陳朦村 王金龍 楊述華 劉先哲

全膝關節(jié)置換術 ( total knee arthroplasty，TKA )作為中晚期及終末期膝關節(jié)炎最有效的治療方法之一，已被證明能夠糾正關節(jié)畸形，緩解關節(jié)持續(xù)性的疼痛并長期維持關節(jié)的穩(wěn)定性[1]。中國乃至世界范圍內(nèi)的 TKA 手術需求一直在穩(wěn)步增加。然而，由于 TKA 圍術期失血明顯，并且常伴有不可忽視的隱匿性失血，輸血是 TKA 患者的不可避免的問題[2]。雖然術中控制性低血壓，自體血回輸和止血帶的應用可以有效減少術中失血和術后輸血率[3]，然而，其應用的實際效果和并發(fā)癥仍然不能讓外科醫(yī)師滿意。

作為賴氨酸的合成衍生物，氨甲環(huán)酸 ( tranexamic acid，TXA ) 是纖溶酶原激活的競爭性抑制劑，能夠與纖維蛋白上的賴氨酸殘基競爭纖維蛋白溶酶原的結合，從而抑制纖維蛋白溶解和穩(wěn)定凝塊[4]。相對其它抗纖維蛋白溶解藥物如氨基苯酸，其應用更具成本效益[5]。在應用于骨科領域之前，TXA 已廣泛應用于不同的環(huán)境，如心臟手術，上消化道出血，產(chǎn)后出血和原位肝移植，其應用效價得到了廣泛認可。

膝關節(jié)外科醫(yī)生期望抑制圍術期增強的纖維蛋白溶解活性以減少圍術期失血。Benoni[6]在 1995 年首先提出在全膝置換中靜脈滴注 TXA 能減少術后出血，TXA 在隨后的膝關節(jié)置換手術中得到了廣泛的臨床應用和推廣，已有數(shù)個大型臨床研究[7-8]和幾個薈萃分析[9-10]證實，靜脈內(nèi) ( intravenous，IV ) 應用TXA 能夠有效減少 TKA 術中的失血和術后輸血，同時并不增加深靜脈血栓 ( deep vein thrombosis，DVT )的風險。然而，仍然存在一些研究人員質(zhì)疑靜脈使用 TXA 的有效性和安全性，認為其使用不能顯著減少失血量，并與升高的 DVT 形成發(fā)生率相關[11]。

與靜脈應用 TXA 相比，關節(jié)腔內(nèi) ( intraarticular，IA ) 應用 TXA 的逐漸得到人們的重視，其優(yōu)勢是 TXA 直接靶向應用于關節(jié)腔內(nèi)的出血來源，同時，局部應用使得全身對 TXA 的吸收減少 70%，降低血漿水平濃度，降低血栓栓塞相關并發(fā)癥 ( 例如動靜脈血管血栓形成或栓塞事件 ) 的可能性，并且，關節(jié)腔內(nèi)應用 TXA 在術后應用藥物的要求較少，是一種更安全也更有效的替代方案[12]。在這樣的條件下，最佳的 TXA 應用仍然存在一定爭議。為此，筆者對文獻進行薈萃分析，以比較關節(jié)腔內(nèi)應用和靜脈應用 TXA 時的臨床有效性和安全性，為臨床工作提供指導和幫助。

資料與方法

一、檢索策略

搜索數(shù)據(jù)庫包括 PubMed，CENTRAL ( Cochrane Central Register of Controlled Trial )，ScienceDirect，Embase 以及 CNKI。同時手工檢索圖書館館藏期刊，并追溯納入文獻的參考文獻。所有數(shù)據(jù)庫檢索起止時間均從建庫至 2016 年 10 月。檢索關鍵詞為：“全膝關節(jié)置換術 ( total knee arthroplasty OR total knee replacement OR TKA OR TKR )”以及“氨甲環(huán)酸 ( tranexamic acid )”以獲取最大化敏感性和特異性的搜索結果。對數(shù)據(jù)庫中檢索出的文獻目錄( 包括相關綜述和 Meta 分析 ) 進行手動搜索，找出潛在的合格的文獻或病例報告。在出版日期或語言方面沒有限制。

