張 哲，王亞靜，周 浩，田倩瑜，石惠姝，王亞楠，李金玲

（天津中醫(yī)藥大學，現(xiàn)代中藥發(fā)現(xiàn)與制劑技術(shù)教育部工程研究中心，天津 300193）

近年來，模糊綜合評價法（FCEM）在藥劑學領(lǐng)域受到了廣泛的關(guān)注，有研究證明，F(xiàn)CEM可對清降口腔崩解片的主、客觀指標同時評價，所得結(jié)果準確性高，重復性好[1-5]。為此方法對主、客觀指標的同時進行評價的應(yīng)用提供了依據(jù)。

蒲公英凝膠為本實驗室自制外用劑型，蒲公英提取物具有較強的抑菌消炎及體外抗毛囊蠕形螨活性的作用[6]，可用于治療痤瘡。在前期實驗中，根據(jù)外用凝膠劑的有關(guān)規(guī)定[7]及藥效對各添加劑進行了初步篩選，最終確定復合保濕劑、pH調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑的用量及載藥量。實驗中發(fā)現(xiàn)，膠凝劑、表面活性劑及潤膚劑的添加量較高或較低都能使此類制品膚感黏膩，降低外觀及潤膚效果。在此基礎(chǔ)上，本實驗以蒲公英凝膠為模型藥物，選擇外觀、膚感和黏度作為評價指標，采用FCEM同時評價主、客觀指標，優(yōu)化凝膠劑處方，探討此方法在外用劑型評價中的準確性及評價效果，為新劑型研究提供更準確有效地評價方法，以提升制劑研究的質(zhì)量。

1 材料與儀器

卡波姆-940（上海昌為輔料）；透明質(zhì)酸（山東西亞試劑）；PEG-40氫化蓖麻油（巴斯夫）；丙三醇（天津市化學試劑批發(fā)公司）；丙二醇（天津市化學試劑批發(fā)公司）；D-泛醇（山東西亞試劑）；抗氧化劑（維C乙基醚衍生物，北京貝利萊斯生物化學有限公司）；異壬酸異壬酯（Lanol 99法國Seppic公司）；三乙醇胺（天津市化學試劑批發(fā)公司）；苯氧乙醇（西亞試劑）；去離子水（Miillipore超純水系統(tǒng)）；蒲公英（安國藥材）；萬分之一電子分析天平（瑞士Mettler Toledo公司）；DV-Ⅲ型黏度計（美國Brookfield公司）；PH-10型PH計（德國賽多利斯公司）；電動攪拌儀（德國IKA集團）；Mili-Q超純水處理器（美國Milipore公司）。

2 方法與結(jié)果

2.1 凝膠劑的制備 按處方量稱取膠凝劑溶脹1夜，加入復合保濕劑（丙三醇2 g，丙二醇0.4 g，透明質(zhì)酸0.02 g，泛醇0.2 g）、抗氧化劑、表面活性劑及潤膚劑，并用三乙醇胺調(diào)節(jié)pH值，加入藥物提取液，制備20 g含藥凝膠。pH值范圍控制在5.8～6.0。2.2 凝膠劑的評價

2.2.1 外觀評價 選擇6名評價人員，于光線明亮處觀察凝膠劑外觀（均勻性）狀態(tài)，依次對各組樣品進行評價，并根據(jù)外觀調(diào)查表對樣品的外觀進行打分。

2.2.2 膚感評價 選擇6名無皮膚疾病、膚感較強的評價人員。評價前令評價員清洗皮膚，2 min后涂抹等量凝膠，并用食指輕柔涂展，依次對各組樣品進行膚感評價，待凝膠劑完全吸收后，立刻根據(jù)膚感（油膩感）調(diào)查表對樣品進行打分[8]。

