曹野 鄒遠(yuǎn)林 王偉瓊 權(quán)歡歡 郭小梅

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention， PCI）能早期開通閉塞血管、挽救瀕臨壞死的心肌細(xì)胞，是急性心肌梗死再灌注最有效的治療方法。然而PCI術(shù)中出現(xiàn)無復(fù)流現(xiàn)象將導(dǎo)致心肌無灌注或灌注不良，嚴(yán)重影響再灌注治療效果，增加患者死亡和主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events， MACE）發(fā)生率［1］。無復(fù)流現(xiàn)象是指心外膜冠狀動(dòng)脈狹窄已經(jīng)解除，心肌組織仍不能得到有效灌注的現(xiàn)象，可能的機(jī)制有微循環(huán)栓塞、微循環(huán)痙攣、炎癥-血小板機(jī)制、微循環(huán)內(nèi)皮損傷、微血管個(gè)體易損性及心肌內(nèi)出血等［2-3］?，F(xiàn)有證據(jù)表明冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射替羅非班、硝普鈉、維拉帕米、尼可地爾等藥物能有效防治無復(fù)流現(xiàn)象，改善患者預(yù)后［4-9］。目前隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及臨床實(shí)踐治療無復(fù)流現(xiàn)象大部分采用指引導(dǎo)管大劑量給藥，給藥量大且不良反應(yīng)多。血栓抽吸導(dǎo)管或自制微導(dǎo)管靶血管給藥是治療無復(fù)流現(xiàn)象的一種新型給藥方式，它提高了病變血管的藥物濃度，減少了藥物用量和不良反應(yīng)的發(fā)生。目前比較兩種給藥方式優(yōu)劣的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較少且均為小樣本試驗(yàn)，微導(dǎo)管給藥雖得到了較好的效果，但其有效性和安全性尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。Meta分析是一種科學(xué)的二次分析法，對(duì)于小樣本試驗(yàn)可以提高統(tǒng)計(jì)效能和效應(yīng)值估計(jì)的精確度，對(duì)現(xiàn)有證據(jù)進(jìn)行更客觀的評(píng)價(jià)。本研究旨在利用循證醫(yī)學(xué)方法對(duì)兩種冠狀動(dòng)脈內(nèi)給藥方式治療無復(fù)流現(xiàn)象的療效進(jìn)行分析，為臨床實(shí)踐提供參考及進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)指明方向。

1 對(duì)象與方法

1. 1 納入標(biāo)準(zhǔn)

研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）。

研究對(duì)象：PCI術(shù)中出現(xiàn)無復(fù)流現(xiàn)象的患者；無論急診PCI或擇期PCI；不限制年齡、性別；無復(fù)流現(xiàn)象的診斷標(biāo)準(zhǔn)為以球囊擴(kuò)張和（或）支架置入后病變遠(yuǎn)端血管心肌梗死溶栓試驗(yàn)（TIMI）血流分級(jí)≤Ⅱ級(jí)，排除影響血流的血栓、栓塞、夾層動(dòng)脈瘤、痙攣等情況。

干預(yù)措施：試驗(yàn)組為血栓抽吸導(dǎo)管、微導(dǎo)管或自制導(dǎo)管靶血管給藥，不限制藥物的種類；對(duì)照組為指引導(dǎo)管冠狀動(dòng)脈內(nèi)給藥。