二、文獻納入標準與排除標準

1. 納入標準：( 1 ) 隨機對照試驗 ( randomized controlled trials，RCT )；( 2 ) 試驗參與人員為初次，單側接受 TKA 手術；( 3 ) 研究包括局部 ( 關節(jié)腔 )和靜脈應用 TXA 的干預措施；( 4 ) 研究包含觀察指標：a. 失血結果：包括總失血量，最大術后血紅蛋白 ( Hb ) 下降以及總術后引流量；b. 患者輸血需求；c. 血栓栓塞并發(fā)癥發(fā)生率，包括 DVT 和肺栓塞( pulmonary embolism，PE )。

2. 排除標準：( 1 ) 使用尸體和模擬模型的研究；( 2 ) 參與者患有出血性或血液系統(tǒng)相關性疾病的研究；( 3 ) 未報告上述任何一項臨床效果指標的研究。

三、數(shù)據(jù)提取

排除重復后，數(shù)據(jù)提取工作由 2 位作者各自獨立篩選論文的標題和摘要，并作出取舍，對根據(jù)摘要難以取舍的論文，則由此 2 位作者共同審查全文予以取舍。

提取以下數(shù)據(jù)：( 1 ) 參與者的人口統(tǒng)計學數(shù)據(jù)：包括年齡，性別，TKA 手術指征；( 2 ) TXA 的給藥途徑及給藥方法，輸血標準，術后預防措施等信息；( 3 ) 接受輸血的患者數(shù)量，失血結果包括總失血量，最大術后 Hb 下降絕對值和術后引流量；( 4 )術后血栓栓塞相關并發(fā)癥 ( DVT 和 PE ) 的發(fā)生率。

四、質(zhì)量控制

2 位評審員獨立評定合格研究的質(zhì)量。研究質(zhì)量按照 Jadad 評分量表對納入分析的文獻進行質(zhì)量分析及控制，根據(jù)隨機序列產(chǎn)生是否恰當 ( 0～2 分 )，隨機化隱藏是否合理 ( 0～2 分 )、盲法實施是否恰當 ( 0～2 分 )、參與者撤出與退出是否明確( 0～1 分 )，共計 7 分，1～3 分視為低質(zhì)量，4～7 分視為高質(zhì)量。綜合上述指標，得出文獻的證據(jù)質(zhì)量，并決定是否納入文獻。差異在討論后以協(xié)商方式解決，如有必要，咨詢第 3 名審查員。

五、統(tǒng)計學處理

所有數(shù)據(jù)由 2 位獨立作者采用 RevMan5.3 軟件分別進行分析評估 Meta 分析的結果。所有連續(xù)型變量 [ 總引流量，總失血量、血紅蛋白 ( Hb ) 下降值 ]通過平均數(shù)差值 (MD) 和相應的 95% 可信區(qū)間 (CI)表示，計數(shù)資料 ( 輸血率，血栓栓塞并發(fā)癥發(fā)生率 )表示為具有 95% 置信度 (CI) 的相對危險度 (RR)。顯著性差異設置為P＝0.05 以判斷試驗中的最終結果是否差異有統(tǒng)計學意義。

使用χ2檢驗和I2統(tǒng)計來檢驗納入文獻的異質(zhì)性。當χ2＜0.1 或I2統(tǒng)計值＞50% 時，被認為研究文獻間存在明顯的統(tǒng)計異質(zhì)性。根據(jù)異質(zhì)性檢驗結果，當沒有異質(zhì)性的統(tǒng)計學證據(jù)時，采用固定效應模型；否則，應進行敏感性分析找出產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，若具有臨床同致性，則最終決定選擇進行亞組分析或選擇隨機效應模型。對臨床試驗提供的數(shù)據(jù)無法進行合并分析時，則只進行描述性分析。

表1 納入文獻患者基本情況Tab.1 The basic information of patients included in the literature

結 果

一、文獻的篩選與納入

本研究共查得 602 篇文獻，通過排除重復文獻，閱讀題目、摘要，剩得 21 篇文獻，閱讀全文后篩除 13 篇文獻，最終納入 8 篇隨機對照臨床試驗文獻，包括 965 例患者[13-20]( 圖 1，表1 )。納入的8 項研究共涉及 12 組不同劑量和使用時機的靜脈與關節(jié)腔內(nèi)應用 TXA 的對比 ( 表2 )。

二、 輸血率

有 11 篇文獻 ( 797 例 ) 提供了輸血率數(shù)據(jù)。組間并不存在顯著的統(tǒng)計異質(zhì)性 (P＝0.39，I2＝6% )，采用固定效應模型。各組間輸血率差異無統(tǒng)計學意義(RR＝1.00，95%CI＝0.68～1.45，P＝0.99 ) ( 圖 2 )。