2.2.3 黏度的測量 取凝膠適量，采用DV-III型黏度計，選擇64號轉(zhuǎn)子，設(shè)置轉(zhuǎn)速為50 r/min（確保扭矩在10%～90%之間），實驗溫度為（25±0.5）℃，將轉(zhuǎn)子置于待測樣品中心底部，啟動黏度計，讀取2 min時測量的數(shù)據(jù)，同法測量3次，3次測定數(shù)值的RSD應(yīng)不大于3%，取平均值。

2.3 處方的篩選 通過前期實驗對不同膠凝劑制備樣品的黏度進行比較，篩選出較優(yōu)膠凝劑，結(jié)果以卡波姆-940應(yīng)用效果最好；通過對不同表面活性劑準備樣品的外觀、膚感進行比較，篩選出PEG-40氫化蓖麻油為表面活性劑；通過對不同的潤膚劑制備樣品的膚感進行比較，篩選出異壬酸異壬酯為潤膚劑。在此基礎(chǔ)上，對3種添加劑的用量進行優(yōu)化。

2.4 凝膠劑的處方優(yōu)化

2.4.1 星點實驗設(shè)計 根據(jù)預實驗結(jié)果，設(shè)定3種添加劑卡波姆-940、PEG-40氫化蓖麻油、異壬酸異壬酯的用量為影響因素 X1、X2、X3，其范圍為 X1：0.040～0.300 g，X2：0.200～1.000 g，X3：0.100～0.400 g。根據(jù)星點設(shè)計的原理，每個因素設(shè)5個水平，在Design Expert 8.05軟件中進行實驗分析，實驗安排見表1。根據(jù)表1設(shè)計制備17組樣品，每組20 g。

2.4.2 建立模糊評價數(shù)學模型 以膚感（油膩感）、外觀（均勻性）和黏度為因素集，優(yōu)（5分），較優(yōu)（4分），適中（3分），較差（2分），差（1分）為評語集，黏度評價按照前期實驗建立標準，2 000～3 000 mPa/s記為優(yōu)，1 000～2 000 mPa/s記為較優(yōu)，3 000～4 000 mPa/s記為適中，＜1 000 mPa/s記為較差，＞4 000 mPa/s記為差。根據(jù)評定結(jié)果，建立矩陣，運用模糊評價數(shù)學模型進行分析。

2.4.3 權(quán)重的確定 根據(jù)各評價因素對凝膠劑的影響程度，采用強制決定法[9]，確定凝膠劑各評價因素權(quán)重分別為外觀（0.282）、膚感（0.410）、黏度（0.308）。

2.5 評價數(shù)據(jù)處理

2.5.1 模糊評價的建立 根據(jù)FCEM建立原則[10]：設(shè)定因素集 U={外觀（u1），膚感（u2），黏度（u3）}，評語集 W={優(yōu)（5分），較優(yōu)（4分），適中（3分），較差（2分），差（1分）}，從U到W的模糊映射為S。權(quán)重集合為 A={外觀（a1），膚感（a2），黏度（a3）}。計算公式為R=A×S，R為綜合評判結(jié)果集。根據(jù)感官評價結(jié)果，建立評價矩陣，計算出R值并分別與評語集中各對應(yīng)分值相乘，并將結(jié)果加和黏度（a3）所得R值與評語集中對應(yīng)分值的積，即得出總評分值Y。分別對20組處方樣品的外觀、膚感及黏度進行打分評定，收集每組處方各分值所得票數(shù)結(jié)果并進行匯總。

表1 凝膠劑處方優(yōu)選星點設(shè)計實驗分析

2.5.2 數(shù)據(jù)處理 將表2中各樣品的評價因素各等級所得票數(shù)折算成比例，結(jié)合因素集中所有因素的評價結(jié)果則得到各樣品的模糊矩陣。黏度測量值為固定數(shù)值，不參與矩陣過程，僅在計算總分時加入?，F(xiàn)以組1為例，對數(shù)據(jù)進行分析，其余S2～S20同S1，最終所有樣品模糊綜合評價總評分值，見表2。