結(jié)局指標(biāo)：術(shù)后TIMI血流分級(jí)、術(shù)后TIMI心肌組織灌注分級(jí)（TIMI myocardial perfusion grade， TMPG）、校正 TIMI血流幀數(shù)（corrected TIMI frame count， CTFC）、短期 MACE、短期左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、低血壓。TIMI 血流分級(jí)： 0級(jí)，指閉塞遠(yuǎn)端血管無前向血流灌注；Ⅰ級(jí)，指病變遠(yuǎn)端血管有前向血流灌注但不能充盈遠(yuǎn)端血管床；Ⅱ級(jí)，指經(jīng)3個(gè)以上的心動(dòng)周期后病變遠(yuǎn)端血管才完全充盈；Ⅲ級(jí)，指在3個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)病變遠(yuǎn)端血管完全充盈。TMPG 分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)： 0級(jí)，對(duì)比劑不能進(jìn)入心肌微血管床；Ⅰ 級(jí)，對(duì)比劑緩慢進(jìn)入心肌微血管床，但不能排出，X 線下可見滯留于心肌組織；Ⅱ級(jí)，對(duì)比劑緩慢進(jìn)入心肌微血管床并延遲排空；Ⅲ級(jí)，對(duì)比劑緩慢進(jìn)入心肌微血管床并快速排空。CTFC：對(duì)比劑開始進(jìn)入血管起始部位并向前流動(dòng)為首幀，對(duì)比劑開始進(jìn)入靶血管末端分支及界標(biāo)的第一幀為末幀。MACE主要包括死亡、再次心肌梗死、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)等。

1. 2 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；（2）數(shù)據(jù)無法提取或未報(bào)道相應(yīng)結(jié)局指標(biāo)；（3）PCI術(shù)前給藥預(yù)防無復(fù)流現(xiàn)象；（4）僅比較不同藥物間的差異；（5）合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重功能障礙的患者；（6）非中英文文獻(xiàn)。

1. 3 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、EMbase、the Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)及中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，搜索冠狀動(dòng)脈內(nèi)給藥治療無復(fù)流現(xiàn)象的相關(guān)RCT，檢索時(shí)間為建庫(kù)到2017年4月。檢索通過主題詞和自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行。中文檢索詞包括：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、無復(fù)流現(xiàn)象、微導(dǎo)管、冠狀動(dòng)脈內(nèi)給藥；英文檢索詞包括：randomized controlled trial、no-reflow phenomenon、microcatheter、intracoronary等。英文基本檢索式為：no-reflow phenomenon， AND （microcatheter OR intracoronary） ，AND （randomized controlled trial）。同時(shí)手工檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)和有關(guān)會(huì)議文獻(xiàn)，以避免遺漏。文獻(xiàn)檢索僅限于中英文。

1. 4 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2位研究者獨(dú)立、分別進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取，交叉核對(duì)，如遇分歧討論解決或由第三人裁定。資料提取的主要內(nèi)容有：作者、雜志、發(fā)表時(shí)間、隨機(jī)、分配隱藏、盲法等質(zhì)量評(píng)價(jià)要素、干預(yù)措施具體細(xì)節(jié)、關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)及數(shù)據(jù)。

1. 5 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

由2位研究者獨(dú)立、分別評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，交叉核對(duì)，如遇分歧討論解決，不能解決的由第三人裁定。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Jadad評(píng)分方法，評(píng)分條目包括：（1）隨機(jī)化方法（恰當(dāng)2分，不清楚1分，不恰當(dāng)0分）；（2）分配隱藏方法（恰當(dāng)2分，不清楚1分，不恰當(dāng)0分）；（3）盲法（恰當(dāng)2分，不清楚1分，未使用0分）；（4）撤出與退出（描述了撤出或退出的理由與數(shù)目1分，未描述0分）。共計(jì)7分，1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究。

1. 6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有統(tǒng)計(jì)分析均采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）、計(jì)量資料采用均數(shù)差（MD）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，并計(jì)算相應(yīng)的95%置信區(qū)間（CI）。納入研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行判定（檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1），同時(shí)結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。若各研究結(jié)果間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性不大，則使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析（檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05）；若各研究結(jié)果間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大，則進(jìn)一步探討異質(zhì)性的來源，排除明顯臨床異質(zhì)性后，使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。明顯臨床異質(zhì)性采用亞組分析和敏感性分析等方法進(jìn)行處理。采用漏斗圖分析潛在的發(fā)表偏倚。若存在發(fā)表偏倚，使用失安全系數(shù)（Nfs）法評(píng)估發(fā)表偏倚的程度，若Nfs明顯大于5 k+10（k為研究個(gè)數(shù)），說明Meta分析可靠性較好，受發(fā)表偏倚影響較小。

