李建 邱冰 甄東 郭永明

靜脈血栓栓塞 ( venous thromboembolism，VTE )在髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后的發(fā)生率較高，尤其是深靜脈血栓 ( deep venous thrombosis，DVT ) 在臨床上較常見(jiàn)，是患者圍手術(shù)期死亡的主要原因之一[1]。因此，對(duì)髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓盡早預(yù)防至關(guān)重要，目前臨床上預(yù)防靜脈血栓的抗凝藥物較多 ( 如低分子肝素鈉，低分子肝素鈣，華法林，阿司匹林，依諾肝素，利伐沙班等 )，其中低分子肝素鈣為臨床上應(yīng)用較廣泛的預(yù)防 DVT 抗凝藥，但其需皮下注射，患者依從性差，利伐沙班作為一種新型口服抗凝藥，可高選擇性競(jìng)爭(zhēng)抑制凝血因子 Xa，從而預(yù)防血栓形成，近年來(lái)越來(lái)越多地被報(bào)道用于髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后預(yù)防 DVT 形成，但對(duì)其臨床療效與安全性仍存在爭(zhēng)議[2]。鑒于國(guó)內(nèi)外目前尚無(wú)對(duì)低分子肝素鈣與利伐沙班比較預(yù)防髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓的療效性與安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，故本研究旨在應(yīng)用 Meta 分析評(píng)價(jià)利伐沙班與低分子肝素鈣在髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后預(yù)防 VTE 療效性和安全性，為臨床用藥提供參考依據(jù)。

資料與方法

一、文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1. 納入標(biāo)準(zhǔn)：( 1 ) 研究類型：僅限隨機(jī)對(duì)照研究；( 2 ) 研究對(duì)象：成年髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者；( 3 ) 干預(yù)措施：治療組為利伐沙班，對(duì)照組為低分子肝素鈣，劑量及療程不限；( 4 ) 結(jié)局指標(biāo)：主要療效指標(biāo)為總 DVT 發(fā)生率 ( 包括近端 DVT、遠(yuǎn)端 DVT )；次要療效指標(biāo)為總 VTE 及總肺栓塞( pulmonary embolism，PE ) 的發(fā)生率；主要的安全性指標(biāo)為嚴(yán)重出血的發(fā)生率；次要的安全性指標(biāo)為各種出血和其它不良事件的發(fā)生率。

2. 排除標(biāo)準(zhǔn)：( 1 ) 非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；( 2 ) 研究?jī)?nèi)容不是對(duì)比利伐沙班與低分子肝素鈣在髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后預(yù)防 DVT 的發(fā)生；( 3 ) 重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；( 4 )結(jié)局指標(biāo)與納入指標(biāo)不符的文獻(xiàn)；( 5 ) Jadad 評(píng)分低于 4 分的文獻(xiàn)。

二、文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、EMbase、EBSCO、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù) ( CBM )、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) ( CNKI )、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限從建庫(kù)起至2017 年 9 月。英文檢索詞：“hip / knee arthroplasty /replacement”、“Low molecular weight heparin calium / Lmwh”、“rivaroxaban”、“xarelto”、“xiralto”；中文檢索詞:“髖 / 膝關(guān)節(jié)置換”，“低分子肝素鈣”，“利伐沙班”。

三、文獻(xiàn)篩檢與數(shù)據(jù)提取

2 名文獻(xiàn)評(píng)價(jià)者嚴(yán)格按照文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，客觀評(píng)價(jià)篩選結(jié)果，遇不同意見(jiàn)討論解決或交由第三方評(píng)價(jià)解決。提取數(shù)據(jù)內(nèi)容如下：作者姓名、發(fā)表年限、研究類型、樣本量、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

四、文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的文獻(xiàn)采用 Jadad 量表進(jìn)行評(píng)估；評(píng)價(jià)項(xiàng)目包括：( 1 ) 隨機(jī)序列的產(chǎn)生；( 2 ) 盲法；( 3 ) 分配隱藏；( 4 ) 有無(wú)描述失訪。記分采用 1～6 分記分法：1～3 分為低質(zhì)量，4～6 分為高質(zhì)量。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用 RevMan 5.3 軟件進(jìn)行 Meta 分析。對(duì)各組總 DVT、總 VTE、總 PE 及嚴(yán)重出血、臨床相關(guān)非大出血和其它不良事件的發(fā)生率進(jìn)行 Meta 分析，用Q 檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)并用I2指數(shù)反映異質(zhì)性的嚴(yán)重程度，I2＜50% 選用固定效應(yīng)模型；I2＞50% 選用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果以比值比 (OR) 及 95% 置信區(qū)間 (CI) 表示，檢驗(yàn)水準(zhǔn)均采用P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

