李克良 耿直

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，上海 200336；2.上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200233

前言

急性腦梗死發(fā)病率、致殘率、致死率高，及時合理溶栓治療對患者神經(jīng)功能恢復(fù)有重要意義，目前臨床上普遍使用阿替普酶（rt-PA）靜脈溶栓延緩缺血半暗帶形成，使得閉塞的血管再通，減少由缺血缺氧引發(fā)的腦細(xì)胞不可逆性損傷[1]。相關(guān)研究指出，腦梗死患者的血管再通與早期神經(jīng)功能改善及遠(yuǎn)期預(yù)后良好均相關(guān)[2]。rt-PA的治療效果受到使用劑量以及治療時間窗的雙重影響，雖然目前關(guān)于急性腦梗死患者靜脈溶栓治療的研究較多，但是關(guān)于不同時間窗和不同劑量rt-PA溶栓的研究在我國尚不多，本研究選取急性腦梗死患者作為研究對象，對比4組患者在不同發(fā)病時間窗、使用不同劑量rt-PA治療的預(yù)后情況以及安全性，為臨床使用rt-PA靜脈溶栓治療急性腦梗死提供決策依據(jù)。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

2010年5月至2016年8月在我院接受rt-PA溶栓治療的急性腦梗死患者212例，臨床資料齊全，并全部完成了治療后90天的觀察隨訪?；颊呔先珖谒膶媚X血管病會議通過的《各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，根據(jù)《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》進(jìn)行治療[4]。

患者入選標(biāo)準(zhǔn)：1)患者由發(fā)病至入院接受靜脈溶栓治療的時間均在4.5h之內(nèi)；2)年齡18～80歲；3)根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS)評分，NIHSS評分4～25分且神經(jīng)功能損害體征持續(xù)時間大于1h；4)治療前均進(jìn)行頭部CT檢查，排除顱內(nèi)出血；5)患者或家屬均同意本治療方法并簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)有顱內(nèi)出血（包括蛛網(wǎng)膜下腔出血）病史；2）腎、肝、心功能不全；3）有活動性出血或嚴(yán)重外傷(骨折)病史；4）發(fā)病2 周內(nèi)進(jìn)行過外科手術(shù)；5）發(fā)病前3個月內(nèi)有頭顱外傷；6）發(fā)病前3個月出現(xiàn)過腦梗死或者心肌梗死；7）發(fā)病前1 周內(nèi)在不可壓迫部位進(jìn)行過動脈穿刺；8）發(fā)病前3周內(nèi)出現(xiàn)胃腸道出血或者是泌尿系統(tǒng)出血；9）口服過抗凝藥，且國際標(biāo)準(zhǔn)化比值＞1.5；10）發(fā)病48h內(nèi)接受過肝素治療；11）血小板＜ 100×109/L，血糖＜ 2.7 mmol/L；12）血壓過高：收縮壓＞185mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa)或舒張壓＞ 110 mm Hg；13）處于妊娠期或者哺乳期；14）發(fā)病時并發(fā)癲癇發(fā)作。

如表1所示，4組患者的年齡、性別、治療前NIHSS評分、病史等基本情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義( P＞ 0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

所有研究對象均通過綠色通道入院，進(jìn)行頭部CT掃描、心電圖、血生化、血常規(guī)及凝血功能檢查，入院后立即建立靜脈通道，根據(jù)我國出版的《臨床應(yīng)用重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療缺血性卒中專家共識》使用阿替普酶（愛通立：Actilyse，rt-PA，由德國Boehringer Ingelheim公司生產(chǎn)）靜脈溶栓治療[5]。

