閆燕麗，馬曉薇，譚 黎，邵 帥，劉嘉欣，任 娟

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤放療科，陜西西安 710061)

直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤之一，由于其早期病變?nèi)狈μ禺愋园Y狀，70%～80%的患者在臨床確診時疾病已處于局部進(jìn)展期，治療效果差[1]。近年來，國內(nèi)外臨床研究表明，新輔助放化療可明顯減輕局部進(jìn)展期直腸癌的瘤負(fù)荷，提高手術(shù)切除率及保肛率，提高生存率、降低局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。為探討西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院對局部進(jìn)展期直腸癌新輔助放化療的臨床效果，本研究收集2014年3月至2017年3月接受新輔助放化療的局部進(jìn)展期直腸癌患者的臨床資料并報告如下。

1 對象與方法

1.1研究對象收集2014年3月至2017年3月在西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的局部進(jìn)展期直腸癌患者32例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①治療前經(jīng)病理組織學(xué)檢查、影像學(xué)盆腔磁共振(MRI)、直腸腔內(nèi)超聲、胸部及腹部CT檢查確診為局部進(jìn)展期直腸癌的患者，且為初發(fā)初治；②治療前血常規(guī)、心電圖、肝功能、腎功能檢查結(jié)果均正常，無放、化療禁忌證；③無肝、肺等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；④KPS評分≥70分；⑤簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①完全性腸梗阻或出血；②嚴(yán)重心、肝、腎功能異常，無法耐受放、化療，存在手術(shù)禁忌證；③既往盆腔放療史。

根據(jù)是否行新輔助放化療將所納入的32例患者分為2組。接受新輔助放化療的患者16例，為觀察組；其中男性7例，女性9例；年齡46～86歲，平均(59.5±10.9)歲；腺癌13例，黏液腺癌3例；腫瘤下緣至肛門距離為2～11cm，平均(4.9±2.6)cm。未接受新輔助放化療而直接手術(shù)的患者16例，為觀察組，其中男性8例，女性8例；年齡44～66歲，平均(57.4±7.0)歲；腺癌15例，黏液腺癌1例；腫瘤下緣至肛門距離為2～10cm，平均(3.8±2.2)cm。

1.2治療方法

1.2.1觀察組 觀察組16例患者行新輔助放化療+手術(shù)治療±術(shù)后輔助放化療。

新輔助放療：16例患者均接受新輔助放療。采用10MV-X線的直線加速器行三維適形放射治療或調(diào)強(qiáng)放射治療，接受照射劑量DT50Gy/25F/5W 者10例；DT37～48 Gy/10～13F+局部補(bǔ)量5.4 Gy/3F者3例；DT25 Gy/5F/W者1例；DT45 Gy/15F/3W者1例；DT60 Gy/30F/6W者1例。

新輔助化療：16例患者均接受新輔助化療。①采用交替化放療者8例，其中FOLFOX(奧沙利鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣)化療2～4周期者4例(2例放療期間采用卡培他濱化療)；FOLFOX化療2周期+ FL(氟尿嘧啶+亞葉酸鈣)化療1周期者1例；XELOX(卡培他濱+奧沙利鉑)化療1～2周期者3例(1例放療期間采用卡培他濱化療)。②同步化放療者6例，其中替吉奧化療者3例；卡培他濱化療者2例；FL(氟尿嘧啶+亞葉酸鈣)化療2周期者1例。③序貫化放療者2例，化療方案分別采用FL(氟尿嘧啶+亞葉酸鈣)或XELOX(卡培他濱+奧沙利鉑)化療2周期。

手術(shù)治療：1例患者新輔助放化療后復(fù)查腸鏡顯示病灶完全消失，拒絕手術(shù)而未行手術(shù)治療。15例患者在新輔助治療后行全直腸系膜切除術(shù)，其中14例患者新輔助治療結(jié)束后4～8周行手術(shù)治療，1例患者因接受高單次劑量放療(25 Gy/5F)在新輔助治療結(jié)束后1周行手術(shù)治療；8例患者行直腸低位前切除術(shù)(Dixon術(shù))，7例患者行腹會陰聯(lián)合切除術(shù)(Miles術(shù))。