三、最大 Hb 下降值

有 7 篇文獻 ( 665 例 ) 提供了最大 Hb 下降值數(shù)據(jù)。對于最大 Hb 下降值，各組間差異無統(tǒng)計學意義 (MD＝0.43，95%CI＝-0.08～0.95，P＝0.10 )。然而，由于組間存在顯著的統(tǒng)計異質(zhì)性 (P＜0.001，I2＝93% ) ( 圖 3 )。采用隨機效應模型，這些結果應謹慎解釋。

圖1 文獻納入和排除研究篩選流程圖Fig.1 Flowchart of literature inclusion / exclusion review

四、總失血量

有 9 篇文獻 ( 628 例 ) 提供了總失血量數(shù)據(jù)。對于總失血量，各組間差異無統(tǒng)計學意義 (MD＝-5.65，95%CI＝-198.36～187.05，P＝0.95 )。然而，由于存在顯著的統(tǒng)計異質(zhì)性 (P＜0.001，I2＝98% ) ( 圖 4 )。采用隨機效應模型，這些結果應謹慎解釋。

表2 觀測指標數(shù)據(jù)統(tǒng)計Tab.2 Summary of observation data

圖2 關節(jié)腔內(nèi)組與靜脈組輸血率比較森林圖Fig.2 Forest map of blood transfusion rate between intra-articular and intravenous TXA

圖3 關節(jié)腔內(nèi)組與靜脈組術后最大 Hb 下降值比較森林圖Fig.3 Forest map of maximal drop of Hb between intra-articular and intravenous TXA

五、總引流量

有 8 篇文獻 ( 547 例 ) 提供了總引流量數(shù)據(jù)。對于總引流量，各組間差異無統(tǒng)計學意義 (MD＝40.73，95%CI＝-16.83～98.28，P＝0.17 )。然而，由于存在顯著的統(tǒng)計異質(zhì)性 (P＜0.001，I2＝81% ) ( 圖 5 )。采用隨機效應模型，這些結果應謹慎解釋。

六、血栓相關性并發(fā)癥發(fā)生率 ( PE 及 DVT )

有 8 篇文獻 ( 689 例 ) 提供了血栓相關性并發(fā)癥發(fā)生率數(shù)據(jù)。組間并不存在顯著的統(tǒng)計異質(zhì)性 (P＝0.68，I2＝0% )，可采用固定效應模型。各組間輸血率差異無統(tǒng)計學意義 (RR＝1.11，95%CI＝0.47～2.65，P＝0.81 ) ( 圖 6 )。

圖4 關節(jié)腔內(nèi)組與靜脈組術后總失血量比較森林圖Fig.4 Forest map of total blood loss between intra-articular and intravenous TXA

圖5 關節(jié)腔內(nèi)組與靜脈組術后總引流量比較森林圖Fig.5 Forest map of total drainage amount between intra-articular and intravenous TXA

圖6 關節(jié)腔內(nèi)組與靜脈組血栓栓塞發(fā)生率比較森林圖Fig.6 Forest map of thromboembolic complication rate between intra-articular and intravenous TXA

討 論

本研究結果顯示，患者進行初次單側 TKA 手術中，關節(jié)腔內(nèi)應用 TXA 和靜脈應用 TXA 后，患者在術中、術后的失血，輸血需求和血栓栓塞并發(fā)癥差異無統(tǒng)計學意義。

由于 TKA 手術范圍較廣，松質(zhì)骨暴露面積大，骨面止血困難，以及手術創(chuàng)傷較大導致的局部纖維蛋白溶解活化等原因，TKA 可能導致顯著的圍術期出血。而在手術結束前，止血帶釋放導致進一步的局部纖維蛋白溶解[21]。TKA 圍術期出血可達 1000～1500 ml，并且經(jīng)常需要輸血。失血和輸血要求是TKA 的重要危險因素[22]。術后貧血可能是導致術后患者發(fā)生不良反應的重要問題，包括病死率和并發(fā)癥發(fā)生率的增加[23]，而輸血通?？赡馨橛卸喾N并發(fā)癥甚至傳播疾病。