根據(jù)模糊映射交換原理：

=（0.282×0+0.410×0.167，0.282×0.333+0.410×0.333，0.282×0.167+0.410×0.167，0.282×0.500+0.410×0.167，0.282×0+0.410×0.167）=（0.069，0.230，0.116，0.209，0.069）

總評分Y1計算如下：

Y1=（0.069×5+0.230×4+0.116×3+0.209×2+0.069×1+2×0.308）=2.714

2.6 模型的擬合和優(yōu)化 以Y為因變量進行模型的擬合，以相關(guān)系數(shù)（r）作為模型優(yōu)劣評價標準。模型擬合方程結(jié)果中，多元線性回歸擬合方程的概率P＞0.05，表明建立模型不具有顯著性，r值較小，自變量和因變量之間線性關(guān)系差，擬合度不高，預測能力較差；二次多項式方程Y=-3.88+39.94X1+57.39X2+28.23X3-11.83X1X2+24.17X1X3-1.656X2X3-128.9X12-3.119X22-63.45X32（r=0.902，P=0.000 6）；三次多項式方程Y=7.52-31.07X1-32.43X2+18.31X3+139.20X1X2+143.62X1X3-41.04X12+40.44X22-63.45X32-351.34X12X3-125.87X1X22-12.31X23（r=0.993P＜0.0001），兩多項式方程相比，三次多項式方程的r較高，擬合效果比二次多項方程好，故選擇三次多項式擬合模型為最佳模型。根據(jù)最佳模型擬合得到的多項式方程，確定最優(yōu)處方為膠凝劑0.138 g，PEG-40氫化蓖麻油0.801 g，異壬酸異壬酯0.244 g。在此優(yōu)化條件下，預測值4.230。

2.7 驗證實驗 為了檢測此方法評價結(jié)果的準確性和重復性，根據(jù)最佳模型擬合的最優(yōu)處方平行制備3批樣品，仍以外觀、膚感及黏度作為評價標準，分別采用FCEM評價，得到實際總評分值，并與預測值對比分析。偏差越小，表明該方法準確性高、重復性好。結(jié)果見表3。

表3結(jié)果顯示，制得3批樣品外觀均勻細膩、膚感良好，實際總評分值（Y實際）與預測總評分值（Y預測）偏差小于1%，表明FCEM準確性高、重復性好。

3 討論

對于乳液及凝膠劑等外用劑型來說，感官評價是評價品質(zhì)好壞的關(guān)鍵技術(shù)。雖然人們在如何利用現(xiàn)代儀器分析以確定其質(zhì)量品質(zhì)方面作了極大的努力，也取得了突破性的進展，但是目前感官評價仍然是評價此類產(chǎn)品最有效的方法[11-12]。模糊綜合評價就是以模糊數(shù)學推理為主的將模糊信息數(shù)值化的新方法，模糊數(shù)學感官評定法模擬人類判斷問題的思維方式，綜合考慮了所有的評定因素，能獲得比較客觀與科學的評價結(jié)果[13]。

表2 蒲公英凝膠綜合評分結(jié)果

表3 驗證實驗結(jié)果

本實驗采用模糊綜合評價法對蒲公英凝膠主、客觀指標同時評價，優(yōu)化凝膠劑處方。根據(jù)優(yōu)化處方制備的樣品，外觀均勻細膩，膚感良好，黏度大小平均值為2 280 mPa/s，實際總評分值與預測總評分值偏差小于1%。因此表明，在凝膠劑處方優(yōu)化中采用FCEM可最大程度地減少人的主觀干擾性，避免感官評價過程中算法的不合理造成的評價誤差。同時，將黏度與評語集進行對應(yīng)處理，使其與主觀指標的評語集統(tǒng)一，通過數(shù)據(jù)處理獲得了準確性高、重復性好的結(jié)果，為外用新劑型研究提供更準確有效地評價方法。

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