術(shù)后輔助治療：未行術(shù)后輔助治療者8例；接受術(shù)后輔助化療者8例，化療方案分別為：FOLFOX化療3～8周期者4例，XELOX化療6周期者2例，SOX(替吉奧+奧沙利鉑)化療8周期者1例，F(xiàn)OLFOX化療4周期+XELOX化療1周期者1例。接受術(shù)后輔助放療者2例，放療劑量分別為DT10 Gy/5F和DT16 Gy/8F。

1.2.2對照組 對照組16例患者均行手術(shù)治療±術(shù)后輔助放化療。

手術(shù)治療：16例患者均行全直腸系膜切除術(shù)，其中3例患者行Dixon術(shù)，13例患者行Miles術(shù)。

輔助放療：12例患者接受術(shù)后輔助放療，采用10 MV-X線的直線加速器行三維適形放射治療或調(diào)強(qiáng)放射治療。其中接受照射劑量DT45或50 Gy/25F/5W者8例；DT60 Gy/30F/6W者3例；DT50.4 Gy/28F者1例。

輔助化療：13例患者接受術(shù)后輔助化療，其中FOLFOX化療5～10周期者5例；FOLFOX+卡培他濱化療者2例；FOLFOX+替吉奧化療者2例；XELOX化療者1例；FOLFOX+TOF(+奧沙利鉑+氟尿嘧啶)化療者1例；FOLFOX+替吉奧+XELOX化療者1例；卡培他濱化療者1例。

1.3觀察指標(biāo)觀察組病例的疾病緩解率及術(shù)中情況：①根據(jù)2009年發(fā)表的RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)[2]將疾病情況分為完全緩解(complete response, CR)、部分緩解(partial response, PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)和疾病進(jìn)展(progress disease, PD)，總緩解率=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)。②術(shù)中發(fā)現(xiàn)腸道情況，包括是否存在腸道水腫或腸道粘連。觀察組與對照組病例療效及不良事件的比較：①保肛率、局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率；②放化療毒性反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肛周皮膚反應(yīng)等；③術(shù)后并發(fā)癥：吻合口瘺、腸梗阻等。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者一般資料的比較觀察組與對照組患者的性別、年齡、病理類型、腫瘤下緣至肛門距離等一般資料進(jìn)行比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，二者具有可比性(P>0.05，表1)。

表1兩組患者一般資料的比較

Tab.1 Comparison of general information between observation group and control group

組別性別(例)男女年齡(歲)病理類型(例)腺癌黏液腺癌腫瘤下緣至肛門距離(cm)觀察組7946～86(59．5±10．8)1332～11(4．9±2．6)對照組8844～66(57．4±7．0)1512～10(3．8±2．2)χ2/t0．1251．7481．1430．276P0．7230．1960．2850．610

性別、病理類型的比較采用χ2檢驗(yàn)，年齡、腫瘤下緣至肛門距離比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.2觀察組患者的疾病緩解率及術(shù)中情況觀察組16例直腸癌患者在新輔助治療后行直腸指診、腸鏡檢查或手術(shù)后病理檢查發(fā)現(xiàn)，CR者2例，PR者10例，SD者4例，總緩解率(CR+PR)為75%(12/16)。1例患者新輔助放化療后復(fù)查腸鏡顯示病灶完全消失，拒絕手術(shù)而未行手術(shù)治療。15例患者在新輔助治療后均接受手術(shù)治療，術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)1例患者存在腸道水腫，7例患者的腹腔存在不同程度的腸粘連，但均未影響手術(shù)治療。

2.3觀察組與對照組患者療效及不良事件的比較

2.3.1兩組患者療效的比較 觀察組16例患者均接受新輔助放化療，保肛率為56.25%(9/16)，對照組16例患者直接行手術(shù)治療，保肛率為18.75%(3/16)，觀察組患者的保肛率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.800，P=0.028)。觀察組患者的局部復(fù)發(fā)率為0%(0/16)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為12.50%(2/16)，對照組患者的局部復(fù)發(fā)率為18.75%(3/16)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為31.25%(5/16)，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.133、0.667，P=0.144、0.414)(表2)。

