張博旦，李寒，孫倩美

(首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院：1腎內科，2血液凈化科，3綜合科，北京 100020)

慢性腎臟病(chronic kidney diseases,CKD)作為一種經濟壓力和公共衛(wèi)生事件，正在成為中國面臨的一項挑戰(zhàn)。2008年，在中國所有CKD患者中，老年人(≥65歲)約占53.07%[1]。社會人口老齡化使得老年人的腎臟問題日益受到人們的關注。腎功能隨年齡增長而下降，從40歲開始，腎小球濾過率(glomerular filtration rate,GFR)將以每年0.8～1.1 ml/(min·1.73 m2)的速度下降[2,3]。老年人不僅會出現(xiàn)增齡性腎功能減退，合并高血壓、糖尿病及各種代謝紊亂的比例也比年輕人高，易出現(xiàn)腎功能損害。由于老年人腎臟的結構和生理性變化[4]，通常用來評價腎功能的方法并不完全適用于這一群體。因此，本文回顧近幾年相關文獻資料，以期探討老年人如何選用GFR評估公式。

1 老年人腎臟結構和功能特點

1.1 老年性腎小球硬化癥

從35歲左右開始人體的部分腎單位開始被纖維組織所替代，到70歲時25%的腎單位會受損，腎小球膜增厚近12%，而近髓腎單位的腎小球隨著輸入袢和輸出袢之間直接通路的形成而減少，這種現(xiàn)象叫無腎小球循環(huán)[5,6]和因老齡致髓質低灌注[5-7]，這些改變會導致GFR和腎有效血漿流量(effective renal plasma flow，ERPF)減少。

1.2 血管改變

外周動脈提示因內皮下透明質酸和膠原纖維沉積致使內膜增厚，小動脈內膜因彈性組織增生而增厚，中膜衰退。在低血壓或高血壓狀態(tài)下自主血管反應能力老化(與青年人相比減弱)，更傾向于損傷腎實質。

1.3 腎小管間質老化

部分腎小管脂肪損傷，致基底膜不規(guī)則增厚、纖維化及衰退。近端小管功能在老年人和青年人中相似，但是與青年人相比，老年人在增厚的髓袢升支段的鈉重吸收減少，這種現(xiàn)象導致兩種重要的后果：鈉丟失增多和髓質間質的濃縮作用減弱(髓質低滲透壓)。

2 各GFR評估公式的起源

常見的GFR評估公式包括： Cockcroft-Gault (CG)公式、腎臟病飲食調整研究(modification of diet in renal disease，MDRD)公式、慢性腎臟病流行病合作研究(chronic kidney disease epidemiology collaboration,CKD-EPI)公式及柏林倡議研究(Berlin Initiative Study,BIS)公式。

2.1 CG公式

1976年，Cockcroft和Gault等基于249名美國成年人(年齡18～92歲，其中男性占96%)的相關數(shù)據(jù)資料，以24 h肌酐清除率(creatinine clearance rate,Ccr)為參考標準開發(fā)了以年齡、性別、體質量及血肌酐(serum creatinine,SCr)為變量的估算GFR(estimated GFR,eGFR)公式[8]，即：

2.2 MDRD公式

1999年，MDRD研究納入了1628例CKD患者[年齡18～70(50.6±12.7)歲]，隨機分為試驗組(1070例)和驗證組(558例)，以125I-碘酞酸鹽尿液清除率作為參考GFR，開發(fā)了一系列估算公式，即MDRD公式[9]。2000年，MDRD工作組對6變量-MDRD公式(包括SCr、白蛋白、尿素氮、年齡、性別以及種族)進行了簡化，得到4變量-MDRD公式(SCr、性別、年齡以及種族)。2007年，將SCr標準化后，MDRD公式得以更新[10]，并發(fā)現(xiàn)4變量-MDRD公式的準確度及精確度與6變量-MDRD公式相似，且優(yōu)于CG公式[11]。

簡化MDRD公式 GFR[ml/(min·1.73 m2)]=175×SCr-1.154×age-0.203(×0.212，若為黑人) (×0.742，若為女性) (其中SCr單位為 mg/dl；age 單位為years)

2.3 CKD-EPI公式

2009年，CKD-EPI研究針對受試者(年齡不限，平均年齡47歲)的基線數(shù)據(jù)開發(fā)了CKD-EPI公式，并在另外16個研究中心共3896人(年齡不限，平均年齡50歲)中進行外部驗證[12]。由于SCr的產生存在種族差異，2011年，Stevens等[13]開發(fā)了四等級種族變量公式。