A、B組患者發(fā)病時間窗≤3h，C、D組患者的發(fā)病時間窗＞3～＜4.5h。A組、C組患者使用低劑量rt-PA（0.6 mg/kg）溶栓，最大量不超過60mg；B組、D組患者使用標(biāo)準(zhǔn)劑量rt-PA（0.9mg/kg）溶栓，最大量不超過90mg。rt-PA稀釋后先以10%總量緩慢靜脈推注1min，再以90%總量靜脈滴注60min。溶栓治療過程中以及溶栓治療結(jié)束后24h內(nèi)連續(xù)使用心電監(jiān)護(hù)，密切監(jiān)測患者生命體征變化，溶栓治療24h后頭部CT檢查證實無顱內(nèi)出血，口服抗血小板聚集藥物，同時使用相應(yīng)藥物進(jìn)行調(diào)脂穩(wěn)定粥樣斑塊、控制血壓、控制血糖、清除氧自由基等常規(guī)治療。

表1 4組研究對象基本情況資料

1.3 評價指標(biāo)

患者溶栓治療后90天預(yù)后比較使用改良的Rankin量表（mRS）評價。mRS評分0～1分表示患者預(yù)后良好，2～6分表示患者預(yù)后不良。

評價治療安全性指標(biāo)選取患者溶栓治療24h后腦出血發(fā)生率以及90天內(nèi)死亡率，腦出血的判斷標(biāo)準(zhǔn)為CT掃描顯示患者顱內(nèi)出現(xiàn)腦出血。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均使用SPSS21.0統(tǒng)計軟件分析處理，符合正態(tài)分布或近似正態(tài)分布的定量資料的統(tǒng)計描述采用x±s進(jìn)行表示，不符合正態(tài)分布的定量資料以[M(P 25，P75)]表示，定性資料的統(tǒng)計描述采用頻數(shù)、百分比表示。多組定量資料的比較，符合正態(tài)分布，方差齊性，應(yīng)用方差分析，否則采用秩和檢驗中的Kruskal-Willis檢驗，治療前后的比較采用配對t檢驗或配對資料的Wilcoxon符號秩檢驗，定性資料的組間比較采用χ2或Fisher確切概率法檢驗。本研究將P＜0.05定義為數(shù)據(jù)差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。分割χ2檢驗時，P＜a=0.05/[k(k-1) /2] 定義為數(shù)據(jù)差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同時間窗、不同劑量rt-PA溶栓神經(jīng)功能預(yù)后分析

4組患者治療90天后的預(yù)后良好率差異有統(tǒng)計學(xué)意義，χ2=33.96，P=0.00，4組之間進(jìn)一步行兩兩比較，校正α’=0.05/6=0.008。不同時間窗結(jié)果如表1所示，預(yù)后良好率A組高于C組，B組高于D組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，提示使用低劑量和標(biāo)準(zhǔn)劑量rt-PA靜脈溶栓，發(fā)病時間≤3h的患者預(yù)后情況顯著優(yōu)于時間窗為3h至4.5h的患者。不同劑量結(jié)果如表2所示。預(yù)后良好率A組低于B組，C組低于D組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，提示不同時間窗情況下rt-PA溶栓標(biāo)準(zhǔn)劑量預(yù)后顯著優(yōu)于低劑量。概括而言，rt-PA使用劑量相同的情況下，靜脈溶栓治療急性腦梗死患者的時間窗越短，患者的預(yù)后情況越好。發(fā)病時間窗相同的情況下，使用標(biāo)準(zhǔn)劑量rt-PA溶栓治療的急性腦梗死患者，預(yù)后情況要明顯優(yōu)于使用低劑量rt-PA治療的患者。

表1 不同時間窗rt-PA靜脈溶栓治療90 d后預(yù)后良好率比較（%）

表2 不同劑量rt-PA靜脈溶栓治療90 d后預(yù)后良好率比較（%）

2.2 不同時間窗、不同劑量rt-PA溶栓安全性分析

溶栓治療后24h腦出血發(fā)生率，4組之間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P=0.001，治療后90天內(nèi)死亡率，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，P=0.10，統(tǒng)計結(jié)果如表3所示。

