng)刺激儀給予刺激，應(yīng)用抑郁伴焦慮治療推薦模式，參數(shù)選擇：低頻（1Hz）rTMS治療，強(qiáng)度為運(yùn)動(dòng)閾值的90%～100%，刺激作用部位為右側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū)，1次/d，每次20分鐘，每周連續(xù)治療5次，休息2d，連續(xù)治療2周。

1.2.2 對(duì)照組 鼻咽癌同步放化療常規(guī)治療基礎(chǔ)上，單用氟西汀控制患者的焦慮抑郁癥狀，氟西汀初始劑量20mg，1次/d，2周后根據(jù)患者耐受情況及病情增至40mg，1次/d，連續(xù)治療6周。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 評(píng)價(jià)指標(biāo) 根據(jù)《CCMD-3中國(guó)精神疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)》診斷標(biāo)準(zhǔn)及程度劃分[8]，治療前后采用焦慮自評(píng)量表（HAMA）和抑郁自評(píng)量表（HAMD）對(duì)兩組患者的焦慮抑郁狀態(tài)進(jìn)行評(píng)定，評(píng)定兩組患者焦慮、抑郁得分。HAMA包括14個(gè)項(xiàng)目，總分≥29分表示嚴(yán)重焦慮；總分≥21分時(shí)表示明顯焦慮；總分≥14分時(shí)表示肯定有焦慮；總分≥7分時(shí)表示可能有焦慮；總分＜7分時(shí)表示無(wú)焦慮癥狀。HAMD包括24個(gè)項(xiàng)目，總分≥35分時(shí)表示嚴(yán)重抑郁；總分≥20分時(shí)表示輕度至中等抑郁；總分≥8分表示可能有抑郁；總分＜8分表示無(wú)抑郁癥狀。

1.3.2 療效評(píng)定 連續(xù)治療6周后，根據(jù)HAMA、HAMD減分率情況對(duì)焦慮、抑郁情緒的臨床療效進(jìn)行判斷，減分率≥75%為痊愈，減分率≥50%為顯著進(jìn)步，減分率≥25%為進(jìn)步，減分率＜25%表示無(wú)效。減分率=(治療前總分-治療后總分)/治療前總分×100%。總有效率=(治愈例數(shù)+顯著進(jìn)步例數(shù)+進(jìn)步例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者量表HAMA、HAMD評(píng)分比較

治療后兩組患者的HAMA和HAMD評(píng)分均較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1～2。兩組治療后HAMA評(píng)分和HAMD評(píng)分比較，實(shí)驗(yàn)組評(píng)分顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表1 實(shí)驗(yàn)組治療前后HAMA、HAMD評(píng)分較（ ± s，分）

表1 實(shí)驗(yàn)組治療前后HAMA、HAMD評(píng)分較（ ± s，分）

項(xiàng)目 治療前 治療后 t P HAMA評(píng)分 21.52±6.24 12.35±4.56 6.92 0.000 HAMD評(píng)分 28.68±5.96 23.72±4.02 4.02 0.000

表2 對(duì)照組治療前后HAMA、HAMD評(píng)分比較（ ± s，分）

表2 對(duì)照組治療前后HAMA、HAMD評(píng)分比較（ ± s，分）

項(xiàng)目 治療前 治療后 t P HAMA評(píng)分 20.26±5.98 15.48±4.12 3.84 0.000 HAMD評(píng)分 30.45±6.26 26.53±5.24 2.80 0.007

表3 兩組治療前后HAMA評(píng)分、HAMD評(píng)分比較（ ± s，分）

表3 兩組治療前后HAMA評(píng)分、HAMD評(píng)分比較（ ± s，分）

組別 HAMA評(píng)分 HAMD評(píng)分治療前 治療后 治療前 治療后實(shí)驗(yàn)組 21.52±6.24 12.35±4.56 28.68±5.96 23.72±4.02對(duì)照組 20.26±5.98 15.48±4.12 30.45±6.26 26.53±5.24 t 0.850 2.970 1.190 2.480 P 0.398 0.004 0.237 0.016

2.2 兩組患者治療后療效比較

實(shí)驗(yàn)組總有效率優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療總有效率比較[n（%）]

2.3 不良反應(yīng)

所有患者均順利完成治療，治療中服用氟西汀有3例患者開(kāi)始時(shí)出現(xiàn)口干、 頭暈、乏力、惡心等不良反應(yīng)，反應(yīng)程度較輕，治療過(guò)程中逐漸緩解；實(shí)驗(yàn)組中有2例患者在開(kāi)始治療應(yīng)用低頻磁刺激治療出現(xiàn)局部頭皮發(fā)麻、發(fā)熱感及輕微頭 痛，經(jīng)調(diào)整治療參數(shù)及隨后治療不適癥狀逐漸消失，無(wú)其他不良反應(yīng)。

3 討論

鼻咽癌是廣東地區(qū)頭頸部腫瘤高發(fā)腫瘤之一，患癌后絕大多數(shù)患者常伴有不同程度情緒障礙問(wèn)題，其中以抑郁、焦慮最為常見(jiàn)。相關(guān)資料顯示[9-10]，腫瘤患者的精神癥狀以焦慮抑郁最為突出，焦慮抑郁在普通人群中的患病率為1.48‰，而在惡性腫瘤患者中其發(fā)病率高達(dá)61.3%。伴焦慮、抑郁等不良情緒會(huì)對(duì)鼻咽癌放療、化療、康復(fù)效果均受到影響；同時(shí)隨著人們對(duì)健康意識(shí)提高、篩查普及，尤其是放療技術(shù)廣泛應(yīng)用及改進(jìn)，明顯提高鼻咽癌患者的生存期，患者長(zhǎng)期精神緊張、焦慮、抑郁或?qū)Π┌Y恐懼，致使患者生活質(zhì)量下降，甚于可能給個(gè)人、家庭、社會(huì)帶來(lái)極大負(fù)擔(dān)，因此，焦慮抑郁因素在鼻咽癌患者治療過(guò)程中具有不可忽視的負(fù)面作用。