GFR[ml/(min·1.73 m2)]=141×min(SCr/κ，1)а×max (SCr/κ，1)-1.209×0.993age(×1.018若為女性) (×1.159 若為黑人)(若為女性κ：0.7，α：-0.329；若為男性κ：0.9，α：-0.411；SCr 單位mg/dl；age單位years)

2.4 BIS公式

2012年，Schaeffner等[14]納入柏林倡議研究610名居住在柏林的白種人(年齡≥70歲，平均年齡78.5歲)，以碘海醇血漿清除率為金標準，開發(fā)了2個新公式：基于SCr的BIS-1公式和基于SCr、胱抑素的BIS-2公式，用來估算≥70歲老年人的GFR，并與CG公式、MDRD公式以及CKD-EPI公式對比，發(fā)現(xiàn)BIS-1和BIS-2公式準確性更好，尤其在GFR>30 ml/(min·1.73 m2)人群中。

BIS-1=3736×SCr-0.87×age-0.95(×0.82 若為女性)

BIS-2=767×Cystatin C-0.61×SCr-0.40×age-0.57(×0.87若為女性)

(其中SCr單位mg/dl；Cys C單位 mg/L；age單位 years)

3 各公式在老年人群的應用

2002年美國腎臟病基金會(National Kidney Fundation, NKF)提出的慢性腎臟病及透析臨床實踐指南(Kidney Disease Outcome Quality Initiative，KDOQI)基于對眾多發(fā)表文獻的分析，推薦應用CG公式和簡化MDRD公式[15]。有研究認為，在老年CKD人群中，MDRD公式與CG公式的一致性低[16]。

盡管美國國家腎臟疾病教育計劃(National Kidney Disease Education Program，NKDEP)和其他科學團體推薦應用MDRD公式來評估腎臟功能[9,11]，但是大多數(shù)藥物劑量調整是根據(jù)CG公式計算出的Ccr[8]。有文章認為在SCr正常的個體及健康老年人群中，MDRD公式沒有優(yōu)勢，CG公式具有從該人群中篩選腎功能下降者的優(yōu)勢，并認為在老年人群中CG 公式是更好的選擇[17]。除此之外，Tomaszuk-Kazberuk等[18]的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，與MDRD公式和CKD-EPI公式相比，CG公式能更好地預測CKD合并急性心肌梗死后的死亡率。相反，另一些研究認為，在老年人群中，MDRD準確性好，CG公式低估GFR。Lamb等[19]納入46例老年人[年齡69～92(80.0±4.9)歲]，以51 Cr-EDTA為參考GFR，研究發(fā)現(xiàn)MDRD公式偏倚小，準確性好，CG公式則明顯低估GFR，且準確性差，這與以前多項研究的結果一致[2,20]。

除探討MDRD和CG公式外，CKD-EPI和BIS公式同樣引起了很多研究者的關注。CKD-EPI公式主要包括：基于肌酐的CKD-EPI(Cr)公式、基于胱抑素C的CKD-EPI(Cys C)公式、以及聯(lián)合肌酐和胱抑素C的CKD-EPI(Cr-Cys C)公式。BIS公式包括基于肌酐的BIS-1公式和基于肌酐及胱抑素的BIS-2公式。

SCr是一般人群中最簡單、應用最廣的腎功能標志物。SCr濃度受多種因素的影響，包括肌肉質量、小管分泌物和炎癥等[21]，這些影響因素在老年人中普遍存在。血清胱抑素C是另一種腎功能標志物，一般不常規(guī)檢測，其不依賴于肌肉質量、性別或年齡，炎癥、發(fā)熱、外分泌、甲狀腺疾病及糖皮質激素的使用均不影響其血清濃度[22]。多項研究認為，在中國老年人中，基于肌酐的GFR公式并不能很好地反映GFR[23,24]，而Zhu等[25]的驗證研究認為，2012年CKD-EPI(Cr-Cys C)方程在中國CKD 3～5期老年人中并不準確，且2012年CKD-EPI(Cys C)方程并不比其他公式表現(xiàn)得更好。此外，一項納入1165名≥70歲老年女性的前瞻性隊列研究也發(fā)現(xiàn)，在應用eGFR預測臨床預后方面，與CKD-EPI(Cr)公式相比，CKD-EPI(Cr-Cys C)或CKD-EPI(Cys C)公式并不能提高其準確性及預測能力[26]。相反，2016年芬蘭的一項縱向流行病學調查指出,在老年人群中，胱抑素C是心血管和非心血管死亡的最佳預測因素，在≥64歲人群中，血清胱抑素C比基于肌酐的eGFR公式和聯(lián)合肌酐與胱抑素C的CKD-EPI公式在指導臨床決策方面更準確[27]。此外，Li等[28]認為，改良的2012年CKD-EPI方程在中國老年人中的應用更準確。