表3 4組患者靜脈溶栓治療后24h腦出血發(fā)生率以及90d內(nèi)死亡率（n,%）

4組患者溶栓治療后24h腦出血發(fā)生率，進(jìn)行兩兩比較，校正α’=0.05/6=0.008。不同時間窗安全性如表4所示，24h腦出血發(fā)生率A組低于C組，B組低于D組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。不同劑量結(jié)果如表5所示。24h腦出血發(fā)生率A組低于B組，C組低于D組，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義?？傊委焺┝肯嗤那闆r下，患者靜脈溶栓治療的時間窗越短，治療安全性越高。發(fā)病后治療時間相同的情況下，患者使用標(biāo)準(zhǔn)劑量rt-PA靜脈溶栓治療的安全性與低劑量rt-PA相比無顯著差異。

表4 不同時間窗rt-PA靜脈溶栓治療24h腦出血發(fā)生率比較（%）

表5 不同劑量rt-PA靜脈溶栓治療24h腦出血發(fā)生率比較（%）

3 討論

治療急性腦梗死的關(guān)鍵是在盡可能短的時間內(nèi)挽救缺血半暗帶，恢復(fù)梗死部位的血流再灌注[6]。研究表明，從患者發(fā)病到靜脈溶栓治療的時間窗越短，患者治療效果越好，神經(jīng)系統(tǒng)功能的恢復(fù)水平越高[7]。NINDS試驗結(jié)果表明，在患者發(fā)病3h內(nèi)使用rt-PA溶栓治療是目前治療急性腦梗死最有效方法[8]。基于ECASSⅢ研究，2009年初，歐美國家卒中指南進(jìn)行更新，推薦將rt-PA靜脈溶栓治療的時間窗從3h延長至4.5h[9-10]。有研究發(fā)現(xiàn)，溶栓患者早期血管再通與早期神經(jīng)功能改善及遠(yuǎn)期預(yù)后良好均相關(guān)[2]，研究不同時間窗rt-PA溶栓治療的預(yù)后情況對溶栓策略的制定有十分重要的意義。本研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者使用相同劑量rt-PA治療時，發(fā)病時間窗越短，預(yù)后情況越好，治療后24h腦出血的發(fā)生率越低，提示腦出血與患者溶栓治療時間窗密切相關(guān)。上述情況可能是因為患者發(fā)病時間長，處于缺血半暗帶中的腦組織會因缺血時間過長而壞死，若在該情況下溶栓治療，梗死的血管血流恢復(fù)后，缺血再灌注會引起梗死部位的腦細(xì)胞容易發(fā)生出血性轉(zhuǎn)化[11]。

日本和白種人患者的一項對比研究結(jié)果顯示，由于凝血和纖維蛋白溶解因子的種族差異，例如纖維蛋白原和XII因子的功能發(fā)生改變，使得亞洲人群的rt-PA溶栓相關(guān)的顱內(nèi)出血發(fā)生率高于白種人[12]。亞洲部分國家對低劑量rt-PA在臨床上治療急性腦梗死的有效性以及安全性已有報道[13-14]。最近來自中國的一項研究結(jié)論使低劑量rt-PA的安全性受到挑戰(zhàn)，標(biāo)準(zhǔn)劑量rt-PA治療方案對于急性腦梗死患者來說是安全的，與低劑量組相比，癥狀性腦出血的發(fā)生率或死亡率沒有顯著升高，接受標(biāo)準(zhǔn)劑量rt-PA的患者可能比接受低劑量的患者預(yù)后更好[15]。本研究結(jié)果顯示，標(biāo)準(zhǔn)劑量rt-PA治療的預(yù)后情況要明顯優(yōu)于低劑量rt-PA，但是腦出血的發(fā)生率及死亡率并沒有增加，這與Sharma VK等關(guān)于亞洲人使用標(biāo)準(zhǔn)劑量rt-PA溶栓治療急性腦梗死的研究結(jié)論相一致[16]，這種結(jié)果可能與低劑量rt-PA治療時導(dǎo)致梗阻的血管再通延遲，減少血運(yùn)重建的機(jī)會，同時增加顱內(nèi)出血風(fēng)險有關(guān)[17]。所以，日本經(jīng)驗?zāi)壳斑€不應(yīng)該推廣到所有亞洲國家，特別是在那些同時使用低劑量和標(biāo)準(zhǔn)劑量rt-PA治療急性腦梗死，但是從未有過嚴(yán)格對照試驗的地區(qū)。

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