研究報(bào)道，焦慮抑郁障礙與5-羥色胺、去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)[11]。氟西汀是一種強(qiáng)效、選擇性高的5-羥色胺再攝取抑制劑，可使突觸間隙中5-羥色胺濃度升高，從而增強(qiáng)5-羥色胺神經(jīng)功能產(chǎn)生抗焦慮、抗抑郁作用；傳統(tǒng)抗焦慮抑郁藥物大多為苯二氮卓類，該類藥物鎮(zhèn)靜作用強(qiáng)，副作用大，而且易成癮性。氟西汀無(wú)成癮性、無(wú)鎮(zhèn)靜等不良反應(yīng)，作為抗抑郁、焦慮一線用藥，被廣泛應(yīng)用于抑郁焦慮障礙疾病，并能有效改善患者的焦慮抑郁情緒，提高患者的生活質(zhì)量。

rTMS是一種作用于大腦皮層無(wú)創(chuàng)傷的神經(jīng)電生理技術(shù)，主要用于基礎(chǔ)神經(jīng)科學(xué)研究和精神神經(jīng)疾病的治療[12-15]。作為一種新型的物理治療手段，研究表明rTMS對(duì)腦內(nèi)不同神經(jīng)遞質(zhì)、不同腦區(qū)的多種受體均有作用影響，其中包括5-羥色胺、N-甲基-D-門(mén)冬氨酸等受體調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性的基因表達(dá)、神經(jīng)遞質(zhì)、內(nèi)分泌均有明顯影響[16]，從而達(dá)到發(fā)揮積極的治療作用，故rTMS越來(lái)越多地被應(yīng)用于焦慮、抑郁癥等精神障礙治療中。相關(guān)研究認(rèn)為[17-18]低頻rTMS刺激抑制局部神經(jīng)元活動(dòng)，降低大腦皮質(zhì)的可興奮性，因而通過(guò)低頻rTMS 刺激抑制右側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū)的興奮性可以抑制焦慮、抑郁等負(fù)面情緒的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)。

本研究通過(guò)對(duì)34例鼻咽癌患者伴有焦慮抑郁應(yīng)用氟西汀、氟西汀聯(lián)合rTMS治療的發(fā)現(xiàn)，組內(nèi)比較治療后兩組患者的 HAMA和HAMD評(píng)分均較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），證明氟西汀對(duì)鼻咽癌患者焦慮、抑郁治療具有較好的療效，并且在治療過(guò)程該藥的不良反應(yīng)少，且其劑量固定，服用方便，患者依從性好，是一種安全、有效的抗焦慮、抑郁藥物。通過(guò)比較實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組治療后HAMA評(píng)分和HAMD評(píng)分，實(shí)驗(yàn)組評(píng)分顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），同時(shí)，實(shí)驗(yàn)組療效總有效率為94.1%，優(yōu)于對(duì)照組的76.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），實(shí)驗(yàn)組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，該結(jié)果顯示低頻經(jīng)顱磁剌激聯(lián)合氟西汀療效更顯著，患者焦慮抑郁癥改善更明顯，可能與經(jīng)顱磁剌激抑制右側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū)的興奮性，影響5-羥色胺等受體從而調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，間接增加神經(jīng)元突觸間隙內(nèi)5-羥色胺水平濃度；而氟西汀選擇性抑制5-羥色胺再攝取可增加神經(jīng)元突觸間隙內(nèi)5-羥色胺水平濃度，兩者共同點(diǎn)均可增加神經(jīng)元突觸間隙內(nèi)5-羥色胺水平，從而達(dá)到抗焦慮、抑郁作用，因此兩者在抗焦慮、抑郁方面可達(dá)到協(xié)同作用；同時(shí)rTMS還可直接影響前額葉皮質(zhì)功能[19]，達(dá)到抗焦慮、抑郁作用，能更有效地改善患者的焦慮抑郁障礙癥狀，更好提高鼻咽癌患者的生活質(zhì)量以及治療效果。

經(jīng)顱磁剌激治療安全性一直備受關(guān)注， 最常見(jiàn)并發(fā)癥易誘發(fā)癇性發(fā)作，其發(fā)生率低，并且很少報(bào)導(dǎo)，對(duì)于很多患者，低頻率低輸出強(qiáng)度的TMS是安全可行的[20]。本研究中采用低頻、低強(qiáng)度模式，所有的患者可以耐受，個(gè)別患者出現(xiàn)局部頭皮發(fā)麻、發(fā)熱感及輕微頭痛不良反應(yīng)，考慮與低頻磁剌激治療的點(diǎn)燃效應(yīng)有關(guān)及個(gè)體閾值小有關(guān)，隨著治療參數(shù)的調(diào)整，患者癥狀逐漸緩解消失，提示還可能與患者本身心理精神緊張有關(guān)。

綜上所述，單用氟西汀和低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合氟西汀均能改善鼻咽癌患者焦慮抑郁情緒，但低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合氟西汀療效更佳，本研究收集的病例數(shù)相關(guān)較少，有待更多的隨機(jī)對(duì)照大樣本、更長(zhǎng)觀察時(shí)間的臨床試驗(yàn)，探索更為有效的治療方式，進(jìn)一步改善鼻咽癌患者焦慮抑郁癥狀，以指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

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