有研究指出，CG公式在方法學上已經過時，而MDRD和CKD-EPI公式應作為首選，在老年人群中亦是如此[29]。David-Neto等[30]納入70例老年腎移植患者[年齡(65±4)歲]發(fā)現(xiàn)，與MDRD公式、CG公式、BIS公式相比，CKD-EPI公式偏倚最小，準確性最高。另一研究也認為 CKD-EPI公式比MDRD公式偏倚小，準確性更高[31]。在社區(qū)老年人中，亞洲改良CKD-EPI公式和中國改良CKD-EPI公式與臨床前期靶器官損害有關，在進行風險評估時可作為首選[32]。而且對合并惡性腫瘤的老年人進行計算機增強斷層掃描(contrast-enhanced computed tomography,CECT)檢查前腎臟功能評估時，CKD-EPI公式比MDRD公式和CG公式在預測造影劑相關腎病方面更具優(yōu)勢[33]。在中國老年人群中，CG公式及CKD-EPI公式的準確性較好：當GFR≥60 ml/(min·1.73 m2)時，CKD-EPI(Cr-Cys C)公式準確性較高；當GFR<60 ml/(min·1.73 m2)時，CG公式則更適合[27]。然而，一項納入1397名瑞典人(平均年齡61歲)的研究認為，MDRD與CKD-EPI公式會高估GFR[34]，而在白種CKD人群中，CKD-EPI(Cr-Cys C)和BIS-2(Cr-Cys C)公式低估GFR，而CKD-EPI(Cys C)則高估GFR[35]。在≥70歲老年人中，同位素稀釋質譜法(isotope dilution mass spectrometry,IDMS)-MDRD公式(IDMS-MDRD)及CKD-EPI公式會高估CKD Ⅲ期的GFR，CG公式則無偏倚[36]。

另外，2017年一項橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，在評估≥75歲中國CKD人群GFR方面，BIS-2公式比CG、MDRD及CKD-EPI公式更適合[37]；在對合并心血管疾病的CKD老年人進行危險分層時，BIS-1比CKD-EPI公式表現(xiàn)更好[38]。而另一研究則發(fā)現(xiàn)，在85歲老年人中，BIS公式計算的GFR值低于MDRD-IDMS和CKD-EPI公式，且會使CKD分期更高，尤其是在GFR>29 ml/(min·1.73 m2) 時[39]。

老年人正常腎功能范圍存在爭議，當eGFR(CG、MDRD、CKD-EPI公式)<60 ml/(min·1.73 m2)時，不一定代表其患有腎臟疾病。GFR存在增齡問題，從30～40歲以后，GFR大約以每年1 ml/(min·1.73 m2)的速度下降，65～70歲以后腎功能下降速度加快，到了80歲將下降30%～40%，90歲老年人腎血流量僅為年輕人的50%。在評估老年人腎功能方面，血尿素比SCr更敏感[2,40]。此外，一個新的基于紅細胞比容(hemacrit,HCT)、血尿素(urea)以及性別(gender)的公式，即HUGE公式，用來確定GFR<60 ml/(min·1.73 m2)的老年人是否患有腎臟疾病[41]，在CKD[GFR<60 ml/(min·1.73 m2)]人群中，HUGE公式比eGFR公式(MDRD、CKD-EPI、BIS-1)在區(qū)分CKD方面更準確[42,43]。

總之，在SCr正常個體、健康老年人群中篩選腎功能下降者、進行大多數(shù)藥物劑量調整以及預測CKD合并急性心肌梗死后死亡率時，CG公式是更好的選擇。值得注意的是，在本綜述引用的文獻中，有7篇推薦老年人應用CKD-EPI公式和MDRD公式[2,19,20,28-31]，其中3篇認為會高估GFR[34-36]，另3篇認為CG公式會低估GFR[2,19,20]；另有2篇文獻認為在評估≥70歲老年人腎功能、對合并心血管疾病的CKD老年人進行危險分層時，BIS公式更合適[37,38]。

GFR評估公式應用于老年人時并不完全適用，公式的準確性并不僅僅與原發(fā)病或基礎疾病有關，還與種族、年齡等因素也相關，更與其設計開發(fā)時的準確性密切相關?；诶夏耆四I臟結構及生理特點，以老年人群為研究對象開發(fā)全新的GFR公式，制定老年人腎功能指標的參考值范圍，對于避免雖出現(xiàn)GFR下降但實際上并無腎臟損害的老年人群被誤診為CKD患者，具有更加現(xiàn)實的意義。

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