TKA 圍術期應用 TXA 的目的是減少術后出血和輸血率。當靜脈輸注 TXA 時，TXA 可迅速而廣泛的分布到整個細胞外基質(zhì)和細胞內(nèi)[24]。TXA 隨后可迅速擴散到滑膜囊，直到 TXA 在滑液中的濃度達到血清濃度[25]。TXA 的常規(guī)生物活性半衰期為 3 h，在 24 h 內(nèi)，90% 的關節(jié)液內(nèi)的 TXA 將通過腎小球濾除[25]，其在骨科手術中的應用已有報道。然而，越來越多的學者和手術醫(yī)師開始關節(jié)腔內(nèi)使用 TXA，與靜脈應用相比，局部應用 TXA 的具有較少的吸收和較好的局部效應，提供最大化局部濃度和最小的全身吸收，并且給藥次數(shù)更少，更易于術中、術后管理，并降低術后血栓發(fā)生率[13]。然而，仍然沒有系統(tǒng)性數(shù)據(jù)表明，這種最小的全身吸收能降低血栓栓塞的發(fā)生率。

本研究結果顯示，局部與靜脈內(nèi)應用 TXA 對失血量的影響類似，均可對圍術期失血起到一定程度的控制作用。然而，評估失血量的各項數(shù)據(jù)始終存在顯著的異質(zhì)性，必須相對謹慎地對結果進行解釋。除此之外，雖然并不存在顯著性差異，最大 Hb下降值兩組間差異 (P＝0.10 ) 有向靜脈組傾斜的趨勢，這可能和已知的 TXA 具有劑量依賴性效應相關，不同的劑量，給藥時間及頻次可能是導致不同結果的原因[20,26]。對此，不同研究的隨機對照試驗也得出了不同的結論。Maniar 等[16]認為 PreO-IOPO 的 3 劑量 IV 方案產(chǎn)生最大有效減少引流量和總失血量。然而，Soni 等[20]進行的 RCT 發(fā)現(xiàn)了不同的結果。他們得出結論，局部 TXA 在 TKA 術中在減少失血方面與 3 次靜脈內(nèi)給藥方案同樣有效。為了澄清這個問題，仍然需要進一步獲得更大樣本的研究以確定 PreO-IO-PO 的靜脈內(nèi)應用方案是否優(yōu)于局部應用。

對輸血率指標而言，盡管數(shù)據(jù)同質(zhì)性好，然而輸血指征本身存在較大的變異性，因此報告的結果可能有所不同[15]。在納入本研究的報告中，Maniar等[16]明確指出，共 38 例已達到該試驗設計的輸血指證，然而高達 12 例 ( 31.6% ) 患者拒絕接受輸血。仍然認為評估 TXA 應用途徑和劑量對圍術期失血的療效更應通過最大 Hb 下降值或總失血量指標，輸血率由于其變異性大，對臨床指導意義有限[15]。

理論上，TXA 具有增加血栓形成的風險，雖然這在臨床上尚未得到證實，本研究結果未顯示 DVT或 PE 的風險有所不同。本研究中，局部應用 TXA組共有 8 例 DVT 病例，靜脈組中，也有 7 例報道。然而，由于 DVT 和 PE 篩查手段的不同，每組中均存在病例的不確定性。筆者認為，TKA 術后應常規(guī)評估所有患者雙下肢 DVT 情況，必要時篩查 PE事件，然而絕大多數(shù)研究只評估了癥狀性 DVT 和PE。此外，由于所涉及的患者總數(shù)較少，也難以得出準確的結論。考慮到上述因素，對結果的解釋仍須謹慎。

本研究存在明顯的局限性。首先，在評估失血量的數(shù)據(jù)中始終存在顯著的異質(zhì)性。其次，由于缺乏相關數(shù)據(jù)，本研究不能解決最終患者生存質(zhì)量的結果測量。盡管大多數(shù)試驗已排除高風險患者 ( 例如：心血管疾病和腎功能障礙的患者 )，然而有學者認為 TXA 應用與心血管疾病相關[27]，排除既往存在血栓性病史的患者也無法得出關于 TXA 安全性的結論。因此，應該謹慎地解釋結果。

對現(xiàn)有證據(jù)的薈萃分析表明，與靜脈 TXA 相比，局部 ( 關節(jié)腔內(nèi) ) 應用 TXA 的局部應用在減少失血和輸血率方面具有類似的效果。若考慮到兩種方案之間的類似效果和局部給藥的優(yōu)點，局部施用可能是更合理的選擇。然而，仍需大樣本量和更好設計的試驗來建立 TXA 在初次單側 TKA 應用的最佳方案。

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