2 結(jié)果

2. 1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入研究的基本特征

初檢共檢索出文獻(xiàn)931篇，嚴(yán)格篩選后共納入8項(xiàng)研究［10-17］，均為中文發(fā)表，共包含424例患者，其中試驗(yàn)組214例，對(duì)照組210例。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。納入研究中患者的基本特征見表1，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見表2。

2. 2 Meta分析結(jié)果

2. 2. 1 TIMI血流分級(jí)（圖2） 共納入8項(xiàng)研究［10-17］，424例患者，其中試驗(yàn)組214例，對(duì)照組210例。納入研究異質(zhì)性較?。↖2=0），固定效應(yīng)模型Meta分析顯示，試驗(yàn)組TIMI血流分級(jí)小于Ⅲ級(jí)的例數(shù)顯著低于對(duì)照組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR 0.38，95%CI 0.27～0.52，P＜0.000 01）。由于各研究冠狀動(dòng)脈內(nèi)所用藥物不同，依據(jù)藥物種類進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示在改善TIMI血流分級(jí)上替羅非班聯(lián)合硝普鈉可能較單用替羅非班或硝普鈉效果更佳［（RR 0.35，95%CI 0.13～0.95，P=0.04）、（RR 0.45，95%CI 0.30～0.67，P＜0.0001）、（RR 0.39，95%CI 0.20～0.74，P=0.004）］。

2. 2. 2 TMPG（圖 3） 共納入 5 項(xiàng)研究［10，12，14-16］，271例患者，其中試驗(yàn)組136例，對(duì)照組135例。納入研究異質(zhì)性較?。↖2=16%）。固定效應(yīng)模型Meta分析顯示，試驗(yàn)組TMPG小于Ⅲ級(jí)的例數(shù)顯著低于對(duì)照組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR 0.35，95%CI 0.23～0.54，P＜0.000 01）。

2. 2. 3 CTFC（圖 4） 共納入 3項(xiàng)研究［11，15，17］，155例患者，其中試驗(yàn)組80例，對(duì)照組75例。納入研究異質(zhì)性較?。↖2=0）。固定效應(yīng)模型Meta分析顯示，試驗(yàn)組CTFC顯著高于對(duì)照組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD–9.99，95%CI –13.22～ –6.76，P＜0.000 01）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2. 2. 4 短期 MACE（圖 5） 共納入 3項(xiàng)研究［13-15］，163例患者，其中試驗(yàn)組83例，對(duì)照組80例。納入研究異質(zhì)性較大（I2=60%）。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析顯示，短期MACE試驗(yàn)組與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR 0.48，95%CI 0.08～2.72，P=0.40）。

2. 2. 5 短期 LVEF（圖 6） 共納入 2 項(xiàng)研究［12，16］，88例患者，其中試驗(yàn)組43例，對(duì)照組45例。納入研究異質(zhì)性較小（I2=0）。固定效應(yīng)模型Meta分析顯示，短期LVEF試驗(yàn)組與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD 0.42，95%CI –2.36～3.20，P=0.77）。

2. 2. 6 低血壓（圖 7） 共納入 2 項(xiàng)研究［10，17］，其中試驗(yàn)組63例，對(duì)照組61例。納入研究異質(zhì)性較?。↖2=0）。固定效應(yīng)模型Meta分析顯示，試驗(yàn)組低血壓發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR 0.57，95%CI 0.35～0.90，P=0.02）。