本研究共檢出相關(guān)文獻(xiàn) 1562 篇，通過(guò)剔重、閱讀文題、摘要及全文，剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)1551 篇，最終納入 11 篇[3-13]隨機(jī)對(duì)照研究。

一、納入研究一般情況及質(zhì)量學(xué)評(píng)價(jià)

11 個(gè)研究共納入 3624 例髖膝關(guān)節(jié)置換患者，其中治療組 1581 例，對(duì)照組 2043 例，采用 Jada 量表對(duì)納入的 11 篇文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，11 篇均為高質(zhì)量文獻(xiàn) ( 表1 )。

二、總 DVT 發(fā)生率

所有研究均報(bào)道了總 DVT 發(fā)生率[3-13]，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，研究間無(wú)異質(zhì)性 (P＝0.42，I2＝3% )，選用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：兩組總 DVT 發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [OR＝0.48，95%CI＝( 0.35，0.66 )，P＜0.00001 ]( 圖 1 )。表明利伐沙班在預(yù)防髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后總 DVT 發(fā)生率上優(yōu)于低分子肝素鈣。

三、總 VTE 發(fā)生率

4 項(xiàng)研究[5,8,11,13]報(bào)道了總 VTE 發(fā)生率，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，研究間無(wú)異質(zhì)性 (P＝0.58，I2＝0% )，選用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：兩組總 VTE 發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [OR＝0.58，95%CI＝( 0.39，0.87 )，P＝0.008 ]( 圖 2 )。表明利伐沙班在預(yù)防髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后總 VTE 發(fā)生率上有差異，利伐沙班明顯減少總 VTE 發(fā)生率。

四、嚴(yán)重出血比較

7 項(xiàng)研究[3-5,8,11-13]報(bào)道了嚴(yán)重出血發(fā)生情況，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，研究間無(wú)異質(zhì)性 (P＝0.92，I2＝0% )，選用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：兩組嚴(yán)重出血發(fā)生情況差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [OR＝0.39，95%CI＝( 0.26，0.59 )，P＜0.00001 ]( 圖 3 )。結(jié)果表明，與低分子肝素鈣相比，利伐沙班能減少嚴(yán)重出血的發(fā)生。

表1 納入研究基本情況及質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab.1 Basic information and quality evaluation

五、總 PE 比較

3 項(xiàng)研究[5,11,13]報(bào)道了總 PE 發(fā)生情況，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，研究間無(wú)異質(zhì)性 (P＝0.48，I2＝0% )，選用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：兩組總 PE 發(fā)生情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [OR＝0.58，95%CI＝( 0.39，0.87 )，P＝0.008 ]( 圖 4 )。結(jié)果表明，治療組與對(duì)照組在總PE 發(fā)生上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

六、臨床相關(guān)非大出血和其它不良事件的發(fā)生率比較

圖1 治療組與對(duì)照組總 DVT 發(fā)生率比較的 Meta 分析Fig.1 Meta-analysis of the incidence of total DVT in the treatment group and control group

圖2 治療組與對(duì)照組總 VTE 發(fā)生率比較的 Meta 分析Fig.2 Meta-analysis of the incidence of total VTE in the treatment group and control group

圖3 治療組與對(duì)照組嚴(yán)重出血比較的 Meta 分析Fig.3 Meta-analysis of the incidence of severe bleeding in the treatment group and control group

圖4 治療組與對(duì)照組總 PE 比較的 Meta 分析Fig.4 Meta-analysis of the incidence of total PE in the treatment group and control group

10 項(xiàng)研究[3-5,7-13]報(bào)道了臨床相關(guān)非大出血和其它不良事件的發(fā)生率，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，研究間有異質(zhì)性 (P＝0.006，I2＝72% )，選用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：兩組臨床相關(guān)非大出血和其它不良事件的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [OR＝0.89，95%CI＝( 0.40，1.96 )，P＝0.77 ]( 圖 5 )。結(jié)果表明與低分子肝素鈣相比，利伐沙班并不增加臨床相關(guān)非大出血和其它不良事件的發(fā)生率。