2.3.2兩組患者放化療毒性反應(yīng)的比較 觀察組16例患者均接受新輔助放化療±術(shù)后輔助放化療治療，對照組13例患者接受術(shù)后輔助放療±化療。兩組病例間放化療毒性反應(yīng)(包括胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制情況以及肛周皮膚反應(yīng))的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表3)。

表2兩組患者療效的比較

Tab.2 Comparison of therapeutic effects between observation group and control group (n=16,n/%)

組別保肛局部復(fù)發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移觀察組9/56．250/03/18．75對照組3/18．752/12．505/31．25χ24．8002．1330．667P0．0280．1440．414

療效比較采用χ2檢驗(yàn)，兩組的保肛率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，局部復(fù)發(fā)率與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.3.3兩組患者術(shù)后并發(fā)癥的比較 觀察組16例患者中1例患者因新輔助放化療后復(fù)查腸鏡顯示病灶完全消失，拒絕手術(shù)而未行手術(shù)治療，余15例患者在新輔助治療后均接受手術(shù)治療。對照組16例患者均接受手術(shù)治療。兩組病例發(fā)生腸梗阻、切口裂開、吻合口瘺及小腸陰道瘺的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表4)。

表3兩組患者放化療毒性反應(yīng)的比較

Tab.3 Comparison of toxic effects of radiotherapy and chemotherapy between observation group and control group (n/%)

組別(例)胃腸道反應(yīng)惡心嘔吐腹瀉骨髓抑制白細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞減少血小板減少肛周皮膚反應(yīng)觀察組(16)3/18．752/12．505/31．2515/93．7510/62．505/31．252/12．50對照組(13)1/7．691/7．691/7．6910/76．927/53．856/46．152/15．38χ20．7380．1792．4261．7080．0501．0110．097P0．3900．6720．1190．1910．8230．3510．755

放化療毒性反應(yīng)比較采用χ2檢驗(yàn),差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表4兩組患者術(shù)后并發(fā)癥的比較

Tab.4 Comparison of postoperative complications between observation group and control group (n/%)

組別(例)腸梗阻切口裂開吻合口瘺小腸陰道瘺觀察組(15)1/6．670/00/00/0對照組(16)2/12．501/6．251/6．251/6．25χ20．3010．9690．9690．969P0．5830．3250．3250．325

術(shù)后并發(fā)癥比較采用χ2檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，P>0.05。

3 討 論

近年來，隨著人們經(jīng)濟(jì)水平的提高及生活模式的西化，高脂肪、高蛋白、低膳食纖維的飲食結(jié)構(gòu)導(dǎo)致了結(jié)直腸癌的發(fā)病率逐年升高，成為僅次于胃癌的消化道惡性腫瘤。大多數(shù)直腸癌患者在就診時以局部進(jìn)展期直腸癌居多，其中Ⅲ期患者占30%～40%[3]。單純手術(shù)不是為盡可能清除腫瘤而擴(kuò)大手術(shù)范圍嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量，就是為保留肛門而無法達(dá)到徹底清除腫瘤的效果從而造成較高的局部復(fù)發(fā)率。因此，如何在保留肛門的同時又能達(dá)到腫瘤根治的效果，一直以來是研究的熱點(diǎn)問題。盡管近年來全直腸系膜切除術(shù)在臨床的廣泛應(yīng)用，使術(shù)后局部復(fù)發(fā)率降到10%以下，但5年生存率仍未達(dá)到理想效果[4]。隨著多學(xué)科綜合治療(multidisciplinary treatment, MDT)理念的不斷深入，局部進(jìn)展期直腸癌的新輔助治療使更多的患者獲益[5-6]。目前新輔助放化療已經(jīng)成為局部進(jìn)展期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療[7]。