2. 3 敏感度分析

對(duì)TIMI血流分級(jí)、TMPG、CTFC，采用兩種方法進(jìn)行敏感度分析：一是改變合并效應(yīng)量分析模型，結(jié)果顯示所有觀察指標(biāo)分析結(jié)果未發(fā)生統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改變，即改變效應(yīng)量模型，結(jié)果仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。二是逐一排除納入研究，觀察效應(yīng)量和P改變，結(jié)果顯示排除任何一篇文獻(xiàn)，所有觀察指標(biāo)的效應(yīng)量未發(fā)生顯著變化。兩種方法提示所有觀察指標(biāo)有較好的穩(wěn)定性，分析結(jié)果穩(wěn)健可信。

表1 納入研究中患者的基本特征比較

表 2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)（分）

2. 4 發(fā)表偏倚檢測(cè)

圖2 試驗(yàn)組與對(duì)照組TIMI血流分級(jí)比較的森林圖

圖3 試驗(yàn)組與對(duì)照組TIMI心肌組織灌注分級(jí)比較的森林圖

采用漏斗圖法對(duì)納入研究進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測(cè)，基于TIMI血流分級(jí)所繪制的漏斗圖顯示各研究?jī)蓚?cè)分布不對(duì)稱，提示存在發(fā)表偏倚。計(jì)算失安全系數(shù)，Nfs0.01=106.4，Nfs0.05=223.0，均明顯大于 5 k+10（k 為研究個(gè)數(shù)），提示Meta分析可靠性較好，受發(fā)表偏倚影響較小（圖8）。

3 討論

圖4 試驗(yàn)組與對(duì)照組校正TIMI血流幀數(shù)比較的森林圖

圖5 試驗(yàn)組與對(duì)照組短期主要不良心血管事件比較的森林圖

圖6 試驗(yàn)組與對(duì)照組短期左心室射血分?jǐn)?shù)比較的森林圖

圖7 試驗(yàn)組與對(duì)照組低血壓比較的森林圖

PCI術(shù)中冠狀動(dòng)脈無復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生率為1%～5%，急性心肌梗死直接PCI術(shù)后發(fā)生率更是高達(dá)11%～41%，擇期PCI術(shù)后發(fā)生率也可達(dá)3%［18-20］。冠狀動(dòng)脈無復(fù)流現(xiàn)象可導(dǎo)致嚴(yán)重的急性或慢性結(jié)果。急性結(jié)果主要為血流動(dòng)力學(xué)紊亂和室性心律失常，增加患者治療難度和院內(nèi)死亡率。慢性結(jié)果主要為心肌不充分灌注導(dǎo)致心肌重構(gòu)，最終導(dǎo)致慢性心力衰竭的發(fā)生，使患者生活質(zhì)量嚴(yán)重下降。研究發(fā)現(xiàn)，大面積心肌梗死、嚴(yán)重心肌損傷、心功能不全、再灌注時(shí)間長(zhǎng)、紅細(xì)胞表面膽固醇高水平可能會(huì)促使冠狀動(dòng)脈無復(fù)流的發(fā)生，而采用血栓抽吸術(shù)、遠(yuǎn)端保護(hù)裝置、術(shù)前強(qiáng)化他汀類藥物治療、PCI術(shù)前冠狀動(dòng)脈內(nèi)使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制藥可減少冠狀動(dòng)脈無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生［3，21-24］。冠狀動(dòng)脈無復(fù)流的主要機(jī)制為遠(yuǎn)端血管微血栓形成和微血管痙攣，故其治療關(guān)鍵在于抑制微血栓的形成和解除微循環(huán)痙攣，使心肌得到充分有效的灌注，所以血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制藥（替羅非班）和強(qiáng)效血管擴(kuò)張劑（硝普鈉、腺苷、地爾硫?等）在防治冠狀動(dòng)脈無復(fù)流上均有較好的療效。