討 論

VTE 是髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，對(duì)髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者采取安全、有效的 VTE 預(yù)防措施，不僅可以顯著降低 VTE 的發(fā)生率、病死率，而且還可以減輕患者的痛苦，降低治療期間的醫(yī)療費(fèi)用[1]。

圖5 治療組與對(duì)照組臨床相關(guān)非大出血和其它不良事件比較的 Meta 分析Fig.5 Meta-analysis of the incidence of severe bleeding and any other adverse events in the treatment group and control group

低分子肝素是國(guó)內(nèi)常用的預(yù)防髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后 DVT 的藥物，是由普通肝素通過(guò)化學(xué)或酶降解而成，其抗凝血因子 Xa 活性半衰期是普通肝素的8 倍，生物利用度是普通肝素的 3 倍，因此抗凝作用較強(qiáng)；其選擇性抗凝血性比值一般為 1.5～4.0，因此在保留了普通肝素抗血栓作用的基礎(chǔ)上降低了普通血栓的致出血作用，同時(shí)其皮下給藥后生物利用度可達(dá) 100%，每日只需注射 1 次即可，使用較普通肝素更為方便，但是，低分子肝素仍存在一定的致命出血風(fēng)險(xiǎn)，也可能引起轉(zhuǎn)氨酶升高、注射部位硬結(jié)等不良反應(yīng)，存在患者依從性差，且出院后大多無(wú)法繼續(xù)使用等缺點(diǎn)，同時(shí)其針對(duì)關(guān)節(jié)置換術(shù)后 DVT 防治的療效也并不十分理想，有臨床研究表明，關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者應(yīng)用低分子肝素抗凝后 DVT發(fā)生率仍可達(dá) 10%～20%[14-16]。利伐沙班作為全球首個(gè)口服抗凝制劑，可以高選擇性抑制 Ⅹa 活性，因此其作用與低分子肝素不同，是一種不依賴抗凝血酶的抗凝藥物。利伐沙班劑量固定，無(wú)需監(jiān)測(cè)，與食物和藥物相互作用小，無(wú)需凝血功能檢測(cè)，臨床使用相當(dāng)方便[17]，近年來(lái)，臨床醫(yī)師已開(kāi)始將此藥用于關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者的抗凝治療中。

本研究結(jié)果顯示，與低分子肝素鈣相比，在總DVT、總 VTE 及嚴(yán)重出血發(fā)生率上，利伐沙班組顯著低于低分子肝素鈣組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05 )，而在癥狀性 VTE、總 PE 及臨床相關(guān)非大出血和其它不良事件的發(fā)生率方面兩組相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05 )，這表明，利用利伐沙班作為髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后抗凝劑，在降低術(shù)后總 DVT、總VTE 及嚴(yán)重出血發(fā)生率的同時(shí)，并沒(méi)有增加癥狀性VTE、總 PE 及臨床相關(guān)非大出血和其它不良事件的發(fā)生率，說(shuō)明與低分子肝素鈣相比，利伐沙班在髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后預(yù)防靜脈血栓的療效性和安全性上有明顯的優(yōu)勢(shì)，但本 Meta 分析中納入的部分研究隨訪時(shí)間較短，且利伐沙班為一種新型口服抗凝藥，臨床應(yīng)用時(shí)間相對(duì)較短，故目前尚不能推斷利伐沙班與低分子肝素鈣在髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后預(yù)防靜脈血栓形成的長(zhǎng)期臨床療效性和安全性的差異如何，需要長(zhǎng)期大樣本、多中心及高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。

本研究的局限首先在于僅納入了語(yǔ)言為中文或者英文的臨床隨機(jī)對(duì)照研究，可能存在一定的發(fā)表偏倚；其次，納入研究的數(shù)量和樣本量有限，可能會(huì)影響結(jié)果的可靠性；最后納入的部分研究隨訪時(shí)間較短，安全性尚無(wú)法完整評(píng)價(jià)。針對(duì)以上的不足，未來(lái)仍需在國(guó)內(nèi)外進(jìn)行設(shè)計(jì)嚴(yán)格、樣本量大、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以驗(yàn)證利伐沙班與低分子肝素鈣對(duì)預(yù)防髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓的療效性和安全性。

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