新輔助放化療優(yōu)點(diǎn)在于：①縮小瘤體，降低腫瘤分期，部分腫瘤可以達(dá)到完全緩解，從而提高根治性手術(shù)切除率；②提高保肛率，輔助放療后低位直腸癌的保肛率可由40%左右提高到約60%[8]；③放療后腫瘤細(xì)胞發(fā)生壞死及纖維化，減少腫瘤細(xì)胞因術(shù)中牽拉或擠壓而導(dǎo)致脫落的機(jī)會，降低腫瘤細(xì)胞的增殖活性以及切緣陽性率[9]；④避免了術(shù)后放療的缺點(diǎn)，術(shù)后因纖維化瘢痕的包裹，腫瘤細(xì)胞處于相對乏氧狀態(tài)，放射敏感性下降；此外，術(shù)后部分小腸降入盆腔并發(fā)生粘連、固定，從而加重放射損傷；術(shù)前放療無吻合口的放射損傷問題[9]；⑤術(shù)前化療可盡早治療微小轉(zhuǎn)移灶，判斷腫瘤對化療的反應(yīng)，有助于術(shù)后治療計劃的制定[10]。

本研究探討了新輔助放化療對就診于西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院的局部進(jìn)展期直腸癌患者的臨床療效及安全性。目前術(shù)前放療的方式有短程快速大分割放療和常規(guī)分割放療兩種。北歐國家常采用短程快速大分割放療，其優(yōu)點(diǎn)是可迅速完成圍手術(shù)期的治療，但是其存在較多缺點(diǎn)：在放療結(jié)束后1周進(jìn)行手術(shù)，由于腫瘤退縮不明顯，臨床降期率不充分，未降低切緣陽性率，不能提高手術(shù)保肛率。瑞典研究發(fā)現(xiàn)高單次高劑量放療(25 Gy/5F)可產(chǎn)生更多的急性期和晚期放射副反應(yīng)，合并較高的神經(jīng)放射性損傷及術(shù)后并發(fā)癥[11]；此外，短程快速大分割放療的治療時間短，不能與足夠劑量的化療藥物的作用相協(xié)同。傳統(tǒng)的常規(guī)分割放療(總劑量45～60 Gy，單次劑量1.8～2.0 Gy)是大部分國家常用的放療方式，其優(yōu)點(diǎn)在于有充足的放射急性反應(yīng)恢復(fù)時間及腫瘤退縮和降期的時間[12]。

本研究觀察組16例患者接受照射劑量DT50 Gy/25F/5W者10例，DT37～48 Gy/10～13F+局部補(bǔ)量5.4 Gy/3F者3例，DT25 Gy/5F/W者1例，DT45 Gy/15F/3W者1例，DT60 Gy/30F/6W者1例；新輔助化療采用FOLFOX、XELOX、卡培他濱或替吉奧等方案化療。術(shù)中1例(6.67%)患者出現(xiàn)腸道水腫，7例(46.67%)出現(xiàn)腸道粘連，但并未降低手術(shù)切除率；腸梗阻、吻合口瘺、切口裂開等術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率與對照組相比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，且明顯低于同類國內(nèi)研究[12-14]。就臨床療效而言，觀察組病例保肛率(56.25%)明顯高于對照組18.75%(χ2=4.800，P=0.028)，但局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率未見統(tǒng)計學(xué)差異，且兩組間放化療不良反應(yīng)(胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制及肛周皮膚反應(yīng))的發(fā)生率均無明顯差異。由此可見，新輔助放化療在提高患者保肛率的同時，并未增加術(shù)后并發(fā)癥及放化療不良反應(yīng)的發(fā)生率，與國內(nèi)外研究結(jié)果較相似[12,15]。本研究的缺陷在于觀察組與對照組納入的病例數(shù)較少。此外，各病例間新輔助放化療和輔助放化療方案異質(zhì)性較大，但其結(jié)果與已發(fā)表的國內(nèi)外研究相比差異不大，結(jié)果可信。

綜上所述，在不增加術(shù)后并發(fā)癥及放化療不良反應(yīng)的情況下，新輔助放化療可明顯提高局部進(jìn)展期直腸癌患者的保肛率，從而改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后及生存質(zhì)量，具有很高的臨床應(yīng)用價值，值得進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

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