圖8 發(fā)表偏倚檢測(cè)的漏斗圖

國(guó)外對(duì)于無復(fù)流現(xiàn)象的臨床試驗(yàn)研究主要集中在預(yù)防，即對(duì)于血栓負(fù)荷較重的患者在出現(xiàn)無復(fù)流前進(jìn)行藥物或器械干預(yù)。而對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)無復(fù)流現(xiàn)象的患者處理的相關(guān)研究很少，現(xiàn)有的幾個(gè)治療無復(fù)流的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)均為比較不同藥物之間的療效差異，尚無不同給藥方式治療無復(fù)流現(xiàn)象的研究。國(guó)內(nèi)由于冠心病患者基數(shù)大，且無復(fù)流發(fā)生率較高，積累了大量治療無復(fù)流的經(jīng)驗(yàn)，相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)也較國(guó)外更為充足，雖然方法學(xué)上有一定的缺陷，仍具有一定的參考價(jià)值。

本研究分析顯示，在治療冠狀動(dòng)脈無復(fù)流現(xiàn)象時(shí)，不論冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射何種類型的藥物，微導(dǎo)管或抽吸導(dǎo)管局部靶向給藥與指引導(dǎo)管給藥相比能顯著改善TIMI血流分級(jí)、TMPG、CTFC，并降低使用硝普鈉時(shí)低血壓的發(fā)生率，但不能減少短期MACE發(fā)生率及提高LVEF。目前臨床上針對(duì)已發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象的患者常常采用指引導(dǎo)管給藥，用藥劑量較大，增加了全身出血或低血壓的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)由于血流速度較慢，藥物難以真正到達(dá)病變遠(yuǎn)端發(fā)揮抗血小板和擴(kuò)張微血管的作用，降低藥物的療效。有研究表明，經(jīng)血栓抽吸導(dǎo)管或自制微導(dǎo)管冠狀動(dòng)脈給藥在治療PCI術(shù)后冠狀動(dòng)脈無復(fù)流現(xiàn)象時(shí)可顯著改善心肌灌注水平，且不增加不良反應(yīng)［25-26］，但均未與指引導(dǎo)管給藥進(jìn)行比較。本研究證實(shí)采用微導(dǎo)管或血栓抽吸導(dǎo)管局部給藥與指引導(dǎo)管冠狀動(dòng)脈給藥相比不僅能明顯改善心肌灌注水平，同時(shí)可減少不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，更具說服力。

本研究也存在很大的局限性：（1）本研究?jī)H納入8項(xiàng)研究，患者數(shù)較少，均為單中心研究，各藥物亞組樣本量較小，檢驗(yàn)效能較差；（2）所納入的8項(xiàng)研究質(zhì)量均不高，僅3項(xiàng)研究描述了隨機(jī)方法，余研究均未描述隨機(jī)、分配隱藏及盲法的方法；（3）所納入的研究主要關(guān)注了近期臨床終點(diǎn)，由于隨訪時(shí)間較短，未關(guān)注遠(yuǎn)期臨床終點(diǎn)；（4）國(guó)外目前缺乏相關(guān)研究，本研究納入研究均為中文發(fā)表，可能存在語(yǔ)言偏倚；（5）漏斗圖存在不對(duì)稱，提示存在發(fā)表偏倚，失安全系數(shù)法顯示發(fā)表偏倚對(duì)結(jié)果影響較小。由于上述幾點(diǎn)局限性，所以對(duì)本研究得出的結(jié)果需謹(jǐn)慎看待，以后相關(guān)臨床試驗(yàn)需克服上述幾點(diǎn)局限，以期望提供更有價(jià)值的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

綜上所述，已有證據(jù)表明經(jīng)微導(dǎo)管或血栓抽吸導(dǎo)管局部給藥在治療冠狀動(dòng)脈無復(fù)流現(xiàn)象時(shí)可明顯提高血流灌注水平，安全性好。受納入研究質(zhì)量和數(shù)量的限制，仍需大規(guī)模高質(zhì)量RCT予以驗(yàn)證。

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